ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН порошок 200 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 200 мг
Таблетки, 50 мг
Таблетки, 200 мг

Порошок, 200 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Фарева Амбуаз(FR)

Порошок

Rp

ВИЗЕАЛОТ 200 мг

Юрия-Фарм(UA)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА 200 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ - ВИСТА АС 200 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15524/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 10.11.2021
  • Состав: 1 флакон содержит вориконазола 200 мг
  • Торговое наименование: ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных требований хранения.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН порошок 200 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН

(VORICONAZOLEALVOGEN)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропил-бета-декстрин, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная (для регулирования рН).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраны грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительный связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Фармакокинетика.

При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, – были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за его интенсивного метаболизма. При повышении дозы экспозиция повышается больше, чем пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в среднем в 2, 5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, что соответствует 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, что соответствует 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Смахта AUC снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследованиеin vivoпродемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев показали, что у «медленных метаболізаторів» вориконазолу AUCпрепарату в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови < 2, 5 мг/дл) происходит накопление натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира.

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и в по классификации Чайлда-пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUC был сходным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

–тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяС. krusei), резистентных к флуконазолу;

–тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporium иFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, вориконазол применяют как стартовую терапию.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому вспомогательному веществу препарата.

–Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTста изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).

–Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазолу.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (при применении низших доз см. раздел «особенности применения»).

–Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

–Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма.

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса.

–Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информацию относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведены в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔–находится в пределах
80-125 %; ↑ –выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двухсторонние взаимодействия; AUCτ– площадь под кривой над дозовим интервалом; AUCt– площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/с– не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Таблица 1.

Лекарственное средство

(механизм взаимодействия)

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений, %

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты)

Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTста редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, ожидается, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазолу

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Смахефавірензу ↑ 38 %

AUCτефавірензу ↑ 44 %

Смахвориконазолу ↓ 61 %

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Смахефавірензу ↔

AUCτефавірензу ↑ 17 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу ↑ 23 %

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или вышепротивопоказано

При одновременном применении вориконазола и эфавирензу поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавирензу следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*)

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)

Смахвориконазолу↓ 69 %

AUCτвориконазолу↓ 78 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу↓ 4 %

AUCτвориконазолу↓ 32 %

Смахрифабутину↑ 195 %

AUCτрифабутину↑ 331 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу↑ 104 %

AUCτвориконазолу↑ 87 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает риск.

Поддерживающая доза вориконазолу может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг).

При одновременном применении рифабутина и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)

Смахвориконазолу↓ 93 %

AUCτвориконазолу↓ 96 %

Противопоказано

Ритонавир

(ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτритонавіру↔

Смахвориконазолу↓ 66 %

AUCτвориконазолу↓ 82 %

Смахритонавіру↓ 25 %

AUCτритонавіру↓ 13 %

Смахвориконазолу↓ 24 %

AUCτвориконазолу↓ 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки)противопоказано(см. раздел "противопоказания").

Одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

Препараты зверобоя

(индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина)

300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазолу разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0 - ∞вориконазола↓ 59 %

Противопоказано

Эверолимус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса.

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса

Флуконазол

(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в день

Смахвориконазолу↑ 57 %

AUCτвориконазолу↑ 79 %

Смахфлуконазола-н / з

Aucτфлуконазола-н / з

Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Фенитоин

(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Смахвориконазолу↓ 49 %

AUCτвориконазолу↓ 69 %

Смахфенітоїну↑ 67 %

AUCτфенітоїну↑ 81 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу↑ 34 %

AUCτвориконазолу↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки –пациентам с массой тела ниже 40 кг)

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки)

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызвать удлинение протромбинового времени

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели свертывания крови и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

Иммуносупрессанты

(субстраты CYP3A4)

Сиролимус

(разовая доза 2 мг)

Циклоспорин

(при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин)

Такролимус

(разовая доза 0, 1 мг / кг)

В независимом опубликованном исследовании:

Смахсиролимуса↑ в 6, 6 раза, AUC0 - ∞сиролимуса↑ в

11 раз

Смахциклоспорину↑ 13 %

AUCτциклоспорину↑ 70 %

Смахтакролімусу↑ 117 %

AUCt такролимуса↑ 221 %

Одновременное применениепротивопоказано

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости – повысить его дозу

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повышение его дозы согласно показаниям

Опиаты длительного действия

(субстраты CYP3A4)

Оксикодон (10 мг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

Смахоксикодону↑ в 1, 7 раза

AUC0 - ∞ оксикодона↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона).

Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32-100 мг 1 раз в сутки)

CmaxR-метадона (активного)↑ 31 %

AUCτR-метадона (активного)↑ 47 %

CmaxS-метадона↑ 65 %

AUCτS-метадона↑ 103 %

Рекомендуется постоянный надзор по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстраты CYP2C9)

Ибупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

Cmax S-ибупрофена↑ 20 %

AUC0-∞S-ибупрофена↑ 100 %

Смахдиклофенаку↑ 114 %

AUC0 - ∞диклофенака↑ 78 %

Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

Омепразол

(ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

40 мг 1 раз в сутки*

Смахомепразолу↑ 116 %

AUCτомепразолу↑ 280 %

Смахвориконазолу↑ 15 %

AUCτвориконазолу↑ 41 %

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

Пероральные контрацептивы

(субстратиСУР3А4, ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон/этинилэстрадиол

(1 мг / 0, 035 мг1 раз в день)

Смахетинілестрадіолу↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу↑ 61 %

Смахноретистерону↑ 15 %

AUCτноретистерону↑ 53 %

Смахвориконазолу↑ 14 %

AUCτвориконазолу↑ 46 %

Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазолу

Опиаты короткого действия

(субстраты CYP3A4)

Альфентанил

(20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном)

Фентанил

(5 мкг/кг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

Auc0 - ∞альфентанила↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞фентанила↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила).

Рекомендуется мониторинг состояния пациента по угнетению дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)

Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и таким образом вызвать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)

Клинические исследования не проводились. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, и метаболизм вориконазолу может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно любых проявлений токсичности этих препаратов и / или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)

Клинические исследования не проводили. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния ефавірензу на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно любых проявлений токсичности этих препаратов и / или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы

Циметидин

(неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока)

(400 мг 2 раза в сутки)

Смахвориконазолу↑ 18 %

AUCτвориконазолу↑ 23 %

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

(субстрат P-гликопротеина)

(0, 25 мг 1 раз в день)

Смахдигоксину↔

AUCτдигоксину↔

Не требует коррекции дозы

Индинавир

(ингибитор и субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 раза в сутки)

Смахвориконазолу↔

AUCτвориконазолу↔

Смахіндинавіру↔

AUCτіндинавіру↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин

(ингибитор CYP3A4)

(1 г 2 раза в сутки)

Азитромицин

(500 мг 1 раз в сутки)

Cmax и AUCτвориконазолу↔

Cmax и AUCτвориконазолу↔

Действие вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

(1 г разово)

Cmax и AUCt микофеноловая кислота↔

Не требует коррекции дозы

Преднизолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг разово)

Смахпреднізону↑ 11 %

AUC0 - ∞преднизона↑34 %

Не требует коррекции дозы

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

(150 мг 2 раза в сутки)

Cmax и AUCτвориконазолу↔

Не требует коррекции дозы

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардіотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

– врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

– кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

– наличие симптомных аритмий;

– одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазолу в дозах, до 4 раз превышающих обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, что связывают с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазолу нечасто наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности аспартатаминотрансфераза (АТС) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск/польза лечения продолжается, частота обследования может быть снижена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении нефротоксических лекарственных средств и/или при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дерматологические побочные реакции. У пациентов, которые применяли вориконазол, редко возникали эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты, у которых во время применения препарата появились сыпи, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.

Также применение препарата связано с проявлениями фототоксичности и псевдопорфирией. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничить экспозицию препарата.

О развитии следующих тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением препарата.

– Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакции фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация различных специалистов, и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата следует прекратить.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазынаблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые получили повреждения, приводящие к фотостарению (например лентигиноз и эфелиды), необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендовано дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения.

В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичність и плоскоклеточной карциномой, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазолу и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает риск.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавирензу дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавирензу – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазолу и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не превышает риск.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование в отношении развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь за собой метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанілу удлиняется в 4 раза, а согласно опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0-∞фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению Смахта Aucτвориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение такого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержание натрия. Каждый флакон препарата содержит 88, 74 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Не существует достаточно данных по применению вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения препарата и во время его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендовано вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Пациенты с массой тела 40 кг или более*

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Нагрузочные дозы

(в течение первых 24 часов лечения)

6 мг/кг каждые 12 часов

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающие дозы

(через 24 часа от начала лечения)

4 мг / кг 2 раза в сутки

200 мг 2 раза в сутки

100 мг 2 раза в сутки

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применение увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (100 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно.

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазолу внутривенно превышает риски. У таких пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительное, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое.

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) не проводили.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата.

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазолу, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0, 9 %).

Препарат предназначен лишь для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазолу с концентрацией 0, 5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг / мл)

Таблица 3.

Масса тела (кг)

Объем концентрата препарата (10 мг/мл), необходимый для получения:

дозы 3 мг / кг (количество флаконов)

дозы 4 мг / кг (количество флаконов)

дозы 6 мг / кг (количество флаконов)

дозы 8 мг / кг (количество флаконов)

дозы 9 мг / кг (количество флаконов)

10

4 мл (1)

8 мл (1)

9 мл (1)

15

6 мл (1)

12 мл (1)

13, 5 мл (1)

20

8 мл (1)

16 мл (1)

18 мл (1)

25

10 мл (1)

20 мл (1)

22, 5 мл (1)

30

9 мл (1)

12 мл (1)

18 мл (1)

24 мл (2)

27 мл (2)

35

10, 5 мл (1)

14 мл (1)

21 мл (2)

28 мл (2)

31, 5 мл (2)

40

12 мл (1)

16 мл (1)

24 мл (2)

32 мл (2)

36 мл (2)

45

13, 5 мл (1)

18 мл (1)

27 мл (2)

36 мл (2)

40, 5 мл (2)

50

15 мл (1)

20 мл (1)

30 мл (2)

40 мл (2)

45 мл (2)

55

16, 5 мл (1)

22 мл (2)

33 мл (2)

44 мл (3)

49, 5 мл (3)

60

18 мл (1)

24 мл (2)

36 мл (2)

48 мл (3)

54 мл (3)

65

19, 5 мл (1)

26 мл (2)

39 мл (2)

52 мл (3)

58, 5 мл (3)

70

21 мл (2)

28 мл (2)

42 мл (3)

75

22, 5 мл (2)

30 мл (2)

45 мл (3)

80

24 мл (2)

32 мл (2)

48 мл (3)

85

25, 5 мл (2)

34 мл (2)

51 мл (3)

90

27 мл (2)

36 мл (2)

54 мл (3)

95

28, 5 мл (2)

38 мл (2)

57 мл (3)

100

30 мл (2)

40 мл (2)

60 мл (3)

Восстановленный раствор можно развести такими растворами:

-9 мг / мл (0, 9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

-5% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;

-5 % раствором глюкозы и 0, 45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

-5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

-5 % раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

-0, 45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

-5% раствором глюкозы и 0, 9% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 2 и 4.

Длительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазолу как профилактика в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировки дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.


Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата для профилактики детям приведена выше.

Дети в возрасте 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Рекомендуется такая схема лечения.

Таблица 4

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг / кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу примерно в 2 раза большую экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы теласледует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для дітейвіком 2-12 лет и детям в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточное, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.

Передозировка.

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозах, которые до 5 раз превышали рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Клиренс натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции были от легкой до умеренной степени тяжести.

Инфекции и инвазии: гастроэнтерит, синусит, гингивит, псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы): плоскоклеточная карцинома.

Со стороны системы крови: агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: недостаточность надпочечников, гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: периферический отек, гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, тремор, парестезия, гипертонус, сонливость, синкопе, головокружение, отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия, нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсію и фотофобію), кровоизлияния в сетчатку, окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: надшлуночкова аритмия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, надшлуночкова тахикардия, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм, артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: нарушение дыхания, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, запор, хейлит, панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: аномальные результаты печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: высыпания, эксфолиативный дерматит, макулопапулезные сыпи, зуд, алопеция, эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезные сыпи, папулезные сыпи, пурпура, экзема, псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема, дискоидная красная волчанка.

Со стороны костно-ммышечной системы: боль в спине, артрит, периостит.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, гематурия, острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия, боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобные заболевания, озноб, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QTсна электрокардиограмме, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

Расстройства со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения, связанное с применением вориконазолу. Как при краткосрочной, и при долгосрочной терапии у пациентов наблюдалось измененное/усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение восприятия цветов или фотофобия. Такие расстройства зрения имели обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Расстройства зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения.

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе исследований, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформную эритему, в течение применения вориконазолу наблюдались редко.

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печени. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у детей в возрасте 2-12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях и в рамках благотворительно-исследовательских программ. Профиль побочных реакций у детей был аналогичным таковому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении вориконазолу.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3года.

Условия хранения.

Не требует специальных требований хранения.

Химическая и физическая стабильность восстановленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2-8 °С.

С микробиологической точки зрения (после разведения и растворения) продукт должен быть использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно сроки хранения не должны превышать 24 часов при 2-8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Несовместимость.

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППХ): полное парентеральное питание следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4, 2 % раствором натрия гидрокарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 200 мг порошка в стеклянном флаконе типе, объемом 25 мл, закупоренном серой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком и пластиковым колпачком красного цвета. По 1 стеклянному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Анфарм Еллас С. А.

ФАРМАТЕН С. А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

61 км НАТ. РД. Афины-Ламия, Схиматари Виотиас, 32009, Греция.

6, Дервенакион, Паллини Аттики, 15351, Греция.