ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА таблетки 50 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 200 мг
Таблетки, 50 мг
Таблетки, 200 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №10x1

Блистер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Р-Фарм(DE)

Таблетки

Rp

ВОРИКАЗ 50 мг

Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД.(IN)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 50 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Таблетки

Rp

ВОРИОЛ 50 50 мг

МСН Лабораторис Пвт. Лтд.(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16138/02/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 16.08.2022
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг вориконазола
  • Торговое наименование: ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная;

компоненты покрытия: лактоза, моногидрат; гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; вода очищенная

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой;

200 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол является триазольным противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазола заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола грибков. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраны грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментных систем цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика / Фармакодинамика

В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составляла 2425 нг/мл (інтерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (інтерквартильний размах 2027-6302 нг/мл), соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазолу и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливался и не был продемонстрирован в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ клинических исследований выявил положительное связь между плазменной концентрацией вориконазолу и отклонениями в результатах функциональных проб печени и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы во время исследований профилактики не изучались.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазолin vitroдемонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видовCandida(включая резистентный к флуконазолу видС. kruseiи резистентные штаммыС. glabrataиС. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видовAspergillus. Кроме того, вориконазолin vitroдемонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, какScedosporium илиFusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для разных видовAspergillus, включаяA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видовCandida, включаяС. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisиС. tropicalis, ограниченного количества штаммов видовС. dubliniensis, С. inconspicuaиС. guilliermondii, различных видовScedosporium, включаяS. apiospermum, S. prolificans, и различных видовFusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видамиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видамиPenicillium spp. , включаяP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видамиTrichosporon, включая инфекции, вызванныеT. beigelii.

In vitroактивность против клинических штаммов наблюдалась для разных видовAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0, 05-2 мкг/мл.

Продемонстрированоin vitroактивность препарата против различных видовCurvulariaи различных видовSporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Пределы чувствительности

Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать антиинфекционную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включаютС. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataиС. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однакоin vitroактивность вориконазола против разных видовCandidaне является одинаковой. В частности, дляС. glabrata МИК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификацииCandida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST

ВидыCandida

Предельное значение МИК (мг / л)

≤ S (чувствительный)

> R (резистентный)

Candida albicans1

0, 125

0, 125

Candida tropicalis1

0, 125

0, 125

Candida parapsiloss1

0, 125

0, 125

Candida glabrata2

Доказательные данные недостаточны

Candida krusei3

Доказательные данные недостаточны

Другие виды Candida4

Доказательные данные недостаточны

1Штами с величинами МИК выше предела чувствительности (S) или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из следующих штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории.

2 в ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с ответом приС. albicans, С. parapsilosisи С. tropicalis. Данныеin vitroпродемонстрировали незначительное повышение резистентностиC. glabrataк вориконазолу.

3 В ходе клинических исследований ответ на вориконазол при инфекциях, вызванныхС. krusei, была подобной ответу приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности дляС. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазолу исследовалась у здоровых добровольцев, у особых групп и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг при приеме дважды в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2, 5 раза.

Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, что соответствует 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, что соответствует 4 мг/кг при применении внутривенно.

При применении нагрузочных доз вориконазолу внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной плазменной концентрации (Cmax) через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и Aucτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450.

Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследованиеin vivoпродемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев показали, что у «медленных метаболізаторів» вориконазолу экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (>94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после внутривенного применения препарата.

Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

В исследовании многократного применения препарата перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых молодых женщин были на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями Смахта AUCτ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет).

В клинической программе не осуществлялось корректировки дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости корректировки дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании многократного применения препарата перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτу здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В терапевтических исследованиях не осуществлялось корректировки дозы в зависимости от возраста. Наблюдался взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста нет.

