ВАЛСАРТАН 320/ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 25 КРКА таблетки 320 мг + 25 мг

КРКА, д.д., Ново место

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА

Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА

Валсартан 160 / гидрохлоротиазид 25 КРКА

Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА

Валсартан 320 / гидрохлоротиазид 25 КРКА

(Valsartan 80/hydrochlorothiazide 12, 5 KRKA)

(Valsartan 160/hydrochlorothiazide 12, 5 KRKA)

(Valsartan 160/hydrochlorothiazide 25 KRKA)

(Valsartan 320/hydrochlorothiazide 12, 5 KRKA)

(Valsartan 320/hydrochlorothiazide 25 KRKA)

Состав:

действующее вещество: валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

80 мг валсартана и 12, 5 мг гидрохлоротиазида или

160 мг валсартана и 12, 5 мг гидрохлоротиазида, или

160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида, или

320 валсартана и 12, 5 мг гидрохлоротиазида, или

320 валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: целлюлозамикрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172) – только для таблеток Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА и Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА, оксид железа желтый (E 172) – только для таблеток Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА и Валсартан 320/гидрохлоротиазид 25 КРКА.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химическиесвойства:

таблетки 80 мг/12, 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета;

таблетки 160 мг/12, 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета;

таблетки 160 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета;

таблетки 320 мг/12, 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета;

таблетки 320 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Валсартан и диуретики. Код АТХ C09D A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валсартан

Валсартан-это перорально активный и специфический антагонист рецептора ангиотензина II (Ang II). Он действует селективным образом на подтип рецептора МЕНЮ1, который несет ответственность за известную действие ангиотензина II. Повышенные уровни Ang II в плазме после блокады рецептора АТ1внаслідок приема валсартана могут стимулировать не блокируемый рецептор AT2, что устанавливает равновесие эффекта рецептора МЕНЮ1. Валсартан не демонстрирует никакого частичного агонистического действия в рецепторе АТ1та характеризуется гораздо большим (примерно 20000-кратным) сродством с рецептором AT1, чем с рецептором AT2. Неизвестно, связывается ли валсартан с другими гормональными рецепторами или ионными каналами, важными для процесса сердечно-сосудистой регуляции, и блокирует ли он их.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный под названием кининаза II, который конвертирует Ang I в Ang II и приводит к распаду брадикинина. Поскольку эффект на АПФ отсутствует и отсутствует потенциация брадикинина или субстанции P, маловероятно, что антагонисты ангиотензина II вызывают кашель. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р< 0, 05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ (2, 6 % по сравнению с 7, 9 % соответственно). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19, 5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68, 5 % случаев (Р< 0, 05).

Применение валсартана приводит к снижению артериального давления у пациентов с гипертензией, не влияя на частоту пульса. У большинства пациентов после введения однократной пероральной дозы гипотензивный эффект наступает в пределах 2 часов, а пиковое снижение ад достигается в течение 4-6 часов. Гипотензивный эффект длится в течение 24 часов после приема. При повторном приеме максимальное снижение артериального давления при приеме любой дозы обычно достигается в течение 2-4 недель и сохраняется при длительном применении. В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.

Внезапное прекращение приема валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или других побочных явлений.

Гидрохлоротиазид

Точкой действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извилистых почечных канальцев, где расположены рецепторы, имеющие высокую чувствительность к действию тиазидных диуретиков, и где происходит угнетение транспорта ионов Na+ и Cl-в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании симпортера Na+Cl-, вероятно, вследствие конкурирования за участок Cl-, что влияет на механизмы электролитической реабсорбции: прямое повышение уровней натрия и выведение хлора примерно в одинаковой степени и непрямое действие –уменьшение объема циркулирующей плазмы с последующим повышением активности ренина плазмы, секрецией альдостерона и снижением уровня калия в моче, а также снижение калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому при одновременном введении валсартана снижение калия в сыворотке крови менее выражено, чем наблюдается при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Немеланомный рак кожи (НМРШ)

