ВЕЛКЕЙД порошок 3,5 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕЛКЕЙД®

(VELCADE®)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), азот.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим гипотрипсиноподобное действие протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26s вызывает торможение протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была высчитанаin vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра
NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivoбортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибаin vitro, ex-vivoи моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1, 0 мг/м2 от 89 до 120 нг/мл для дозы 1, 3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1, 3 мг/м2пацієнтам с множественной мієломою (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Смахпісля подкожного введения (20, 4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClastстановило 0, 99 и 90 % доверительный интервал составил 80, 18-122, 80 %.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно - или многократном введении 1, 0 мг/м2или 1, 3 мг/м2пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitroметаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3a4, 2c19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26s.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от
18 до 32 л/ч – после следующих доз 1, 0 мг/м2 и1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени; дозы бортезомиба варьировались от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушениями функций печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1, 73м2, n=12), легкие нарушения (CrCL=40-59 мл/мин/1, 73м2, n=10), нарушение функций средней степени тяжести (CrCL=20-39 мл/мин/1, 73м2, n=9) и тяжелые (CrCL< 20 мл/мин/1, 73м2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомібу определяли при применении бортезомібу 2 раза в неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1, 3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидную лейкемию. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV)клиренса составил 7, 79 (25 %) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39 %) л/м2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомібу. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия, или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения Велкейда® в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. Велкейд®– цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях с Велкейдом®, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата Велкейд®. Велкейд® следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД ® ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Длявнутрішньовенного введенняперед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3, 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Дляпідшкірного введенняперед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1, 4 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Поскольку CYP2D6 мало вытекает на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомібу (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомібу в среднем на 35 % (CI90 % [1, 032 до 1, 772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, принимавших участие в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение количества бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациентам, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения Велкейдом®необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если Велкейд®применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применять талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата Велкейд®. Велкейд® следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД ® ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение Велкейдом®очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Велкейд®наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения Велкейду®пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение Велкейду®в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VCR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом®и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопеніїне наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляла около 40% такого в начале лечения в исследованиях применения Велкейда® как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50%- в исследованиях применения Велкейда®пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14% < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантійноклітинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших Велкейд®(VcR-CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схемоюR-CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VCR-CAP22, 5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2, 9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением Велкейда®. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата Велкейд®. Следует приостановить терапию Велкейдом®, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или в ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднізоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения Велкейдом®, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом Велкейд®необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом®и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения Велкейда®пациентам смантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VCR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме
R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

РеактивацияHerpeszoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся Велкейдом®. В ходе III фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вирусаHerpeszoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию Велкейд® + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишаясоставляла 6, 7% в группе лечения по схеме VCR-CAP и 1, 2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивацияи инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации с Велкейдом®следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Велкейдом®. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая влекла ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились Велкейдом®. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с Велкейдом®. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения Велкейдом®. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение Велкейдом®следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Велкейд® очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом Велкейд®.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение Велкейду®с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют Велкейд® в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия Велкейдом®часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении Велкейда®(внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением Велкейдом®. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата Велкейд®, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии(PRES). Сообщалось о случаях заболевания наpresпациентов, которые лечатся Велкейдом®. PRESє редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении лечения Велкейдом®нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, применявелкейд®, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратомВелкейд®.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокая доза цитарабина (2 г/м2 в сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубіцином и препаратомВелкейд®при рецидивній острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина(2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов. Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились Велкейдом®одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторамисур3а4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратамиСУР3А4 абоСУР2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению Велкейда®беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре-и постнатального развития у животных не проводили. Велкейд®не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Велкейдом®. Если Велкейд®можно применять в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения Велкейдом®, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют Велкейд® в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает Велкейд® в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Велкейдом®.

Фертильность

Исследований относительно влияния препарата Велкейд®на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Велкейд®имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата Велкейд® очень часто может быть связано с усталостью, часто головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя Велкейд®может применять специалист сферы здравоохранения с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии Велкейдом®, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз Велкейда®должно проходить не менее 72-х часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения Велкейда® как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Велкейдом®необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом®можно восстановить в дозе, уменьшенной на 25% (дозу 1, 3 мг/м2 уменьшить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 уменьшить до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены Велкейда®, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд®следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом®нейропатии