Дети

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг дважды в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг дважды в сутки внутривенно, соответственно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) дважды в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг дважды в сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. Однако при пероральном применении биодоступность препарата у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничена. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства подростков была сопоставима с экспозицией у взрослых при такой же схеме дозирования. Однако у некоторых подростков младшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с экспозицией у взрослых. Существует вероятность, что у таких пациентов вориконазол метаболизируется путем, более похожим на такого у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетического анализа подростки в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.

Нарушение функции почек

В исследовании однократной пероральной дозы (200 мг) с участием пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41-60 мг/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не влияло на фармакокинетику вориконазолу. Связывание с белками плазмы вориконазола у пациентов с различными степенями нарушения функции почек было подобным.

Нарушение функции печени

После разового перорального применения 200 мг препарата у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) уровень AUCτбув на 233 % выше по сравнению с уровнем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многоразового применения препарата перорально уровень AUCτбув подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по шкале Чайлда-Пью), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг дважды в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг препарата дважды в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлда-пью) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяС. krusei), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporium иFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, Вориконазол-Виста следует применять как стартовую терапию.

Противопоказания.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазолу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол метаболизируется и подавляет деятельность изоферментов цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазолу в плазме крови, и существует вероятность, что вориконазол увеличит плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP Р450.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые многократно применяли пероральные дозы вориконазолу в дозе 200 мг дважды в сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты актуальны для других популяций и применений.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим лекарственное средство, которое, как известно, удлиняет интервал QTc. Если также существует вероятность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистамины, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.

Случаи взаимодействия вориконазолу с другими лекарственными средствами приведены в таблице 2 (1 раз в сутки отмечается как «QD», 2 раза в сутки – как «BID», 3 раза в сутки – как «TID», а не определено – как «ND»). Обозначение каждого фармакокинетического параметра основывается на 90 % доверительном интервале соотношения середньогеометричних величин, что находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125 %. Звездочка ( * ) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUQtта AUC0-∞означают соответственно площадь под кривой над дозовим интервалом, от времени «0» до времени с показателем, который определяется, и от времени «0» до бесконечности.

Случаи взаимодействия в таблице ниже представлены в таком порядке: противопоказаны такие, что требуют корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и такие, что не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, однако могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне.

Таблица 2

Лекарственное средство

[Механизм взаимодействия]

Взаимодействие

Среднегеометрические изменения ( %)

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин

[субстраты CYP3A4]

Хотя взаимодействие не изучалось, повышенные концентрации в плазме крови этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и редких случаев появления желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например фенобарбитал, мефобарбитал)[мощные индукторы CYP450]

Хотя взаимодействие не изучалось, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут существенно снизить концентрацию в плазме крови вориконазолу.

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)[индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

Эфавиренз 400 мг QD одновременно с вориконазолом 200 мг BID*

Эфавиренз 300 мг QD одновременно с вориконазолом 400 мг BID*

Эфавиренз Cmax ↑ 38 %

ЕфавірензAUCτ↑ 44 % Вориконазол Cmax61 %

Вориконазол77 %

По сравнению с эфавирензом 600 мг QD,

Эфавиренз Cmax↔

ЕфавірензAUCτ↑ 17 %

По сравнению с вориконазолом 200 мг BID,

Вориконазол Cmax ↑ 23 %

Вориконазол7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом 400 мг QD или выше противопоказано

Вориконазол можно одновременно применять с эфавирензом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг BID и уменьшения дозы эфавиренза до 300 мг QD. После прекращения лечения вориконазолом следует восстановить начальную дозу эфавиренза

Алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин)[субстраты CYP3A4]

Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может увеличить концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и привести к эрготизма.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор CYP450]

300 мг QD

300 мг QD одновременно с вориконазолом 350 мг BID*

300 мг QD одновременно с вориконазолом 400 мг BID*

Вориконазол Cmax↓69 %

ВориконазолAUCτ↓78 %

По сравнению с вориконазолом 200 мг

BID,

Вориконазол Cinax↓4 %

ВориконазолAUCτ↓32 %

Рифабутин Cinax↑195 %

РифабутинAUCτ↑331 %

По сравнению с вориконазолом 200 мг BID,

Вориконазол Cmax↑104 %

ВориконазолAUCτ↑87 %

Одновременного применения

вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазолу можно увеличить до 5 мг/кг при внутривенном введении BID или по 200 мг до 350 мг при пероральном приеме BID (со 100 мг до 200 мг при пероральном приеме BID пациентами, масса тела которых меньше 40 кг). В случае одновременного приема рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит).

Рифампицин 600 мг QD[мощный индуктор CYP450]

Вориконазол Cmax↓93 % ВориконазолAUCτ↓96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеазы)

[мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

Высокая доза 400 мг BID

Низкая доза 100 мг BID*

Ритонавир Cmax таAUCτ↔ Вориконазол Cmax↓66 % ВориконазолAUCτ↓82 %

Ритонавир Cinax↓25 %

РитонавірAUCτ↓13 % Вориконазол Cmax↓24 % ВориконазолAUCτ↓39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше BID)противопоказано.

Одновременного применения

вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг BID) следует избегать, если только польза не преобладает риска

Зверобой

[индуктор CYP450; индуктор P-gp]

300 мг TID одновременно с однократной дозой вориконазола 400 мг

В независимом опубликованном исследовании

Вориконазол AUC0 - ∞↓59 %

Противопоказано

Эверолимус

[субстрат CYP3A4, субстрат P-gp]

Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса в плазме крови.

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как ожидается существенное увеличение концентрации эверолимуса

Флуконазол 200 мг QD[ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

Вориконазол Cmax↑57 % ВориконазолAUCτ ↑79 % Флуконазол CmaxND

Флуконазол

Уменьшение дозы и / или частоты приема вориконазола и флуконазола, что устранило бы эти эффекты, не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяют после флуконазола.

Фенитоин

[субстрат CYP2C9 и мощный

индуктор CYP450]

300 мг QD

300 мг QD одновременно с вориконазолом 400 мг BID*

Вориконазол Cmax↓49 % ВориконазолAUCτ ↓ 69 %

Фенитоин Cmax ↑ 67 %

ФенітоїнAUCτ↑ 81 %

По сравнению с вориконазол 200 мг BID

Вориконазол Cmax ↑ 34 %

ВориконазолAUCτ↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск.

Рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови.

Фенитоин можно применять с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно при BID или с 200 мг до 400 мг при пероральном применении BID (со 100 мг до 200 мг при пероральном применении BID пациентам с массой тела менее 40 кг)

Антикоагулянты

Варфарин одноразовая доза 30 мг одновременно с вориконазол ом 300 мг BID[субстрат CYP2C9]

Другие пероральные

кумарины (например фенпрокумон, аценокумарол)[субстраты CYP2C9 и CYP3A4]

Протромбиновое время увеличивалось примерно в 2 раза.

Хотя взаимодействие не изучалось,

вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов, что может привести к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или другие соответствующие антикоагуляционные тесты, а также соответствующая корректировка дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины (например

мидазолам, триазолам,

алпразолам)

[субстраты CYP3A4]

Хотя взаимодействие клинически не изучалось, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и привести к длительному седативному эффекту.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты[субстраты CYP3A4]

Сиролимус одноразовая доза 2 мг

Циклоспорин (у стабильных реципиентов почечного трансплантата, получающих длительное лечение циклоспорином)

Такролимус одноразовая доза 0, 1 мг / кг

В независимом опубликованном исследовании

Сиролимус Cmax ↑ в 6, 6 раза Сиролимус AUC0 - ∞↑ в 11 раз

Циклоспорин Cmax ↑ 13 %

ЦиклоспоринAUCτ↑ 70 %

Такролимус Cmax ↑ 117 % Такролимус AUCt↑ 221 %

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

В начале применения вориконазолу пациентам, которые уже принимают циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать уровень циклоспорина. Повышенные уровни циклоспорина сопровождались нефротоксичностью. В случае прекращения применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни циклоспорина и повысить его дозу в случае необходимости.

В начале применения вориконазола пациентам, которые уже принимают такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до трети от начальной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса. Повышенные уровни такролимуса сопровождались нефротоксичностью. В случае прекращения применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни такролимуса и повысить его дозу в случае необходимости.

Опиаты длительного действия[субстраты CYP3A4]

Оксикодон

однократная доза 10 мг

В независимом опубликованном исследовании

Оксикодон Cmax ↑ в 1, 7 раза Оксикодон AUC0-∞↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируются CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг QD)[субстрат CYP3A4]

R-метадон (активный) Cmax ↑ 31 % R-метадон (активный)AUCτ↑ 47 % S-метадон Cmax ↑ 65 %

S-метадонAUCτ↑ 103 %

Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты CYP2C9]

Ибупрофен

однократная доза 400 мг

Диклофенак одноразовая доза 50 мг

S-ибупрофен Cmax ↑ 20% s-ибупрофен AUC0 - ∞↑ 100 %

Диклофенак Cmax ↑ 114% Диклофенак AUC0 - ∞↑ 78 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться уменьшение дозы НПВП.

Омепразол (40 мг QD)*[ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]

Омепразол Cmax ↑ 116 %

ОмепразолAUCτ↑ 280 % Вориконазол Cmax ↑ 15 % ВориконазолAUCτ↑ 41 %

Другие ингибиторы протонной помпы, являющиеся субстратами CYP2C19, могут также ингибироваться вориконазолом, что может привести к увеличению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Корректировка дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале применения вориконазолу пациентам, которые уже принимают дозы омепразола 40 мг или более, рекомендуется вдвое уменьшить дозу омепразола.

Пероральные контрацептивы*

[субстрат CYP3A4; ингибитор CYP2C19]

Норэтистерон/ этинилэстрадиол

(1 мг/0, 035 мг QD)

Этинилэстрадиол Cmax ↑ 36 % ЕтинілестрадіолAUCτ↑61 % Норэтистерон Cmax↑15 % НоретистеронAUCτ↑53 % Вориконазол Cmax ↑ 14 % ВориконазолAUCτ↑46 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Опиаты короткого действия

[субстраты CYP3A4]

Альфентанил одноразовая доза 20 мкг / кг с одновременным применением налоксона

Фентанил одноразовая доза 5 мкг / кг

В независимом опубликованном исследовании

Альфентанил AUC0 - ∞↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании

Фентанил AUC0-∞↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые сходны по структуре с альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.

Статины (например ловастатин)[субстраты CYP3A4]

Хотя взаимодействие клинически не изучалась, вориконазол может повысить плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может привести к рабдомиолиза.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов.

Сульфонилмочевина (например толбутамид, глипизид, глибурид)[субстраты CYP2C9]

Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию сульфонилмочевины и вызывать гипогликемию.

Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)[субстраты CYP3A4]

Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может повысить плазменные концентрации алкалоидов барвинка и привести к нейротоксичности.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (например саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*[субстраты и ингибиторы CYP3A4]

Клинически не изучалась. Исследованиеin vitroпоказывают, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а также то, что метаболизм вориконазолу может также подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений лекарственной токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также корректировки дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ) (например делавирдин,

невирапин)*

[субстраты, ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450]

Клинически не изучалась. Исследованиеin vitroпоказывают, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. Результаты влияния ефавірензу на вориконазол свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ.

Может быть нужен тщательный мониторинг лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности, а также корректировки дозы.

Циметидин 400 мг BID[неспецифический ингибитор CYP450 и повышает pH желудочного сока]

Вориконазол Cmax ↑ 18 % ВориконазолAUCτ↑23 %

Корректировка дозы не требуется.

Дигоксин 0, 25 мг QD[субстрат P-gp]

Дигоксин Cmax↔

ДигоксинAUCτ↔

Корректировка дозы не требуется.

Индинавир 800 мг TID[ингибитор и субстрат CYP3A4]

Индинавир Cmax↔

ІндинавірAUCτ↔

Вориконазол Cmax ↔

ВориконазолAUCτ↔

Корректировка дозы не требуется.

Макролидные антибиотики

Эритромицин 1 г BID[ингибитор CYP3A4]

Вориконазол Cmax таAUCτ↔

Корректировка дозы не требуется.

Азитромицин 500 мг QD

Вориконазол Cmax таAUCτ↔

Влияние вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно.

Микофеноловая кислота одноразовая доза 1 г

[субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]

Микофеноловая кислота Cmax ↔

Микофеноловая кислота AUCt↔

Корректировка дозы не требуется.

Преднизолон (однократная доза 60 мг)

[субстрат CYP3A4]

Преднизолон Cmax↑11% Преднизолон AUC0 - ∞↑34 %

Корректировка дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг BID)[повышает pH желудочного сока]

Вориконазол Cmax таAUCτ↔

Корректировка дозы не требуется.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов.

Сердечно-сосудистые расстройства

Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые принимали вориконазол и имели факторы риска, например, кардиотоксическое химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и сопутствующее применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями, как, например:

* врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;

* кардиомиопатия, в частности, на фоне сердечной недостаточности;

* синусовая брадикардия;

* имеющаяся симптоматическая аритмия;

* сопутствующее применение лекарственного средства, которое, как известно, вызывает удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует выявлять и корректировать, в случае необходимости перед началом и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с привлечением здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, которые до 4-х раз превышали обычную суточную дозу. У одного из пациентов не наблюдался интервал превышал потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Гепатотоксичность

Существуют данные о редкие случаи серьезных реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантная печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями (преимущественно со злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, случались у пациентов без каких-либо других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени обычно было обратимым после прекращения терапии.

Мониторинг функции печени

Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (а именно АсАТ и АлАТ) в начале лечения вориконазолом и по крайней мере один раз в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть предельно краткой; однако, если с учетом на оценку соотношения польза-риск лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц, если нет изменений в функциональных пробах печени.

Если показатели функциональных проб печени заметно повышаются, прием вориконазолу следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжении применения препарата.

Мониторинг функции печени следует осуществлять у детей и взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения

Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая размытость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксические лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек.

Мониторинг функции почек

Пациентов следует контролировать по развитию аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы

Пациентов, в частности детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например недавно прошедших химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать во время лечения вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

Фототоксичность.

Применение препарата Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз, и псевдопорфирией. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК)наблюдалась у пациентов, которые ранее сообщали о фототоксические реакции. В случае появления фототоксических реакций необходима консультация различных специалистов, в т. ч. дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазолу продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичністю, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить в случае выявления предраковых поражений или плоскоклеточной карциномы.

Эксфолиативные реакции со стороны кожи

У пациентов, которые применяли препарат Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз тамедикаментозна реакция зеозинофілієюісистемнимипроявами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых во время применения препарата Вориконазол-Виста появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.

Длительное лечение

Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск, поэтому врачи должны рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Вориконазол-Виста.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с долговременным применением препарата Вориконазол-Виста.

Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента появляется боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу.

Профилактика

В случае нежелательных явлений, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичність и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу и применения альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а дозу эфавирензу следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Одновременного применения вориконазолу и ритонавира в низкой дозе (100 мг дважды в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применения вориконазолу.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрации эверолимуса. На сегодня существует недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации.

Метадон (субстрат CYP3A4)

Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, в том числе удлинение интервала QTc, при приеме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазолу. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые сходны по структуре альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила). Поскольку при одновременном приеме альфентанілу с вориконазолом период полувыведения альфентанілу увеличивается в 4 раза, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазолу с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC0-∞фентанила, может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами (включая длительный период мониторинга дыхания).

Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение перорального вориконазола и перорального флуконазола приводило к существенному повышению Cmaxтаaucτвориконазола у здоровых добровольцев. Уменьшение дозы и / или частоты приема вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяют после флуконазола.

Вориконазол-Виста содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозогалактозной мальабсорбции.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Вориконазол-Виста детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. раздел«Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например, веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избежания воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет соответствующих данных по применению вориконазола беременными женщинами.

Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять во время беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Период кормления грудью

Выделение вориконазола с грудным молоком не исследовалось. При начале лечения вориконазолом кормление грудью следует прекратить.

Репродуктивная функция

Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызвать временные и обратимые изменения зрения, включая размытость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Вориконазол-Виста следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 1 час после еды. Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и в случае необходимости – их коррекция.

Лечение

Взрослые

Терапию следует начинать с нагрузочной дозы препарата Вориконазол-Виста для достижения в первый день плазменной концентрации, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении препарата (96 %) в случае клинического Показания осуществляется переход от внутривенного к пероральному приему.

Подробные рекомендации по дозировке представлены в таблице 3

Таблица 3

Дозы

Внутривенно

Перорально

Пациенты с массой тела ≥ 40 кг *

Пациенты с массой тела ≤ 40 кг*

Нагрузочная доза (первые 24 часа)

6 мг/кг каждые 12 часов

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающая доза (после первых 24 часов)

4 мг/кг дважды в сутки

200 мг дважды в сутки

100 мг дважды в сутки

* Это также относится к пациентам в возрасте от 15 лет и старше.

Продолжительность лечения

Лечение должно быть как можно более коротким, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Прием вориконазолу дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск.

Корректировка дозы (взрослые)

Если ответ пациента на лечение является недостаточным, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг дважды в сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг дважды в сутки.

Если пациент не может переносить лечение более высокими дозами, следует поэтапно снижать пероральную дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг дважды в сутки (или 100 мг дважды в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае применения для профилактики см. информацию ниже.

Дети (от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (12-14 лет, масса тела < 50 кг)

Следует применять дозу как для детей, так как у подростков метаболизм вориконазолу более подобный к такому у детей, чем у взрослых.

Рекомендуемая схема дозирования

Дозы

Внутривенно

Перорально

Нагрузочная доза (первые 24 часа)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг/кг дважды в сутки

9 мг/кг дважды в сутки

(максимальная доза 350 мг дважды в сутки)

Примечание: рекомендуется на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с нарушенным иммунитетом в возрасте от 12 до17 лет.

Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения пероральное применение следует рассмотреть только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учитывать, что экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Эти рекомендации по пероральной дозы для детей основываются на исследованиях, в которых вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не исследовали. Несмотря на предполагаемый ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению с взрослыми пациентами. Поэтому для детей в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат во лекарственной форме пероральной суспензии.

Подростки в возрасте от 12 до14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15-17 лет независимо от массы тела)

Доза вориконазола должна соответствовать дозе для взрослых.

Корректировка дозы (дети [в возрасте от 2 до12 лет] и подростки с низкой массой тела [12-14 лет и с массой тела < 50 кг])

Если ответ пациента на лечение является недостаточным, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если сначала был применен максимальную пероральную дозу 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно уменьшить дозу на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если сначала был применен максимальную пероральную дозу 350 мг).

Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах.

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Нижеуказанная информация касается как лечения, так и профилактики

Корректировка дозы

Корректировки дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазолу можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «фармакокинетика»).

Клиренс вориконазолу при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточна для необходимости коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения препарата Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) не проводили.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не устанавливались. Вориконазол назначают детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печени у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничена. В таком случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций выше у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточной карциномы (ПКК), для этой популяции пациентов оправданным является принятие строгих мер по защите от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдается фотостарение кожи, например лентигіноз или эфелидов, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Передозировка.

Существуют данные относительно трех случаев случайной передозировки. Все случаи произошли среди детей, получивших внутривенную дозу вориконазола, что до пяти раз превышает рекомендованную. Были сообщения о единичной побочной реакции светобоязни, длившейся 10 минут.

