ВАЛАВИР таблетки 500 мг

Фармак

ИНСТРУКЦИЯпомедицинскомуприменениюлекарственного средства

 

ВАЛАВИР

(VALAVIR)

 

Состав:

действующее вещество: vаlасiclovir;

1 таблетка содержит валацикловира гидрохлорида 556 мг в пересчёте на валацикловир 100 % безводное вещество 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (101), повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат;

состав оболочки: Sepifilm 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды)), кандурин.

 

Лекарственнаяформа. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, с риской, покрытые плёночной перламутровой оболочкой, почти белого цвета.

 

Фармакотерапевтичеcкаягруппа. Противовирусные препараты прямого действия.

Код АТХJ05A B11.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валавир – противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, который является аналогом пуринового (гуанин) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир – специфический ингибитор вирусов герпеса с активностьюinvitroпротив вирусов простого герпеса I и II типа, вирусаVaricellazoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловирингибируетсинтез вирусной ДНКсразу после фосфорилированияи превращения в активнуюформу трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вирусаVaricella zoster и вируса Эпштейна-Барра это вирусная тимидинкиназа (ТК), котораяприсутствует только винфицированных вирусом клетках. Частичнаяселективность фосфорилированиясохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловираспецифическимвирусным ферментомвзначительнойстепени объясняетего селективность.

Процессфосфорилирования ацикловира (превращениеиз моно-втрифосфат)осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразуиинкорпорируетсяв вируснуюДНК, что приводитк облигатному (полному) разрывуцепи, прекращениесинтеза ДНК, и таким образомкблокировкерепликации вируса.

Резистентностьобусловленная дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организмехозяина. Иногда уменьшенная чувствительностькацикловируобусловлена появлениемштаммов вирусаснарушеннойструктурой вирусной ТКилиДНК-полимеразы. Вирулентностьэтихразновидностей вируса напоминает таковую уего дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вирусаVaricella zosterу больных, которые лечились ацикловиром, дало возможностьвыяснить, что убольныхснормальнымиммунитетом вируссуменьшенной чувствительностьюкацикловирувстречается исключительно редкои не часто проявляетсятолько убольныхс тяжелымнарушениемиммунитета, например, послетрансплантацииоргановили у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапиизлокачественныхновообразованийи ВИЧ-инфицированных.

Валацикловирускоряет прекращение боли при лечении опоясывающегогерпеса, уменьшаетдлительность болевогосиндрома, а также количество больныхсзостерассоциированной болью, в том числес остройипостгерпетическойневралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира уменьшает риск острого отторжения трансплантата (больные послепересадкипочек), частоту возникновения оппортунистическихинфекцийидругихинфекций, вызываемых вирусом герпеса (вирусом простого герпесаи вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Послеперорального приемавалацикловирхорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловири валин. Это превращение, очевидно, происходитспомощью ферментавалацикловиргидролазы, выделенногоиз печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме1 гвалацикловирасоставляет 54 % и неуменьшаетсяво время приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаютсясувеличением дозы, вызывая менеепропорциональноеувеличениеСmaxв пределахтерапевтического увеличения доз иуменьшение биодоступности приприменении доз больше 500 мг. Середняя пиковая концентрация ацикловира составляет                  10 - 37 мкмоль (2, 2-8, 3 мкг/мл) послеприменения одноразовой дозы 250-2000 мг валацикловираздоровым добровольцамснормальнойфункциейпочек, а медианавремени достижения этойконцентрации – 1-2часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазмекровисоставляет всего4 %отконцентрацииацикловираинаступает в среднем через                 30-100минути через 3часауменьшается нижеизмеряемого количества. Фармакокинетическиепараметрывалацикловира и ацикловира послеразовогоиповторного введения подобны.

Распределение

Связываниевалацикловирас белками плазмыоченьнизкое – 15 %. Проникновение в цереброспинальнуюжидкость(ЦСЖ), котороеопределяется соотношением ЦСЖ/AUCплазмы крови – приблизительно25 % для ацикловираиметаболита 8-гидроксиацикловири2, 5 % для метаболита9-карбоксиметокиметилгуанин.

