ВЕНКЛИКСТО таблетки 10 мг

Эббви Биофармасьютикалз ГмбХ

Механизм действия.

Венетоклакс является сильным селективным ингибитором B-клеточной лимфомы (BCL)-2 – антиапоптозного белка. Было показано, что избыточная экспрессия белка BCL - 2 наблюдается в лейкемических клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), где она выступает посредником в обеспечении выживаемости клеток опухоли и связана с резистентностью к химиотерапии.

Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, заменяя проапоптозні белки (как, например, ВИМ), содержащих BH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней мітохондрійної мембраны (MOMP), активацию каспаз и запрограммированную смерть клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс действует токсично на клетки опухоли, которые повышают экспрессию белка BCL-2.

Фармакодинамические эффекты.

Электрофизиология сердца.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием 176 пациентов оценивалось влияние различных доз лекарственного средства Венкліксто®, которые не превышали 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. Венкліксто® не влиял на интервал QTc, и не было никакой связи между действием венетоклаксу и изменением в интервале QTc.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 194 пациентов с леченным ранее ХЛЛ, которые принимали венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, 50 % были в возрасте от 65 лет.

Из 107 пациентов, у которых эффективность оценивалась в рамках исследования M13-982, 57% были в возрасте от 65 лет. Из 64 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M14-032, 64% были в возрасте от 65 лет.

Из 352 пациентов, у которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57% были возрастом от 65 лет.

В целом, никаких различий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и младшего возраста, которые принимали венетоклакс в комбинации или в качестве монотерапии не наблюдалось.

Дети.

Нет данных о пациентах в возрасте до 18 лет.

Всасывание.

После нескольких пероральных приемов максимальная концентрация венетоклаксу в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема

лекарственного средства Венкліксто

Влияние пищи.

Прием вместе с пищей с низким содержанием жиров усиливал действие венетоклаксу примерно в 3, 4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров усиливал действие венетоклаксу в 5, 1-5, 3 раза по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека с несвязанной фракцией в плазме < 0, 01 в пределах диапазона концентрации 1-30 мкм (0, 87-26 мкг/мл). Среднее соотношение концентрации венетоклаксу в крови и плазме составило 0, 57. Популяционный показатель кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклаксу колебался у пациентов в диапазоне 256-321 л.

Биотрансформация.

В исследованияхin vitroбыло установлено, что венетоклакс преимущественно метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме крови, который оказывает ингибирующее действие на BCL-2, которая по крайней мере в 58 раз слабее действия венетоклаксаin vitro.

Исследование взаимодействия in vitro.

Одновременное введение с субстратами CYP и UGT.

Исследованиеin vitroпоказали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохромов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1in vitro, но не ожидается, что он будет вызывать клинически значимое ингибирование. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров.

Венетоклакс является субстратом P-гликопротеина и BCRP (белок устойчивости рака молочной железы), а также ингибитором P-гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1in vitro. Ожидается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не подавляет активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Вывод.

Популяционный показатель периода полувыведения венетоклаксу в конечной фазе составлял примерно 26 часов. Венетоклакс демонстрирует минимальное накопление (коэффициент накопления 1, 30-1, 44). После однократного перорального введения 200 мг венетоклаксу, что был меченый радиоактивным изотопом [14C] здоровым пациентам> 99, 9 % дозы было выявлено в кале и< 0, 1 % дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизмененном виде приходится 20, 8% введенной радиоактивной дозы, которая выводилась с калом. Фармакокинетика венетоклакса не меняется со временем.

Особые категории пациентов.

Почечная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных в 219 пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥60 и < 90 мл/мин), 86 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 60 мл/мин) и 217 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин) показали, что действие венетоклаксу у пациентов с легким или умеренным ступенемниркової недостаточности была аналогичная действия у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика венетоклаксу не изучалась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у пациентов, которым проводится диализ.

Печеночная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 74 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, 7 пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печени, показали, что действие венетоклаксу у пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности была аналогичной таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), что превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или уровень общего билирубина, что в 1-1, 5 раза выше ВГН; умеренная печеночная недостаточность определялась как уровень общего билирубина, что в 1, 5-3 раза выше ВГН, а тяжелая печеночная недостаточность – как уровень общего билирубина, в 3 раза выше ВГН.

Показатели Cmax и AUC венетоклаксу в исследовании у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по Чайлдом – Пью) или середньоюпечінковою недостаточностью (класс В по Чайлдом – Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – пью) среднее значение Cmax венетоклакса не отличалось от такового у пациентов с нормальной функцией печени, но AUC венетоклакса была в 2, 3 – 2, 7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Влияние возраста, пола и массы тела.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол и масса тела не влияют на вывод венетоклаксу.

Канцерогенность/генотоксичность.

Венетоклакс и основной его метаболит у человека M27 не проявляли канцерогенных свойств в течение 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных (Tg. rasH2) мишахприпероральнихдозахдо400 мг/кг/добувенетоклаксутарівніразової дозы M27

250 мг / кг / сут. Пределы экспозиции (AUC), которые соответствуют клинической AUC при дозе 400 мг/сут, были выше примерно в 2 раза для венетоклаксу и в 5, 8 раза для M27.

Венетоклакс не был генотоксическим в анализе на бактериальную мутагенность, анализе хромосомных аберрацийin vitroи микроядерном тесте на мышахin vivo. Метаболит M27 не оказался генотоксичным в анализе на бактериальную мутагенность и анализах хромосомных аберраций.

Токсическое действие на репродуктивную функцию.

Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у самцов и самок мышей. Тестикулярна токсичность (потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введении доз, AUC которых в 0, 5-18 раз превышает AUC дозы 400 мг, рекомендуемой для человека. Обратимость этого результата продемонстрирована не была.

В исследованиях эмбриофетального развития на мышах была выявлена связь между приемом венетоклакса и повышенной постимплантационной гибелью плода и пониженной массой тела плода при введении доз, AUC которых в 1, 1 раза превышает AUC дозы 400 мг. Основной метаболит человека M27 ассоциировался с постімплантаційною потерей и рассасыванием плода при экспозиции, которая 9-кратно превышала экспозицию M27 (AUC) человека при дозе 400 мг венетоклаксу. У кроликов венетоклакс оказывал токсическое действие на материнский организм, но не имел токсического влияния на плод при введении доз, AUC которых составляла 0, 1 от AUC дозы 400 мг.

Лекарственное средство Венкліксто® в комбинации с обінутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ).

Лекарственное средство Венкликсто®в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые предварительно получили по меньшей мере одну линию терапии.

Лекарственное средство Венкликсто®показан как монотерапия при ХЛЛ:

* упациентов с делецией 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечение ингибитором в-клеточного рецептора или для которых такое лечение оказалось неэффективным;

· упацієнтів при отсутствии делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными.

Гиперчувствительность к любому активному или неактивному компоненту препарата.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием фермента CYP3A.

Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклакса в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A.

Одновременное применение 11 пациентам кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к повышению Cmax венетоклаксу в 2, 3 раза, а AUC∞– в 6, 4 раза. При одновременном применении венетоклаксу и других сильных ингибиторов CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклаксу в среднем у5, 8-7, 8 раза.

Одновременное применение венетоклаксу и сильных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазолу, позаконазолу) в начале и во время фазы титрования дозы противопоказано из-за повышенного риска возникновения синдрома лизиса опухоли.

В начале лечения и во время фазы титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклаксу и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицину, ципрофлоксацину, дилтиазема, препарата, верапамила). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. Если существует необходимость применения умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу венетоклакса и дозы для фазы титрования следует уменьшить по крайней мере на 50 %. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно появления симптомов СЛП.

Для пациентов, которые завершили фазу титрования дозы и принимают стабильную суточную дозу венетоклаксу, дозу венетоклаксу нужно уменьшить на 50 % при его применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75 % при его применении одновременно с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности, также может возникнуть необходимость в дальнейшей коррекции дозы. Прием дозы венетоклаксу, которая применялась до начала применения ингибитора CYP3A, следует возобновить через 2-3 дня после прекращения применения ингибитора (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продукции из них, севильских апельсинов и карамболы, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р-gp и BCRP.

Венетоклакс является субстратомР-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампина, ингибитора P-gp, привело к повышению Смахвенетоклаксу на 106%, а AUC∞венетоклаксу на 78 %. Следует избегать применения венетоклаксу вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль за состоянием пациентов относительно появления у них признаков токсичности.

Индукторы CYP3A.

У 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампина, сильного индуктора CYP3A, один раз в сутки в течение 13 дней показатель Смахвенетоклаксу снизился на 42 %, а AUC∞венетоклаксу на 71 %. Следует избегать одновременного применения Венкликсто® и сильных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, этравирина, модафиллина, нафциллина). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. Во время лечения венетоклаксом применения лекарственных средств, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку они могут снижать эффективность лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Азитромицин.
В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у 12 здоровых добровольцев, которым вместе с венетоклаксом вводили азитромицина 500 мг в первый день, затем по 250 мг один раз в сутки в течение 4 дней, было выявлено, что одновременное применение венетоклаксу с азитромицином снижает Смахта AUC∞ венетоклаксу на 25 % и 35 % соответственно. При кратковременном применении азитромицина при введении одновременно с венетоклаксом корректировки дозы не требуется.

Средства, снижающие кислотность желудка.

По результатам фармакокинетического анализа популяции, средства, снижающие кислотность желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2 рецепторов, антациды), не влияют на биодоступность венетоклаксу.