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРШ. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), которую сравнивали с 1430833 и 172426 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались с корегованим ВР 1, 29 (95 % ДИ: 1, 23-1, 35) для БКК и 3, 98 (95 % ДИ: 3, 68-4, 31) для ПКК. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и ответом для БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и влиянием гидрохлоротиазида: 633 случаи рака губы сравнивали с 63067 лицами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборочной совокупности. Соотношение кумулятивная доза-ответ было продемонстрировано с корегованим ВР 2, 1 (95 % ДИ: 1, 7-2, 6), который увеличивался в ВР 3, 9 (3, 0-4, 9) для высоких доз (~ 25000 мг) и ВР 7, 7 (5, 7-10, 5) для наивысшей кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Валсартан/гидрохлоротиазид

Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30% при сопутствующем применении с валсартаном. Кинетика валсартана не претерпевает значительных изменений при сопутствующем применении с гидрохлоротиазидом. Такое взаимодействие не влияет на комбинированное применение валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку четкий гипотензивный эффект комбинации превышает эффект, достигнутый при монотерапии любым из активных субстанций или плацебо.

Валсартан

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация валсартана в плазме (Смах)крови достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%(диапазон 23 ± 7). Употребление пищи снижает влияние (что определяется по AUC) валсартана примерно на 40 % и Смахприблизно на 50 %, хотя приблизительно через 8 часов после приема концентрация валсартана в плазме подобная как в случае приема с пищей, так и в случае приема натощак. Такое снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Стабильный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет примерно 17 литров. Это свидетельствует о том, что валсартан неактивно распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94-97%), в частности с альбумином сыворотки.

Биотрансформация

Валсартан биотрансформируется в незначительном количестве, поскольку лишь 20% дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит был обнаружен в плазме в небольшой концентрации (менее 10% AUC для валсартана). Этот метаболит неактивен с фармакологической точки зрения.

Вывод

Валсартан демонстрирует кинетику мультиекспоненційного распада (t½α через < 1 час и t½ß через примерно 9 часов). Валсартан выводится в основном с калом (около 83 % дозы) и мочой (примерно 13 % дозы), в основном в неизмененном виде. После внутривенного введения клиренс валсартана из плазмы крови составляет примерно 2 л/час, а почечный клиренс – 0, 62 л/час (примерно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция

Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального приема происходит быстро (tmax − примерно 2 часа). Рост среднего значения AUC является линейным и пропорциональным дозе в пределах терапевтического диапазона.

Влияние употребления пищи на абсорбцию гидрохлоротиазида незначительно с клинической точки зрения. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70 % после перорального приема.

Распределение

Очевидный объем распределения составляет 4-8 л/кг.

Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови (40-70 %), в основном с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, примерно в три раза превышает уровень в плазме крови.

Вывод

Гидрохлоротиазид выводится в основном в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем от 6 до 15 часов на стадии терминального вывода. Никаких изменений в кинетике гидрохлоротиазида при повторном приеме не происходит, а накопление минимальное при приеме 1 раз в сутки. Более 95% абсорбированной дозы выводится в виде неизмененного соединения с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активного выведения в почечные канальцы.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентовпожилого возраста системное влияние валсартана было несколько более выражено, чем у пациентовмолодого возраста, однако он не был клинически значимым.

Ограниченные данные позволяют предположить, что у пациентовпожилого возраста, как здоровых, так и тех, кто страдает на артериальную гипертензию, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/мин коррекция дозы не нужна.

Нет данных о применении препарата пациентамс выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина< 30 мл/мин) и пациентам, находящимся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, наоборот, выводится из организма при гемодиализе.

При почечной недостаточности средний пиковый уровень в плазме крови и значение AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC гидрохлоротиазида в 3 раза. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC в 8 раз. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. Системное влияние валсартана у пациентов со слабовыраженными (n = 6) и умеренно выраженными (n = 5) нарушениями функции печени был в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных по применению валсартана пациентамс тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия у пациентов, давление крови которых должным образом не регулируется монотерапией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамидам; тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз; анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия или симптоматическая гиперурикемия; беременность или планирование беременности, кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с аліскіреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (ШКФ < 60 мл/мин/1, 73м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Наследственный ангионевротический отек или ангионевротический отек во время предыдущего применения ингибиторов АПФ или АРА.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия с комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида

Сопутствующее применение не рекомендуется

Литий

Сообщалось о временном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичность во время сопутствующего приема лития и ингибиторов АПФ и/или тиазидов. Отсутствует опыт сопутствующего приема валсартана и лития, поэтому рекомендуется проверять концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение, требующее особой осторожности

Другие антигипертензивные препараты

Препарат может усилить гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, прямые ингибиторы ренина и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)

Вероятно снижение реакции на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническая значимость этого эффекта достоверно неизвестна и недостаточна для того, чтобы исключить их применение.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г / сут) и неселективные НПВП

НПВС могут ослабить гипотензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при их одновременном применении. Кроме того, одновременное применение валсартана/гидрохлоротиазида и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется вести мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечивать пациенту должное поповненнявтрати жидкости.

У больных пожилого возраста со снижением объема (в том числе тех, кто получает мочегонную терапию) или с дисфункцией почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II увеличивает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Совместное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы АРА, в том числе валсартана, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как препараты группы ингибиторов АПФ или аліскірен (см. раздел «Особенности применения»).

Это связано с повышенной частотой гипотензии, потерей сознания, гиперкалиемией и дисфункцией почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, препаратов-блокаторов рецепторов ангиотензина или алискирена. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проходить только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включаючивалсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом, диабетической нефропатией или нарушением функции почек (ШГФ < 60 мл / мин. / 1, 73 м2) противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Сопутствующее применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровни калия.

Следует быть осторожными при сопутствующем приеме валсартана с препаратами, влияющими на уровень калия. Следует часто проверять уровень калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, лекарственные средства на основе калия, гепарин), увеличивается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях лекарственное средство, которое содержит валсартан следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры

По результатам исследованийin vitroвалсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера вывода MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера вывода (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует придерживаться надлежащих мер в начале или в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Отсутствие взаимодействий

В процессе исследований с валсартаном никаких клинически значимых взаимодействий не было выявлено при приеме валсартана с любым из нижеприведенных веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут вступать во взаимодействие с гидрохлоротиазидом.

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение, требующее особой осторожности

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в сыворотке крови

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усилиться при сопутствующем применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных средств, адренокортикотропных гормонов (АКТГ), Амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, салициловой кислоты и ее производных, анти-аритмических средств.

Если вышеуказанные лекарственные средства назначены в комбинации с валсартаном/гидрохлоротиазидом, рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут вызвать тахикардию типа " torsades de pointes»

В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызывать тахикардию типа «torsades de pointes», а именно с антиаритмическими препаратами Іа и III класса и некоторыми нейролептиками.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в крови

Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при совместном применении с лекарственными средствами, такими как антидепрессанты, антипсихотические, противоэпилептические препараты. Следует с осторожностью назначать длительный прием этих препаратов.

Сердечные гликозиды

В случае наличия сердечной аритмии, вызванной дигиталисом, при приеме тиазидов может наблюдаться гипокалиемия или гипомагниемия (см. раздел «особенности применения»).

Соли кальция и витамин D

Прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в комбинации с витамином D или солямикальцію может вызвать рост уровня кальция в сыворотке крови. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с кальциевыми солями, может вызвать гиперкальциемию у пациентов со склонностью к гиперкальциемии (например, пациенты с гиперпаратиреоидизм, злокачественными опухолями или состояниями, обусловленными дефицитом витамина D) вследствие повышения канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические лекарственные средства(пероральные препараты и инсулин)

Тиазиды могут изменить переносимость глюкозы. Может возникнуть потребность в корректировке дозы антидиабетических препаратов.

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактоацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Сопутствующее применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные средства, применяемые при лечении подагры(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).

Существует необходимость в корректировке дозы препаратов против подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. В случае необходимости следует увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующий прием тиазидных диуретиков может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические препараты(например, атропин, бипериден)

Биодоступность тиазидных диуретиков может вырасти при приеме антихолинергических препаратов (например, атропина, биперидена), в частности вследствие снижения перистальтики желудка и скорости опорожнения желудка. В свою очередь, ожидается, что прокинетические лекарственные средства, например цисаприд, могут уменьшить биодоступность тиазидных диуретиков.

Амантадин

Тиазидные диуретики увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы

Абсорбция тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, нарушается при сопутствующем приеме холестирамина или колестипола. Это может привести к субтерапевтическому эффекту тиазидных диуретиков. Чтобы минимизировать взаимодействие, следует применять гидрохлоротиазид по крайней мере за 4 часа до или же через 4-6 часов после приема смол.

Цитотоксические препараты(например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшить выведение почками цитотоксических препаратов и потенцировать их миелосупрессивный эффект.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц(например, тубокурарин)

Тиазиды потенцируют действие производных кураре.

Циклоспорин

Сопутствующий прием с циклоспорином может повысить риск возникновения гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, барбитураты или наркотические вещества

Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с веществами, которые также способствуют снижению артериального давления (например, путем снижения активности симпатической нервной системы или прямого вазодилатационного действия), может потенцировать ортостатическую гипотензию.

Метилдопа

Есть сообщения о случаях гемолитической анемии, которая возникала при сопутствующем приеме гидрохлоротиазида и метилдопы.

Йодная контрастная среда

В случае обезвоживания вследствие приема диуретиков возникает повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при больших дозах препаратов йода. Пациентам следует провести регидратацию перед введением.

Особенности применения.

Изменения баланса электролитов сыворотки крови

Калий

Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или затруднять уже имеющуюся. Рекомендуется коррекция гипокалиемии перед началом терапии тиазидами. Совместимая гипомагниемия может вызвать гипокалиемию, более сложную для коррекции. Поскольку лекарственное средство содержит АРА II, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия в крови (гепарин). Гипокалиемия отмечалась в период лечения тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется регулярно проверять содержание калия в сыворотке крови у пациентов с состояниями, включают усиленную потерю калия.

Необходимо регулярно проверять уровень калия и магния. У всех пациентов, применяющих тиазидные диуретики, необходимо проверять баланс электролитов.

Пациенты с дефицитом натрия и / или объема циркулирующей крови (ОЦК)

За пациентами, принимающими тиазидные диуретики, следует установить наблюдение относительно появления клинических проявлений дисбаланса жидкости или электролитов. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением или с обострением уже имеющейся гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, путаница, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Регулярно следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке. Тиазиды усиливают выведение магниюиз мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или ОЦК в организме (например у тех, кто получает высокие дозы диуретиков) в редких случаях после начала терапии препаратом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии следует провести коррекцию содержания в организме натрия и / или объема циркулирующей крови.

Кальций

Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция в моче и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, которые ее вызывают. Регулярно следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с застойными явлениями или с другими состояниями со стимуляцией РААС

У пациентов, функция почек которых зависит главным образом от активности РААС (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями), применение препаратов, действующих на РААС, может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию, редко – с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда всегда должно включать обследование функции почек. Не установлена безопасность применения препарата пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями. Поэтому нельзя исключать возможности развития почечной недостаточности вследствие угнетения РААС при применении

комбинации валсартан/гидрохлоротиазид

. Таким пациентам не следует принимать препарат.

Стеноз почечной артерии

Поскольку может повыситься уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови, пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки не рекомендуется принимать препарат.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат не рекомендуется для применения пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их РААС не активирована.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует быть особенно осторожными пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушение функции почек

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек регулирование дозы не требуется (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Следует с осторожностью применять препарат при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническими нарушениями функции почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), но их можно применять с надлежащей осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Одновременное применение АРА, в том числе валсартана или ингибиторов АПФ, с алискиреном пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) противопоказано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет опыта по применению валсартана больным с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл / мин) и пациентам, которые проходят диализ.

Рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Трансплантация почки

Пациентам с трансплантатом почки не следует принимать препарат за отсутствия опыта безопасного применения валсартана/гидрохлоротиазида.

Нарушение функции печени

Необходима осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени. Пациентам с незначительными или умеренными нарушением функции печени без холестаза коррекция дозы не требуется. Тиазиды могут вызывать дисбаланс электролитов, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром. Таким образом, препарат следует назначать таким пациентам только после изучения соотношения риска и пользы и мониторинга клинических и лабораторных показателей. Применение противопоказано пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Ангионевротический отек

О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, которые получали валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе и при применении АРА II, включая ингибиторы АПФ. При развитии отека Квинке лечение препаратом следует немедленно прекратить. Его повторное применение противопоказано (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам пожилого возрастакорректировка дозы не требуется.

Системная красная волчанка

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активизируют системную красную волчанку.

Другие метаболические расстройства

Тиазидные диуретики могут повлиять на переносимость глюкозы и повысить уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, что может усилить гиперурикемию и привести к подагре. Томупрепарат не рекомендуется применять пациентам с гиперурикемией и/или подагрой. Диабетикам может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов.

Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать перемежающиеся и незначительные повышения уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии гиперпаратиреоидизм. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением анализов функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность

Случаи реакции фоточувствительности отмечались при приеме тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения реакции фоточувствительности в течение применения препарата рекомендуется прекратить лечение. В случае необходимости в повторном приеме диуретика рекомендуется защитить уязвимые зоны от солнца или искусственного УФ-излучения.

Общие расстройства

Следует быть осторожными при применении препарата пациентам с повышенной чувствительностью к другим АРА II. У пациентов с аллергией и астмой в анамнезе есть большая вероятность развития аллергических реакций.

Острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид вызывает идиосинкратические реакции, приводящие к острой транзиторной миопатии и острой закрытоугольной глаукоме. К симптомам относятся острое снижение остроты зрения или боль в глазах, которые обычно возникают в течение периода от нескольких часов до одной недели после введения препарата. Отсутствие лечения острой закрытоугольной глаукомы может привести к окончательной потере зрения.

Лечение гидрохлоротиазидом следует прекратить как можно скорее. Может быть нужна срочная медицинская, в том числе хирургическая помощь, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии к сульфонамида или пенициллина.

Пациенты с сердечной недостаточностью / или после инфаркта миокарда

У пациентов, чья функция почек зависит от активности РААС (например, пациенты с серьезной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ или АРА может быть связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в редких случаях – с острой почечной недостаточностью и летальным исходом. Оценка состояния больных с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

Двойная блокада РААС

Артериальная гипотензия, синкопе, инсульт, гиперкалиемия и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались у склонных к этому пациентов, особенно при комбинации лекарственных средств, которые влияют на РААС. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение алискирена и АРА II или ингибиторов АПФ не рекомендуется.

Противопоказано сопутствующее применение комбинации валсартан / гидрохлоротиазид с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) (см. раздел «противопоказания»).

Фертильность

Нет информации о влиянии валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали никаких эффектов валсартана на фертильность.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, внесенных в Датский национальный реестр рака, наблюдался повышенный риск развития НМРШ (БКК) и (ПКК), связанный с влиянием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРШ.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРШ, им следует рекомендовать регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражения кожи. Рекомендовано предупредительные меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРШ (см. раздел «Побочные реакции»).

Важная информация о некоторых ингредиентах

Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА, Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12, 5 КРКА и Валсартан 320/гидрохлоротиазид 25 КРКА содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным (в течение всего периода беременности) или женщинам, планирующим забеременеть.

Валсартан

Врач, назначающий препарат, действующий на РААС, должен информировать женщину о потенциальных рисках во время беременности. Пациенткам, которые планируют забеременеть, следует перейти на альтернативное гипотензивное лечение с проверенным профилем безопасности для применения в период беременности. При выявлении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Учитывая механизм действия АРА II риск эмбриональных заболеваний и заболеваний плода не может быть исключен. В связи с ретроспективными данными, применение ингибиторов АПФ в i триместре связано с потенциальным риском врожденных дефектов. Кроме того, были зарегистрированы повреждения у плода и смерть в связи с применением в течение II и III триместра препаратов, которые непосредственно влияют на РААС. У людей фетальная почечная перфузия, которая зависит от развития РААС, начинается в течение II триместра. Таким образом, риск, связанный с лечением валсартаном, выше в течение II и III триместра. Прием АРА II во время II и III триместров беременности индуцирует фетотоксичность (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Были сообщения о спонтанных абортах, олігогідрамніози и дисфункции почек у новорожденных, когда беременные женщины случайно принимали валсартан.

Если влияние АРА II наблюдается с II триместра беременности, следует провести УЗИ функции почек и черепа плода. Новорожденных, подвергавшихся воздействию препарата внутриутробно, следует тщательно обследовать относительно наличия достаточного количества мочи, гиперкалиемии и показателей артериального давления. Если необходимо – принять соответствующие медицинские меры (например, регидратацию), чтобы удалить препарат из кровообращения.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно во время виитриместра, ограничен. Данных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, его применение в течение II и III триместра может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать такие фоетальні и неонатальные эффекты, как желтуха, нарушение водно-солевого баланса и тромбоцитопения.

Внутриматочная действие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызвать желтуху или тромбоцитопению у плода и новорожденного, или другие побочные реакции, которые имели место в взрослых.

Период кормления грудью

Применение валсартана/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и в грудное молоко в незначительных количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающих интенсивный диурез, могут ингибировать продуцирование молока. Желательно проводить альтернативное лечение с проверенным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.

Способ применения и дозы.

Для пациентов, артериальное давление крови которых должным образом не регулируется монотерапией, может быть принято решение о переходе на комбинацию валсартан / гидрохлоротиазид. В таких случаях дозу следует подбирать с учетом доз, применявшихся во время монотерапии.

Дозу действующих веществ назначают индивидуально. В каждом случае подбор дозы каждого действующего вещества следует проводить так, чтобы избежать риска артериальной гипотензии и других побочных эффектов.

Рекомендуемой дозой комбинации валсартан / гидрохлоротиазид является 1 таблетка 80 мг / 12, 5 мг 1 раз в сутки. При недостаточном снижении ад через 3-4 нед лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения с дозировкой 1 таблетка 160 мг/12, 5 мг в сутки. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых достаточное снижение артериального давления не достигается при применении таблеток 160 мг/12, 5 мг. Если в дальнейшем при применении таблеток 160 мг/25 мг ад снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения дозировкой 320 мг/12, 5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение ад при применении таблеток 320 мг/12, 5 мг. Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.

Таблетки Валсартан 320 мг / гидрохлоротиазид 25 КРКА можно поделить на равные части.

Гипотензивный эффект главным образом отмечается в первые 2 недели.

У большинства пациентов максимальный эффект отмечается в течение 4 недель, однако для некоторых пациентов может потребоваться 4-8 недель лечения. Это следует учесть при подборе дозы.

В случае отсутствия эффекта от лечения после 8 недель необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Способ применения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Валсартан/гидрохлоротиазид КРКА следует запивать водой и принимать независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Из-за содержания гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл / мин) и анурией. Нет опыта по применению валсартана больным с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл / мин) и пациентам, которые проходят диализ.

Печеночная недостаточность.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. За содержание валсартана препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или с билиарным циррозом печени и холестазом.

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет

Корректировка дозы не требуется, препарат можно применять пациентам любого возраста.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы

Передозировка валсартаном может привести к выраженной артериальной гипотензии, что, со своей стороны, может привести к угнетению сознания, развития сосудистой недостаточности и/или шокового состояния. Вследствие передозировки гидрохлоротиазидом могут возникнуть такие симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитный дисбаланс и, как следствие, аритмия и спазмы мышц. Наиболее характерными признаками и симптомами также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, парестезия, истощение, расстройства сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Лечение

Во всех случаях передозировки нужно принять общеподдерживающие меры, в частности проводить мониторинг состояния пациента и меры стабилизации сердечно-сосудистой функции.

Терапевтические меры зависят от того, как давно была принята большая доза препарата, и от тяжести симптомов. При этом важнейшим является стабилизация гемоциркуляции.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если после применения препарата прошло длительное время, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля.

В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует поместить в горизонтальное положение и немедленно внутривенно ввести изотонический солевой раствор для восстановления водно-солевого баланса.

Валсартан не выводится путем гемодиализа через его мощное связывание с белками плазмы крови, тогда как гидрохлоротиазид выводится во время диализа.

Побочные реакции.

Ниже представлены побочные реакции в соответствии с системами органов. Побочные реакции, которые наблюдаются при применении каждого ингредиента отдельно, могут возникать при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид.

Побочные реакции, возникающие при приеме комбинации валсартана/гидрохлоротиазида