Метаболизм

Послеперорального применениявалацикловир конвертируется до ацикловира иL-валиначерез метаболизмпервого прохождениявкишечникеи/или печени. Внебольшой степениацикловир конвертируетсяв метаболиты 9-карбоксиметокиметилгуанинспомощью алкоголь-иальдегид-дегидрогеназыив 8-гидроксиацикловирспомощью альдегидоксидазы. Приблизительно 88 %общейэкспозициипрепаратавплазме кровипринадлежитацикловиру, 11%–                            9-карбоксиметокиметилгуанинуи 1 % – 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ниацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения ацикловирапослеодноразовогоимногоразового введения валацикловирабольнымснормальнойфункциейпочексоставляетприблизительно3часа. Валацикловир выводитсяс мочойглавнымобразом ввиде ацикловира (более 80 % дозы)иего метаболита9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особыегруппы пациентов

Убольных стерминальнойстадиейпочечнойнедостаточности периодполувыведения ацикловирасоставляетприблизительно14часов.

Вирус опоясывающего герпесаи вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловираивалацикловира послепероральногоприменениявалацикловира.

В исследовании фармакокинетики валацикловираиацикловираво времяпоздних стадийбеременностиплощадь под кривой«концентрация-время» ацикловирав фазеплато послеприменения валацикловирав дозе 1000 мг была приблизительнов 2 раза выше, чем послепримененияацикловирапероральнов дозе 1200 мгв сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекциейфармакокинетическиехарактеристики ацикловира послепримененияразовойилимногоразовой дозы 1000 мгили 2000 мг валацикловира неизменялись посравнениюс таковымиу здоровыхлиц.

У реципиентов трансплантатов органов, которыеполучали валацикловирв дозе 2000 мг             4 раза/сутки, максимальнаяконцентрация ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавшихтакую же дозу препарата, асуточныепоказателиплощади под кривой«концентрация-время» были значительнобольшими.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение опоясывающего герпеса(herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса (губной лихорадки).

Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Валавира в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

 

Противопоказания.

Валавир противопоказан больным с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к какому-либо компоненту препарата.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами идругие виды взаимодействий.

Каких-либо клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Ацикловир выводится преимущественнов неизмененном состоянии с мочой путемактивнойканальцевойсекреции. Какие-либо препараты, которыеназначают одновременно иимеютвлияние наэтотмеханизм выведения, могутувеличиватьконцентрацию ацикловиравплазме крови послеприменения Валавира. После приема Валавирав дозе1 гциметидинаипробенецида, которыеблокируют канальцевуюсекрецию, увеличиваетсяплощадь под кривой «концентрация/время» ацикловираиуменьшается егопочечный клиренс, однаконеобходимостьвизменении дозыотсутствуетучитываяширокий терапевтическийиндекс ацикловира.

Больным, которые получают болеевысокие дозыВалавира (4 ги болеев сутки), следует бытьосторожными при одновременном назначениис лекарствами, конкурирующимисацикловиром запути выведения, посколькуэтоможетприводитькувеличениюуровня в плазме кровиодногоили обоих препаратовиих метаболитов. При одновременномприменениис микофенолата мофетилом (иммуносупрессорным препаратом, применяющимся после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Осторожнымследует бытьтакже (с мониторингомизмененийфункциипочек) приодновременном назначении высоких доз Валавира (4 г и более) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).

 

Особенности применения.

Гидратация: следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у больных пожилого возраста.

Применение при нарушенной функции почек и больным пожилого возраста

Ацикловир выводится почками, и поэтому дозу Валавира следует уменьшить больным с нарушениями функций почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больные пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются в коррекции дозы. У пациентов с нарушениями функций почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, им необходимо тщательное наблюдение для выявления этих эффектов. Такие реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение более высоких доз Валавирапри печеночнойнедостаточностиитрансплантациипечени

О применении более высоких доз Валавира (4 ги более всутки) для лечения пациентов с заболеваниями печени данных нет, поэтому необходимос осторожностьюназначать более высокие дозыВалавиратаким больным. Специальныхисследованийприменениявалацикловирапри трансплантации печени не проводили; однако былоустановлено, что профилактикапри помощи высоких доз ацикловирауменьшаетчастотуинфицированияи заболевания, вызванныхцитомегаловирусом.

Применение при лечении опоясывающего герпеса

При лечении больных, особеннос ослабленнымиммунитетом, необходимовнимательно следить за клиническимответом. Если ответ на лечениенедостаточный, рекомендуетсяприменениевнутривеннойпротивовируснойтерапии. Пациентов с осложненным опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитомицереброваскулярныминарушениями следует лечитьвнутривенными противовируснымисредствами.

Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, которыеимеют герпетическиепоражения глазилиимеютвысокий риск диссеминацииболезниипоражение висцеральных органов, необходимо лечитьсявнутривенными противовируснымисредствами.

Уменьшение передачивирусагенитального герпеса

Супрессивная терапия Валавиром уменьшает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Валавиром рекомендуется, чтобы больные придерживались правил безопасного секса.

Применение при цитомегаловируснойинфекции

Информация об эффективности препарата, полученная при лечениибольныхс высоким риском цитомегаловируснойинфекциисцельюпрофилактики послетрансплантацииорганов показала, что валацикловир следуетприменятьэтим пациентам, если попричине безопасностипрекращеноприменениевалганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимое для профилактики цитомегаловируснойинфекции, можетвызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушениясосторонынервнойсистемы, по сравнениюсприменениемболеенизких доз, применяемых придругихпоказаниях. Необходимовнимательно следить за функциейпочек пациентовипроводитьсоответствующую коррекцию доз препарата.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

По даннымисследований наживотныхвалацикловир неимел влияния на фертильность. Однакоприменение высоких парентеральных доз ацикловиравызывало тестикулярныйэффект укрыс и собак.

Клиническихисследований по изучению влияниявалацикловира на фертильностьчеловека не проводили, однако после 6 месяцевежедневного примененияацикловира в дозеот 400 мг до1 гизменений вколичестве, морфологиииподвижностисперматозоидов ненаблюдалось.

Беременность

Данные оприменениивалацикловирав периодбеременности ограничены. Валавирпри лечении беременныхможно применять только тогда, когдапотенциальная польза от леченияматери превышаетвозможный риск для плода. Порезультатамнаблюдений не было замеченоувеличенияврожденных дефектов у новорожденных средибеременных, принимавшихацикловир по сравнениюсобщейпопуляциейтаких пациентов. Какой-либоврожденный дефект неимел уникальногоили стойкого характера, чтобыможно былоопределитьединственнуюпричину их возникновения. Учитывая малое количество наблюдавшихся беременных, достоверногои окончательного вывода о безопасности применениявалацикловирабеременными сделать нельзя.

Кормление грудью

Ацикловир, главный метаболит валацикловира, проникаетвгрудное молоко. Былоустановлено, что послеежедневногоприменения 500 мг валацикловирасредняя пиковаяконцентрация ацикловиравгрудном молоке в 0, 5-2, 3 (всреднем в 1, 4) раза превышала концентрацию ацикловиравплазме кровиматери. Соотношение междуконцентрациейацикловиравгрудном молокеиплазмекрови материсоставляетот 1, 4 до 2, 6 (в среднем 2, 2). Средняя концентрация ацикловиравгрудном молокесоставляла 2, 24 мкг/мл (9, 95 мкмоль). Вслучае приемавалацикловира матерьюв дозе 500 мг 2 раза в суткиребеноксгрудным молокомполучаетдозу ацикловираприблизительно0, 61 мкг/кгв сутки. Периодполувыведения ацикловираизгрудного молока аналогичен таковомуиз плазмы крови. Неизмененный валацикловирвплазме кровиматери, грудном молокеилимочемладенца не выявляется.

НазначатьВалавир женщинамв период грудного вскармливанияследуетс осторожностью, только в случаях клиническойнеобходимости. Однакоацикловирприменяют для лечения новорожденныхсинфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путемвнутривенного введениявдозах 30 мг/кгв сутки.

 

Способность влиять на скоростьреакции приуправленииавтотранспортом илидругими механизмами.

Данные клиническихисследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не даетоснований ожидатькакого-либонегативного влияния. Однако во время оценкиспособности пациента управлятьавтомобилемидругимимеханизмами следуетучитывать его клиническоесостояниеипрофиль побочныхэффектов Валавира.

 

Способприменения идозы.

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым назначать по 1000 мг (2 таблетки)Валавира 3 раза в сутки на протяжении 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Больные с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) препарата 2 раза в сутки.

Для рецидивных случаев лечение должно длиться 3 или 5 дней. При первичном течении заболевания, которое может быть более тяжёлым, лечение нужно продлить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валавир может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекции, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Альтернативной для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Валавира является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить приблизительно через 12 часов (не ранее чем через 6 часов) после первой дозы. При таком режиме дозирования длительность лечения должна быть не более 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).

Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекции, вызванных вирусом простого герпеса:

–     больным с нормальным иммунитетом (взрослые) назначать 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;

–     больным с иммунодефицитом (взрослые) назначать дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют 9 или менее обострений в год, Валавир назначать инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.

 

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Взрослым и детям старше 12 лет: Валавир назначать в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются        (см. «Дозирование при нарушенной функции почек»). Длительность лечения составляет обычно 90 дней, но может быть увеличена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушенной функции почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушениями функций почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и представлен в таблице.