Известного антидота вориконазола нет.

Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, аномальные функциональные пробы печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе.

Тяжесть побочных реакций обычно была от легкой до умеренной степени. Ни одна клинически значимая разница не наблюдалась при анализе по возрасту, расе или полу.

Побочные реакции приведены по системам и классами органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группировки по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: часто-синусит; нечасто-псевдомембранный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно –плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны системы крови: часто –агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия; нечасто – недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко – гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: очень часто – периферический отек; часто – гипогликемия, гипокалиемия. гипонатриемия.

Со стороны психики: часто –депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто – отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия; редко – печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения: очень часто – ухудшение зору6; часто – кровоизлияния в сетчатку; редко – расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко – атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха: нечасто – снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – надшлуночкова аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит; нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение інтервалуQT на электрокардиограмме, надшлуночкова тахикардия, тромбофлебит, лимфангит; редко – желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – затрудненное дихання9; часто – острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто – диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто – панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, перитонит, гастроэнтерит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – отклонение от нормы результатов печеночных проб; часто – желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10; нечасто – печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто – сыпь; часто – эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона8, фототоксичність, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макульозні высыпания, экзема; редко – токсический эпидермальный некроліз8, медикаментозная реакціязеозинофілієюісистемнимипроявами (DRESS)8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирія, мультиформная эритема, псориаз, медикаментознатоксидермія; неизвестно – кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-ммышечной системы: часто – боль в спине; нечасто – артрит; неизвестно – периостит*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – точи почечная недостаточность, гематурия; нечасто – некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения: очень часто – пирексия; часто-боль в груди, отек лица11, озноб, астения; нечасто – гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: часто – повышение уровня креатинина в крови; нечасто – повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок

1включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5включая акатизию и паркинсонизм.

6Див. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7после выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «особенности применения»).

8Див. раздел «Особенности применения».

9включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11Включаючи отек вокруг глаз отек губ и отек полости рта.

Описание некоторых побочных реакций

Нарушение зрения

Нарушения зрения при приеме вориконазола являются очень частыми. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, цветовая слепота, ціанопсія, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсія, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения примерно у 21 % пациентов наблюдались изменено/усиленное зрительное восприятие, размытость зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из которых спонтанно проходили в течение 60 минут. Никакие клинически значимые долговременные зрительные эффекты не наблюдались. Были подтверждения ослабления этих явлений при неоднократном приеме вориконазолу. Нарушения зрения были обычно легкой степени, что редко приводили к прекращению приема препарата и не сопровождались длительными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны более высокими плазменными концентрациями и/или дозами.

Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. Во время исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызывал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (эрг). Изменения на ЭРГ не длились дольше 29 дней лечения и были полностью обратимыми после отмены вориконазолу.

В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщения о длительных визуальных нежелательных явлениях.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции были частыми у пациентов, которые получали лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые фоновые заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство сыпей были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакціюзеозинофілієюісистемнимипроявами (DRESS)(редко) и мультиформная эритема (редко), во время лечения препаратом Вориконазол-Виста.

Если у пациента возникает сыпь, его состояние следует тщательно контролировать. Следует прекратить прием вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакции фоточувствительности, такие как эфелидов, лентиго и актинический кератоз, особенно во время длительной терапии.

Были сообщения о плоскоклеточной карциномой кожи у пациентов, которые принимали Вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен.

Функциональные пробы печени. При применении вориконазолу в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составляла 18, 0 %у взрослых и 25, 8 % у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазолу и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков что являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39, 3 % пациентов по сравнению с 39, 6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21, 4 %), которые получали вориконазол, и у 18 пациентов (7, 1 %), которые получали итраконазол.

Дети. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14, 2 % по сравнению с 5, 3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. Сообщалось о следующие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: реакции фоточувствительности , аритмия , панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

(ответственный за выпуск серии)