ВИЗЕАЛОТ порошок 200 мг

Юрия-Фарм

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 200 мг

Порошок, 200 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Фарева Амбуаз(FR)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА 200 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ - ВИСТА АС 200 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17051/01/01

Дата последнего обновления: 18.03.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.11.2023
  • Состав: 1 флакон содержит 200 мг вориконазола
  • Торговое наименование: ВІЗЕАЛОТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ВИЗЕАЛОТ порошок 200 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВІЗЕАЛОТ

(VIZEALOT)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: гідроксипропілбетадекс, натрия хлорид, кислотахлористоводнева концентрированная (для регулирования рН).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белогодо почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраны грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментных систем цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазолin vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видовCandida(включая резистентный к флуконазолу видС. kruseiи резистентные штаммыС. glabrata иС. albicans)и фунгицидную активность против всех исследованных видовAspergillus. Кроме того, вориконазолin vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды какScedosporium илиFusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для разных видовAspergillus, включаяA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisиС. tropicalis, ограниченного количества штаммов видовС. dubliniensis, С. inconspicuaи С. guilliermondii, различныхScedosporium, включаяS. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включая отдельные инфекции, вызванные различными видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различнымиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различнымиPenicillium, включаяP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, тарізнимивидами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видовAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазолу0, 05-2 мкг/мл.

Продемонстрированоin vitroактивность препарата против различных видовCurvularia тарізнихвидів Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataиС. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однакоin vitroактивность вориконазола против разных видовCandida не является одинаковой. В частности, дляС. glabrata МИК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификацииCandida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST

ВидыCandida

Межевые значения MIC (мг / л)

≤ S (чувствительный)

> R (резистентный)

Candida albicans1

0, 125

0, 125

Candida tropicalis1

0, 125

0, 125

Candida parapsilosis1

0, 125

0, 125

Candida glabrata2

Доказательные данные недостаточны

Candida krusei3

Доказательные данные недостаточны

Другие виды Candida4

Доказательные данные недостаточны

1Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S) редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из следующих штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории.

2В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с таковым приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Данные, полученныеin vitro продемонстрировали незначительное повышение резистентностиC. glabrata к вориконазолу.

3 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. krusei, ответ на вориконазол был сопоставим с таковым приС. albicans, С. parapsilosisи С. tropicalis. Однако, поскольку для анализа было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности дляС. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении вориконазолу в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы вориконазолу с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2, 5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Безопасность при длительном применении гидроксипропил бетадекса не превышает 21 день(250 мг/кг/сут).

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и Aucτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследованиеin vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследованиеin vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев показали, что у «медленных метаболізаторів» вориконазолу экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения вориконазолу и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазолу.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. Профили безопасности и концентрации в плазме крови вориконазола у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была порівнянназ AUCτу взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки вориконазолу перорально была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки вориконазолу перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность вориконазола может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой с таковой у взрослых при режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазолу происходит путем, сходным до такого у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции подростки в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг имеют получать дозы для детей (см. раздел «способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин), степень тяжести нарушения функции почек имел незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазола с белками плазмы было похожим у пациентов с разной степенью тяжести нарушения функции почек (см. раздел " способ применения и дозы» и «особенности применения»). У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропил бетадекса в составе вориконазола 200 мг порошка для приготовления раствора для инфузии имеет короткий период полураспада от 1 до 2 часов, и не демонстрирует эффекта накопления при применении последовательных ежедневных доз. У здоровых субъектов и у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, более (>85%) 8 г дозы гидроксипропил бетадекса экскретируется с мочой. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности продолжительность периодов полувыведения увеличивалась по сравнению с нормальной примерно в два, четыре, и шесть раз соответственно. У этих пациентов последовательные инфузии могут привести к накоплению гидроксипропилбетадекса, пока не будет достигнуто его стабильного уровня. Клиренсгидроксипропил бетадекса при проведении гемодиализа составляет 37, 5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени. После разового перорального применения вориконазолу (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда – Пью) уровень AUCτбув на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения вориконазолу перорально уровень AUCτбув подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда – Пью), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг вориконазолу 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций приаллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол следует применять взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяСandida krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporiumиFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, Візеалотслід применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазолу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «особенности применения»).

- Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низких доз см. раздел «Особенности применения»).

- Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазолу в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применены к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информацию относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведены в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах 80-125 %; ↑ – вище80–125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двухсторонние взаимодействия; AUCτ– площадь под кривой над дозовим интервалом; AUCt – площадь под кривоювід времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/с – не применен.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица2.

Лекарственное средство

[механизм взаимодействия]

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений, %

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин[CYP3A4-субстраты]

Хотя соответствующих исследований не проводили, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал[мощные индукторы CYP450]

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)[индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Cmax эфавиренза ↑ 38 %

AUCτефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Смахефавірензу ↔

AUCτефавірензу ↑ 17 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или вышепротивопоказано(см. раздел " противопоказания»)

При одновременном применении вориконазола и эфавирензу поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавирензу следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. раздел "способ применения и дозы" и " особенности применения»)

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин[субстраты CYP3A4]

Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Рифабутин

[мощный индуктор CYP450]

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки)*

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)*

Cmax вориконазолу ↓ 69 %

AUCτвориконазолу ↓ 78 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτвориконазолу ↓ 32 %

Cmax рифабутина ↑ 195 %

AUCτрифабутину ↑ 331 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

AUCτвориконазолу ↑ 87 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает риск.

Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел " способ применения и дозы»)

При одновременном применении рифабутина и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)

[мощный индуктор CYP450]

Cmax вориконазолу ↓ 93 %

AUCτвориконазолу ↓ 96 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Ритонавир

(ингибитор протеаз)[мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

Высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτвориконазолу ↓ 82 %

Cmax ритонавира ↓ 25 %

AUCτритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτвориконазолу ↓ 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки)противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

Препараты зверобоя

[индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина]

300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазолу разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0 - ∞вориконазола ↓ 59 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эверолимус

[субстрат CYP3A4, субстрат

Р-гликопротеина]

Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел " особенности применения»)

Флуконазол

[ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

200 мг 1 раз в сутки

Cmax вориконазолу ↑ 57 %

AUCτвориконазолу ↑ 79 %

Cmax флуконазола-н / з

Aucτфлуконазола-н / з

Не установлено, какое снижение дозы и / или частота применения вориконазола и флуконазола необходима для избежания этого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Фенитоин

[субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450]

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Cmax вориконазолу ↓ 49 %

AUCτвориконазолу ↓ 69 %

Cmax фенитоина ↑ 67 %

AUCτфенітоїну ↑ 81 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %

AUCτвориконазолу ↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела нижче40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Антикоагулянты

Варфарин

(разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазолу 2раза в сутки)

[субстрат CYP2C9]

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол[субстраты CYP2C9 и CYP3A4]

Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинение протромбинового времени

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели свертывания крови, и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам[субстраты CYP3A4]

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

Иммуносупрессанты

[субстраты CYP3A4]

Сиролимус

(разовая доза 2 мг)

Циклоспорин

(при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин)

Такролимус

(разовая доза 0, 1 мг / кг)

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax сиролимуса ↑ в 6, 6 раза, AUC0 - ∞ сиролимуса ↑ в 11 раз

Cmax циклоспорина ↑ 13 %

AUCτциклоспорину ↑ 70 %

Cmax такролимуса ↑ 117 %

AUCt такролимуса ↑ 221 %

Одновременное применениепротивопоказано(см. раздел " противопоказания»)

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательный надзор за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости – повысить его дозу

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и в случае необходимости – повысить его дозу

Опиаты длительного действия

[субстраты CYP3A4]

Оксикодон (10 мг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax оксикодона ↑ в 1, 7 раза auc0-∞оксикодона ↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона).

Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон

[субстрат CYP3A4]

(32-100 мг 1 раз в сутки)

Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 %

AUCτR-метадона (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадона ↑ 65 %

AUCτS-метадона↑ 103 %

Рекомендуется постоянный надзор по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QTс. Может потребоваться снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты CYP2C9]

Ибупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

Cmax S-ибупрофена ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %

Cmax диклофенака ↑ 114 %

AUC0 - ∞ диклофенака ↑ 78 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может быть необходима коррекция дозы НПВП

Омепразол

[ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]

40 мг 1 раз в сутки*

Cmax омепразола ↑ 116 %

AUCτомепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазолу ↑ 15 %

AUCτвориконазолу ↑ 41 %

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

Пероральные контрацептивы*

[субстратиСУР3А4, ингибиторы CYP2C19]

Норэтистерон/

этинилэстрадиол

(1 мг / 0, 035 мг 1 раз в день)

Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу ↑ 61 %

Cmax норэтистерона ↑ 15 %

AUCτноретистерону ↑ 53 %

Cmax вориконазолу ↑ 14 %

AUCτвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола

Опиаты короткого действия

[субстраты CYP3A4]

Альфентанил

(20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном)

Фентанил

(5 мкг/кг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

Auc0 - ∞ альфентанила ↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞ фентанила ↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила).

Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например ловастатин[субстраты CYP3A4]

Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид[субстраты CYP2C9]

Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин[субстраты CYP3A4]

Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир*[ингибиторы CYP3A4]

Клинических исследований не проводили. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазолу может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ), например делавирдин, невирапин*[субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450]

Клинических исследований не проводили. Исследование

in vitroсвидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния ефавірензу на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также – рассмотреть возможность коррекции дозы

Циметидин

[неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока]

(400 мг 2 раза в сутки)

Cmax вориконазолу ↑ 18 %

AUCτвориконазолу ↑ 23 %

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

[субстрат

P-гликопротеина]

(0, 25 мг 1 раз в день)

Cmax дигоксина ↔

AUCτдигоксину ↔

Не требует коррекции дозы

Индинавир

[ингибитор и субстрат CYP3A4]

(800 мг 3 раза в сутки)

Cmax индинавира ↔

AUCτіндинавіру ↔

Cmax вориконазолу ↔

AUCτвориконазолу ↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин

[ингибитор CYP3A4]

(1 г2 раза в сутки)

Азитромицин

(500 мг 1 раз в сутки)

Cmax и AUCτвориконазолу ↔

Cmax и AUCτвориконазолу ↔

Действие вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота[субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]

(1 г разово)

Cmax и AUCt микофеноловая кислота ↔

Не требует коррекции дозы

Преднизолон

[субстрат CYP3A4]

(60 мг разово)

Cmax преднизона ↑ 11 %

AUC0 - ∞ преднизона ↑34 %

Не требует коррекции дозы

Ранитидин[повышает рН желудочного сока]

(150 мг 2 раза в сутки)

Cmax и AUCτвориконазолу ↔

Не требует коррекции дозы

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения. Візеалот не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардіотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

* синусовая брадикардия;

· наличие симптомных аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTсразового применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни У одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, что связывают с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность.

В ходе клинических исследований при применении вориконазолу наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Визеалот и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учетом на оценку соотношения польза-риск лечения продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Візеалот следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжении применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

§ Фототоксичность. Састосування препарата Визеалот дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата Візеалот, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Візеалот продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата Визеалот необходимо прекратить (см. раздел «длительное лечение» ниже).

§ Эксфолиативные реакции со стороны кожи. Во время применения вориконазола были зафиксированы случаи синдрома Стивенса - Джонсона. За состоянием пациентов с проявлениями высыпания необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Визеалот в случае наличия признаков прогресса заболевания.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Визеалот (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с долговременным применением препарата вориконазола.

У пациентов, которые перенесли операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Візеалот.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции сбоку почек. Сообщали о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препаратуВізеалот детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте от 2 до 12 лет пероральная биодоступностьвориконазола может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять коназол внутривенно.

§ Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, которые имеют признаки фотостарения, например, веснушек или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избежания воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичність и плоскоклеточной карциномой, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения использования вориконазолу и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровней фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает риск (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При виды противопоказания при одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавирензу – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «способ применения и дозы», «противопоказания» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает риск (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не преобладает риск (см. раздел «Противопоказания» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат СУР3А4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование в отношении развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь за собой метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанілу, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре к альфентанілу и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентаніл) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанілу удлиняется в 4 раза, а также учитывая, что согласно независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению значений Смах и Aucτвориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание натрия. Каждый флакон препарата Візеалот содержит 225, 6 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Не существует достаточно данных по применению препарата Визеалот беременным женщинам.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Візеалот не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Визеалот.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Візеалот имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения препарата Візеалот и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Візеалот предназначен только для внутривенного инфузионного введения.

Рекомендовано вводить препаратвизеалотс максимальной скоростью 3 мг / кг в час в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом Візеалот или препаратами вориконазолу в пероральной форме следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз. Учитывая высокую биодоступность вориконазолу при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять внутривенное введение Візеалоту на другие препараты вориконазолуу пероральной форме и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Схема применения

Внутривенно (препарат Візеалот)

Перорально (пероральные формы вориконазола)

Пациенты с массой тела 40 кг или больше*

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Нагрузочные дозы

(в течение первых 24 часов лечения)

6 мг / кг

каждые 12 часов

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающие дозы

(через 24 часа после начала лечения)

4 мг / кг

2 раза в сутки

200 мг 2 раза в сутки

100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. раздел «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозувориконазола можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных дозвориконазола следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг дважды в сутки перорально (или 100 мг дважды в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазолу и начать применения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натриягидроксипропил бетадекса. Таким пациентам следует применять пероральные формы вориконазола, за исключением когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения инфузионной формы вориконазола на пероральную форму (см. раздел «фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренсгидроксипропил бетадекса при проведении гемодиализа составляет 37, 5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда – Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения препарата Визеалот пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) не проводили.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Візеалот ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Візеалот не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазолу, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Визеалот, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0, 9 %). Препарат предназначен лишь для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазолу с концентрацией 0, 5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата Визеалот (10 мг/мл).

Масса тела

(кг)

Объем концентрата препаратуВізеалот (10 мг/мл), необходимый для получения:

дозы 3 мг / кг (количество флаконов)

дозы 4 мг / кг (количество флаконов)

дозы 6 мг / кг (количество флаконов)

дозы 8 мг / кг (количество флаконов)

дозы 9 мг / кг (количество флаконов)

10

4, 0 мл (1)

8, 0 мл (1)

9, 0 мл (1)

15

6, 0 мл (1)

12, 0 мл (1)

13, 5 мл (1)

20

8, 0 мл (1)

16, 0 мл (1)

18, 0 мл (1)

25

10, 0 мл (1)

20, 0 мл (1)

22, 5 мл (2)

30

9, 0 мл (1)

12, 0 мл (1)

18, 0 мл (1)

24, 0 мл (2)

27, 0 мл (2)

35

10, 5 мл (1)

14, 0 мл (1)

21, 0 мл (2)

28, 0 мл (2)

31, 5 мл (2)

40

12, 0 мл (1)

16, 0 мл (1)

24, 0 мл (2)

32, 0 мл (2)

36, 0 мл (2)

45

13, 5 мл (1)

18, 0 мл (1)

27, 0 мл (2)

36, 0 мл (2)

40, 5 мл (2)

50

15, 0 мл (1)

20, 0 мл (1)

30, 0 мл (2)

40, 0 мл (2)

45, 0 мл (3)

55

16, 5 мл (1)

22, 0 мл (2)

33, 0 мл (2)

44, 0 мл (3)

49, 5 мл (3)

60

18, 0 мл (1)

24, 0 мл (2)

36, 0 мл (2)

48, 0 мл (3)

54, 0 мл (3)

65

19, 5 мл (1)

26, 0 мл (2)

39, 0 мл (2)

52, 0 мл (3)

58, 5 мл (3)

70

21, 0 мл (2)

28, 0 мл (2)

42, 0 мл (3)

75

22, 5 мл (2)

30, 0 мл (2)

45, 0 мл (3)

80

24, 0 мл (2)

32, 0 мл (2)

48, 0 мл (3)

85

25, 5 мл (2)

34, 0 мл (2)

51, 0 мл (3)

90

27, 0 мл (2)

36, 0 мл (2)

54, 0 мл (3)

95

28, 5 мл (2)

38, 0 мл (2)

57, 0 мл (3)

100

30, 0 мл (2)

40, 0 мл (2)

60, 0 мл (3)

Восстановленный раствор может быть разбавлен следующим образом:

- 9 мг/мл (0, 9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

– 5 % раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для внутривенных инфузий;

– 5 % раствором глюкозы и 0, 45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

– 5 % раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

– 0, 45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

- 5% раствором глюкозы и 0, 9% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий. Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. (см. таблицы 3 и 4).

Длительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях. Использование вориконазолуяк профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы. Корректировки дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Дети.

Препарат применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Визеалот детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация о применении перепарата в качестве профилактики детям приведена выше.

Дети в возрасте 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг.

Рекомендуется такая схема лечения:

Таблица 4.

Схема применения

Внутривенно

(препарат Візеалот)

Перорально (пероральные формы вориконазола)

Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)

9 мг / кг

каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг / кг

2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять пероральные формы вориконазолу следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг / кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2-12 лет и детям в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточное, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата Візеалот внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг. Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

В ходе клинических исследований сообщали о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщали, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Клиренсгидроксипропил бетадекса при проведении гемодиализа составляет 37, 5 ± 24 мл/мин. В случаях передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола тагидроксипропил бетадекса из организма.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщали, принадлежали ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по системам и классами органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена – Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение звезда6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечной системы.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дихання9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: аномальные результаты печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезные высыпания, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетании.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврит зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, цветовая слепота, ціанопсія, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения райдужнихкіл гало, ночная слепота, осцилопсія, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения имело обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными временными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазолу возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформную эритему (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата виалот следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщали о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол на протяжении длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазолу в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составляла 18, 0 % (319/1768) у взрослых и 25, 8 % (73/283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В исследовании применения вориконазолу и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39, 3 % пациентов по сравнению с 39, 6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у пациентов (21, 4 %), которые получали вориконазол, и у пациентов (7, 1 %), которые получали итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием детей в возрасте 2-12 лет и в возрасте от 12 до 18 лет, которые применяли вориконазол для профилактики и терапии в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали с участием детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми, отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года, с даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25.

Подробные рекомендации по хранению препарата.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после растворения. Если препарат не использован немедленно, срок и условия его хранения до использования отвечает пользователь; в норме хранения препарата до его использования должен длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях. Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре от 15 ºC до 25 ºC (комнатная температура) и температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике).

Несовместимость.

Инфузию препарата Візеалот нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузию завершено. После окончания инфузии препарата Візеалот капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Візеалот не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание (ППХ): полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата Візеалот, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата Візеалот. Візеалот нельзя разводить 4, 2 % раствором натрия гидрокарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с порошком для раствора для инфузий в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО "Юрия-Фарм".

(Изготовлено из in bulk производителя Анфарм Еллас С. А. , Греция).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл. , м. Черкаси, вул. Кобзарская, 108. Тел. : (044) 281-01-01.