Секвестранты желчных кислот.

Одновременное применение секвестрантов желчных кислот и венетоклакса не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. Если существует необходимость в применении секвестранта желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует соблюдать инструкции для медицинского применения секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, а венетоклакс следует принимать по крайней мере через 4-6 часов после введения секвестранта.

Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения венетоклакса.

Варфарин.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием трех здоровых добровольцев введение венетоклаксу в однократной дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению Смахі AUC∞R-варфарина и S-варфарина на 18– 28 %. Поскольку доза венетоклаксуне дала возможности достичь равновесного состояния, пациентам, которые принимают варфарин, рекомендуется осуществлять тщательный контроль за уровнем международного нормализованного соотношения (МНС).

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1.

Венетоклакс является ингибитором P-gp, BCRP и OATP1B1in vitro. В результате применения 100 мг венетоклакса однократно с дигоксином повышается Смахи AUC∞дигоксина на 35% и 9% соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, дабигатран, Эверолимус, Сиролимус) вместе с лекарственным средством Венкликсто®.

Если существует необходимость в применении субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять за 6 часов до приема венетоклаксу. При пероральном приеме субстрата P-gp или BCRP, чувствительного к ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, дабигатрана этексилата), его прием должен быть максимально отделен от приема венетоклаксу, чтобы минимизировать потенциальное взаимодействие.

Если одновременно с венетоклаксом применяется статин (субстрат OATP (транспортный полипептид органических анионов)), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг в отношении развития токсичности, связанной с действием статинов.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

У пациентов с ХЛЛ с высокой опухолевой нагрузкой при терапии препаратом Венкликсто® наблюдался синдром лизиса опухоли, включая летальные исходы. Венкліксто® может вызывать быстрое уменьшение опухоли, и, таким образом, может привести к возникновению СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в уровне электролитов, связанные с СЛП, требующих немедленной коррекции, могут возникать уже через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклаксу и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП является постоянным в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. У пациентов с высоким опухолевым нагрузкам (например, размер лимфатического узла диаметром≥ 5 см или абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ)≥ 25 × 109/л) в начале терапии венетоклаксом существует больший риск возникновения СЛП. Пониженная функция почек (клиренс креатинина < 80 мл / мин) повышает этот риск дополнительно. Пациенты должны пройти оценку риска развития СЛП и получать соответствующую профилактику СЛП, включая гидратацию и применение гипоурикемических средств. Необходимо проводить мониторинг биохимического анализа крови, а отклонения результатов от нормы следует безотлагательно корректировать. При необходимости прием препарата следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). При увеличении общего риска следует принимать меры интенсивной терапии (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Следует придерживаться инструкций по "профилактике возникновения синдрома лизиса опухоли «(см. раздел»способ применения и дозы").

Одновременное применение лекарственного средства Венкліксто® и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклаксу и может повысить риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы. Также действие венетоклаксу могут усиливать P-гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нейтропения и инфекции.

В клинических исследованиях у пациентов, которым применяли венетоклакс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом или обінутузумабом и как монотерапию, наблюдались случаи возникновения нейтропенії3 или 4 степени. В течение всего периода лечения следует мониторировать показатели общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или уменьшить дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Были сообщения о возникновении тяжелых инфекций, включая сепсис с летальным исходом, у пациентов, которые принимали венетоклакс. Во время лечения необходим мониторинг появления признаков и симптомов инфекций. При подозрении на возникновение инфекции необходимо немедленно назначать лечение, включая антимикробные препараты; при необходимости дозу венетоклакса снижают или временно прерывают его прием.

Вакцинация.

Безопасность и эффективность вакцинации живыми атенуйованими вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучались. Живые вакцины не следует вводить во время и после лечения до момента восстановления уровня B-клеток.

Индукторы CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклаксу, а следовательно, и к риску неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины непродуктивного возраста / контрацепция у женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения препаратом Венкликсто®и в течение не менее 30 дней после завершения лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время приема венетоклаксу и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодня неизвестно, может ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, а потому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность.

На основе результатов исследований эмбриофетальной токсичности у животных было установлено, что венетоклакс может негативно влиять на плод при применении во время беременности.

Достаточных и хорошо контролируемых данных по применению венетоклакса беременным женщинам не существует. Во время исследований токсичности на животных было обнаружено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Не рекомендуется применять венетоклакс беременным женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключать риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Во время лечения препаратом Венкликсто® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Данных о влиянии венетоклакса на фертильность человека нет. На основе данных о тестикулярную токсичность у собак после введения клинически значимых доз, во время лечения препаратом Венкликсто® репродуктивная функция может быть нарушена. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола относительно сохранения спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Венкліксто®не влияет или незначительно влияет на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось о утомляемость у некоторых пациентов во время лечения препаратом Венкліксто®, и это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами.