ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН таблетки 50 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 200 мг
Таблетки, 50 мг
Таблетки, 200 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №7x2
Блистер №7x4
Блистер №10x3

Блистер №7x2

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Р-Фарм(DE)

Таблетки

Rp

ВОРИКАЗ 50 мг

Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД.(IN)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА 50 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

ВОРИОЛ 50 50 мг

МСН Лабораторис Пвт. Лтд.(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15524/02/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 15.02.2022
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вориконазола 50 мг
  • Торговое наименование: ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Блистер №7x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН

(VORICONAZOLEALVOGEN)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вориконазола 50 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон К30; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: ОпадрайІІ білийОУ-LS-28908, что содержит: титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; гипромеллоза 15сР; гипромеллоза 3сР; гипромеллоза 50сР, макрогол 4000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: белые до белого с оттенком, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодированием V50 на одной стороне;

таблетки по 200 мг: белые до белого с оттенком, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодированием V200 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраны грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу.

Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительный связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Вориконазолin vitro продемонстрировал противогрибковую активность против широкого спектра видовCandida(включая резистентный к флуконазолу видС. kruseiи резистентные штаммыС. glabrata иС. albicans)и фунгицидную активность против всех исследованных видовAspergillus. Кроме того, вориконазолin vitro продемонстрировал фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, какScedosporium илиFusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для разных видовAspergillus, включаяA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видовCandida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisиС. tropicalis, ограниченного количества штаммов видовС. dubliniensis, С. inconspicuaи С. guilliermondii, различныхScedosporium, включаяS. apiospermum, S. prolificans, и различных видовFusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различнымиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различнымиPenicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видовAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазолу0, 05-2 мкг/мл.

Продемонстрированоin vitroактивность препарата против различных видовCurvulariaтарізнихвидів Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Прежде чем начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataи С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однакоin vitroактивность вориконазола против разных видовCandidaне является одинаковой. В частности, дляС. glabrataМИК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификацииCandida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1

Пределы чувствительности EUCAST

ВидыCandida

Межевые значения MIC (мг / л)

≤ S (чувствительный)

> R (резистентный)

Candida albicans1

0, 125

0, 125

Candida tropicalis1

0, 125

0, 125

Candida parapsilosis1

0, 125

0, 125

Candida glabrata2

Доказательные данные недостаточны

Candida krusei3

Доказательные данные недостаточны

Другие виды Candida4

Доказательные данные недостаточны

1Штаммы с величинами МИК, превышающими предел чувствительности (S), редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из следующих штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории.

2 В ходе исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с таковым приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Однако этот пониженный ответ не коррелировал с повышенными уровнями МИК.

3 В ходе исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. krusei, ответ на вориконазол

была сопоставимой с таковой приС. albicans, С. parapsilosisи С. tropicalis. Однако, поскольку для анализа было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности дляС. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность в случае аспергиллеза у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляетin vitroфунгицидную активность против различных видовAspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества по выживанию пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составляла 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительная общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопічних изменений, что были до начала лечения) наблюдалась у 53 % пациентов, которые применяли вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, которые применяли препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазолу была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимые преимущества вориконазолу как по длительности периода времени до наступления смерти, так и по длительности периода времени до отмены препарата из-за токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучался при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. Исследовались пациенты без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических симптомов инфекции вместе с эрадикациейCandidaиз крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точке времени, может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного исхода лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2

Точка времени

Вориконазол (N=248)

Амфотерицин B → флуконазол (N=122)

Завершение терапии

178 (72 %)

88 (72 %)

2 недели после завершения терапии

125 (50 %)

62 (51 %)

6 недель после завершения терапии

104 (42 %)

55 (45 %)

12 недель после завершения терапии

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. Исследовались пациенты с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видамиCandida(включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятная ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (в 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежавшими видуCandida albicans благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированныхС. krusei (у всех– полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированныхС. glabrata(в 5-полный ответ, в 1-частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium таFusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибов, как ScedosporiumтавидиFusarium.

У большинства пациентов, которые применяли вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профілактикиу открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. К модифицированной группы «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Критерии эффективности

ВориконазолN=224

Итраконазол
N=241

Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)

P-значение

Эффективность в день 180*

109 (48, 7 %)

80 (33, 2 %)

16, 4 %

(7, 7 %, 25, 1 %)**

0, 0002**

Эффективность в день 100

121 (54, 0 %)

96 (39, 8 %)

15, 4 %

(6, 6 %, 24, 2 %)**

0, 0006**

Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней

120 (53, 6 %)

94 (39, 0 %)

14, 6 %

(5, 6 %, 23, 5 %)

0, 0015

Коэффициент выживания до дня 180

184 (82, 1 %)

197 (81, 7 %)

0, 4 %

(–6, 6 %, 7, 4 %)

0, 9107

Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180

3 (1, 3 %)

5 (2, 1 %)

–0, 7 %

(–3, 1 %, 1, 6 %)

0, 5390

Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100

2 (0, 9 %)

4 (1, 7 %)

–0, 8 %

(–2, 8 %, 1, 3 %)

0, 4589

Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата

0

3 (1, 2 %)

–1, 2 %

(–2, 6 %, 0, 2 %)

0, 0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% Ди таР-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности

Вориконазол

(N=98)

Итраконазол

(N=109)

Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)

Возникновение инвазивной грибковой инфекции-день 180

1 (1, 0 %)

2 (1, 8 %)

–0, 8 % (–4, 0 %, 2, 4 %) **

Эффективность в день 180*

55 (56, 1 %)

45 (41, 3 %)

14, 7 % (1, 7 %, 27, 7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Таблица 5

Миелоаблативный режим кондиционирования.

Критерии эффективности

Вориконазол

(N=125)

Итраконазол

(N=143)

Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)

Возникновение инвазивной грибковой инфекции-день 180

2 (1, 6 %)

3 (2, 1 %)

–0, 5 % (–3, 7 %, 2, 7 %) **

Эффективность в день 180*

70 (56, 0 %)

53 (37, 1 %)

20, 1 % (8, 5 %, 31, 7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазолисследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравненном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с ранними инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 – с аспергиллезом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95, 5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7, 5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспоріозу (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомікозу. Коэффициент выживаемости в день 180 составлял 80, 0 % (32/40), а в течение 1 года составлял 70, 0 % (28/40).

Длительность терапии. Во время исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. 61 педиатрический пацієнтвіком от 9 месяцев до 15 лет получали лечение вориконазолом с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями. Эта группа пациентов включала 34 пациента в возрасте 2-12 лет и пациентов в возрасте 12-15 лет. У большинства пациентов (57 из 61) предыдущее применение противогрибковых препаратов было неэффективным. В терапевтических исследованиях принимали участие 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, а остальные применяли вориконазол в рамках других программ. Основные заболевания этих пациентов включали злокачественные заболевания крови и апластическую анемию (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Самым распространенным грибковым заболеванием был аспергиллез (43 из 61 пациента, 70%).

Исследование определения интервала QTс. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5, 1, 4, 8 и 8, 2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазолу соответственно и 7, 0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2, 5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и Aucτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследованиеin vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследованиеin vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазолу.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазолу перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых молодых женщин были на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτу здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Смахта AUCτу здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В программе не осуществляли коррекцию дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2-12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей в возрасте 12-17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутрішньовеннота многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, сопровождавшиеся следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась низкая экспозиция вориконазолу по сравнению с таковой у взрослых, вероятно потому, что у таких пациентов метаболизм вориконазолу происходит путем, сходным до такого у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менше50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) степень тяжести нарушения функции почек имел незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазола с белками плазмы было похожим у пациентов с разной степенью тяжести нарушения функции почек (см. раздел " способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и в по классификации Чайлда – пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτбув подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда – Пью), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяС. krusei), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporiumиFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, Вориконазол Алвоген следует применять как стартовую терапию.

Противопоказания.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазолу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мгна сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); при применении низших доз см. раздел «особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу, а вориконазолмає потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. Оскількивориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информацию относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведены в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔–находится в пределах 80-125 %; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двухсторонние взаимодействия; AUCτ– площадь под кривой над дозовим интервалом; AUCt– площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC0-∞–площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/с – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 6

Лекарственное средство

(механизм взаимодействия)

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений, %

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты)

Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано (см. раздел " противопоказания»)

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазолу.

Противопоказано (см. раздел " противопоказания»)

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг2 раза в сутки*

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Cmax эфавиренза ↑ 38 %

AUCτефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Cmax эфавирензу ↔

AUCτефавірензу ↑ 17 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазолуз эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел " противопоказания»)

При одновременном применении вориконазола и эфавирензу поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавирензу следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. разделы "способ применения и дозы" и " особенности применения»)

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

300 мг1 раз в сутки

300 мг1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*)

300 мг1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)

Cmax вориконазолу↓ 69 %

AUCτвориконазолу↓ 78 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу↓ 4 %

AUCτвориконазолу↓ 32 %

Cmax рифабутина↑ 195 %

AUCτрифабутину↑ 331 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу↑ 104 %

AUCτвориконазолу↑ 87 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает риск.

Поддерживающую дозу вориконазолу можно повысить до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела нижче40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При одновременном применении рифабутина и вориконазолу рекомендован тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (мощный индуктор CYP450)

600 мг 1 раз в сутки

Cmax вориконазолу↓ 93 %

AUCτвориконазолу↓ 96 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Ритонавир

(ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτритонавіру↔

Cmax вориконазолу↓ 66 %

AUCτвориконазолу↓ 82 %

Cmax ритонавира↓ 25 %

AUCτритонавіру↓ 13 %

Cmax вориконазолу↓ 24 %

AUCτвориконазолу↓ 39 %

Одновременное применение вориконазолу и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

Препараты зверобоя

(индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина)

300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазолу разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0 - ∞вориконазола↓ 59 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эверолимус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел " особенности применения»)

Флуконазол 200 мг 1 раз в день (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Cmax вориконазолу↑ 57 %

AUCτвориконазолу↑ 79 %

Cmax флуконазола-н / з

Aucτфлуконазола-н / з

Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Фенитоин

(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Cmax вориконазолу↓ 49 %

AUCτвориконазолу↓ 69 %

Cmax фенитоина↑ 67 %

AUCτфенітоїну↑ 81 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу↑ 34 %

AUCτвориконазолу↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендован тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела нижче40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки)

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинение протромбинового времени

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели свертывания крови и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

Иммуносупрессанты

(субстраты CYP3A4)

Сиролимус

разовая доза 2 мг

Циклоспорин

(при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин)

Такролимус разовая доза 0, 1 мг / кг

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax сиролимуса↑ в 6, 6 раза, AUC0 - ∞сиролимуса↑ в 11 раз

Cmax циклоспорина↑ 13 %

AUCτциклоспорину↑ 70 %

Cmax такролимуса↑ 117 %

AUCt такролимуса↑ 221 %

Одновременное застосуванняпротипоказано(см. раздел " противопоказания»)

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости повысить его дозу

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повысить его дозу согласно показаниям

Опиаты длительного действия

(субстраты CYP3A4)

Оксикодон 10 мг разово

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax оксикодона↑ в 1, 7 раза auc0-∞ оксикодона↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодонута других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона).

Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг один раз в сутки

Cmax R-метадона (активного)↑ 31 %

AUCτR-метадона (активного)↑ 47 %

Cmax S-метадона↑ 65 %

AUCτS-метадона↑ 103 %

Рекомендуется постоянный надзор по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстраты CYP2C9)

Ибупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

Cmax S-ибупрофена↑ 20 %

AUC0-∞ S-ибупрофена↑ 100 %

Cmax диклофенака↑ 114 %

AUC0 - ∞ диклофенака↑ 78 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

Омепразол

(ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

40 мг 1 раз в сутки*

Cmax омепразола↑ 116 %

AUCτомепразолу↑ 280 %

Cmax вориконазолу↑ 15 %

AUCτвориконазолу↑ 41 %

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

Пероральные контрацептивы

(субстратиСУР3А4, ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон/этинилэстрадиол

1 мг / 0, 035 мг 1 раз в день

Cmax этинилэстрадиола↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу↑ 61 %

Cmax норэтистерона↑ 15 %

AUCτноретистерону↑ 53 %

Cmax вориконазолу↑ 14 %

AUCτвориконазолу↑ 46 %

Рекомендован частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола

Опиаты короткого действия

(субстраты CYP3A4)

Альфентанил

20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном

Фентанил

5 мкг/кг разово

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞ альфентанила↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞ фентанила↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила).

Рекомендован частый моніторингщодо угнетение дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендовано рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызвать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)

Клинические исследования не проводились. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазолу может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы

Рекомендован тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)

Клинические исследования не проводились. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния ефавірензу на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендован тщательный мониторинг любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также следует рассмотреть возможность коррекции дозы

Циметидин

(неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока)

400 мг 2 раза в сутки

Cmax вориконазолу↑ 18 %

AUCτвориконазолу↑ 23 %

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

(субстрат P-гликопротеина)

0, 25 мг 1 раз в день

Cmax дигоксина↔

AUCτдигоксину↔

Не требует коррекции дозы

Индинавир

(ингибитор и субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 раза в сутки)

Cmax вориконазолу↔

AUCτвориконазолу↔

Cmax индинавира↔

AUCτіндинавіру↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин

(ингибитор CYP3A4)

1 г 2 раза в сутки

Азитромицин

500 мг 1 раз в сутки

Cmax и AUCτвориконазолу↔

Cmax и AUCτвориконазолу↔

Действие вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

1 г разово

Cmax и AUCt микофеноловая кислота↔

Не требует коррекции дозы

Преднизолон

(субстрат CYP3A4)

60 мг разово

Cmax преднизона↑ 11 %

AUC0 - ∞ преднизона↑34 %

Не требует коррекции дозы

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

150 мг 2 раза в сутки

Cmax и AUCτвориконазолу↔

Не требует коррекции дозы

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардіотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

– врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

– кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

– наличие симптомных аритмий;

– одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости, проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и в течение лечения. При участии здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни У одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазолу нечасто наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатитта желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если с учетом на оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение вориконазолу следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о продолжительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентами с тяжелыми заболеваниями. Возможно снижение функции почек при одновременном применении вориконазола с нефротоксическими лекарственными средствами и / или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Необходим мониторинг на предмет возможного нарушения функции почек, который должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дерматологические побочные реакции. У пациентов, которые применяли вориконазол, редко возникали эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса – Джонсона. Пациенты, у которых во время применения вориконазола появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.

Также применение вориконазола связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз, и псевдопорфирией. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врач должен рассмотреть возможность ограничения приема вориконазола (см. раздел «способ применения дозы» и «фармакодинамика»).

О развитии следующих тяжелых побочных реакций сообщалось в связи с длительным применением вориконазолу.

Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакции фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация различных специалистов, в частности дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение вориконазола продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата Вориконазол Алвоген следует прекратить.

В частностипредраковое поражение кожи (кроме ПКШ) может возникнуть во время долгогривало-го лечения вориконазолом.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения Вориконазолу Алвоген.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «фармакодинамика»). Вориконазол Алвоген рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять вориконазол внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые испытали поражения, приводящие к фотостарению, например лентигиноз и эфелиды, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендовано дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит) следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает риск (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При виды противопоказания при одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавирензу – снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «способ применения и дозы», «противопоказания» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазолу и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает риск (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не преобладает риск (см. раздел «Противопоказания» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат СУР3А4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование в отношении развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь за собой метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанілу удлиняется в 4 раза, а также потому, что согласно независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению сахта Aucτвориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

1 таблетка 50 мг содержит лактоза, моногидрат 58, 77 мг.

1 таблетка 200 мг содержит лактоза, моногидрат 235, 08 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Не существует достаточно данных по применению вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол Алвоген не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Вориконазол Алвоген.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол Алвоген оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Вориконазол Алвоген следует применять минимум за 1 час перед или после приема пищи.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости–их коррекция (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазолу при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазолу.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 7.

Таблица 7

Схема применения

При пероральном применении

Пациенты с массой тела 40 кг или больше*

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Нагрузочные дозы

(в течение первых 24 часов лечения)

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающие дозы

(через 24 часа от начала лечения)

200 мг 2 раза в сутки

100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5).

Длительность профилактики.

Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы.

Корректировки дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазолу и начать применения альтернативных противогрибковых средств(см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менше40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазолу можно збільшитиз 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менше40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел«фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда – Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить вдвое (см. раздел«Фармакокинетика»).

Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – пью) не проводились.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Вориконазол Алвоген ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Дети в возрасте 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг.

Таблица 8

Рекомендуемая схема лечения

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг / кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять Вориконазол Алвоген перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу примерно в 2 раза большую экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточное, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Информация о применении препарата Вориконазол Алвоген как профилактика детям приведена выше.

Передозировка.

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата Вориконазол Алвоген в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по системам и классами органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Сбоку эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Сбоку нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм.

Сбоку органов зрения.

Очень часто: ухудшение звезда6. Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Сбоку органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Сбоку сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Сбоку сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Сбоку респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дихання9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Сбоку ЖКТ.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Сбоку гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Сбоку кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезные высыпания, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Сбоку опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит*.

Сбоку почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетании.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврит зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз отек губ и отек ротовой полости.

Описание отдельных побочных реакций

Ухудшение зрения. В ходе дослідженьдуже часто наблюдалось ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, цветовая слепота, ціанопсія, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсія, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения имело обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными временными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «особенности применения».

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения препарата Вориконазол Алвоген возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата Вориконазол Алвоген следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли Вориконазол Алвоген в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «особенности применения»).

Функциональные пробы печени. В ходе исследований применения вориконазола наблюдалось отклонение от нормы уровня трансаминаз. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7таблетоку ПВХ/алюминиевом блистере. По 2 або4блістери в картонной пачке.

По10таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По3блістери в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Фарматен С. А.

Фарматен Интернэшнл СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6, Дервенакион, Паллини Аттики, 15351, Греция

Индастриал Парк Сейпс в префектуре Родопи, Блок № 5, Родопи, 69300, Греция

Заявитель.

Алвоген Ипко С. ар. л

Местонахождение заявителя.

5, Руэ Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург.