УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР порошок 110 мкг + 50 мкг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 110 мкг + 50 мкг

Порошок, 110 мкг + 50 мкг

Упаковка

Блистер №6x2
Блистер №6x5
Блистер №6x15

Блистер №6x2

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Форма товара

Порошок для ингаляций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14569/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит 110 мкг індакатеролу, что соответствует 143 мкг індакатеролу малеата, что эквивалентно 85 мкг целевой дозы, высвобождается, и 50 мкг глікопіронію, что соответствует 63 мкг глікопіронію бромида, что эквивалентно 43 мкг целевой дозы, что высвобождается
  • Торговое наименование: УЛЬТІБРО БРИЗХАЙЛЕР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Комбинация адренергических и антихолинергических средств.

Упаковка

Блистер №6x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

УЛЬТІБРО БРИЗХАЙЛЕР

(ULTIBRO® BREEZHALER®)

Состав:

действующее вещество: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула содержит 110 мкг індакатеролу, что соответствует 143 мкг індакатеролу малеата, что эквивалентно 85 мкг целевой дозы, высвобождается, и 50 мкг глікопіронію, что соответствует 63 мкг глікопіронію бромида, что эквивалентно 43 мкг целевой дозы, что высвобождается;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма. Порошок для инъекций, твердые капсулы.

Основные физико-химические свойстваи:

капсулы с прозрачной желтой крышечкой знанесеним черным цветом знаком«»и натурально прозрачным корпусом с нанесенным синим цветом надписью «ІPG110. 50» под двумя синими полосами, размером 3, которые содержат порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Комбинация адренергических и антихолинергических средств. Код АТХ R03AL04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Когда индакатерол и гликопироний применяются вместе, они имеют аддитивную эффективность, поскольку действуют на различные рецепторы и пути для достижения расслабления малых мышц. Из-за разницы в плотности β2-адренорецепторов и М3-рецепторов в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными путямиβ2-агонисты могут быть более эффективными в расслаблении малых дыхательных путей, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективным в больших дыхательных путях. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех участках легких человека комбинация адреноагониста и антагониста мускариновых рецепторов может быть эффективной.

Индакатерол

Индакатерол является агонистомβ2-адренергических рецепторов длительного действия для применения один раз в сутки. Фармакологические ефектиβ2-адренорецепторов, в том числе індакатеролу, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3', 5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышение уровней циклического АМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Исследованиеin vitro показали, что індакатерол более чем в 24 раза активнее агонист β2-рецепторов по сравнению с β1-рецепторами и в 20 раз активнее щодоβ3-рецепторов. При ингаляции индакатерол действует локально в легких как бронхолитик. Индакатерол представляет собой частичный агонистβ2-адренергических рецепторов человека с наномолярной потенцией. Хотя β2-рецепторы являются преобладающими адренергічними рецепторами в бронхиальных гладких мышцах, аβ1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, β2-адренорецепторы есть также в сердце человека, что содержит от 10 % до 50 % от общего количества адренергических рецепторов. Точные функціїβ2-адренорецепторов в сердце неизвестны, но их присутствие повышает вероятность того, что даже высокоселективные
β2-адренергические агонисты могут иметь сердечные эффекты.

Глікопіроній

Глікопіроній является ингаляционным мускариновым антагонистом рецепторов (антихолинергическим средство длительного действия для применения один раз в сутки с целью поддерживающей бронхолитической терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Парасимпатические нервы являются основными бронхоконстриктивными нейронными путями в дыхательных путях, и холинергический тонус является ключевым компонентом обратной обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Глікопіроній действует, блокируя бронхоконстриктивну действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.

Гликопирония бромид-это высокородный антагонист мускариновых рецепторов. Более чем 4-кратная селективность в отношении человеческих м3-рецепторов по сравнению с человеческими м2-рецепторами была продемонстрирована в исследованиях связывания радиолиганда.

Фармакодинамические эффекты

Первичные фармакодинамические эффекты

Комбинация индакатерола и гликопирония в лекарственном средстве Ультибро Бризхайлер продемонстрировала быстрое начало действия – в течение 5 минут после приема. Эффект остается устойчивым в течение 24-часового интервала дозирования.

Средний бронхолитический эффект, полученный из последовательных измерений объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) в течение 24 часов, составляет 0, 32 литра после 26 недель лечения. Эффект был значительно выше у Ультибро Брызхайлера по сравнению с индакатеролом, гликопиронием или тиотропием отдельно (разница 0, 11 л для каждого сравнения). Не было никаких доказательств эффекта тахифилаксии Ультибро Брызхайлера с течением времени по сравнению с плацебо или его компонентов в монотерапии.

Влияние на частоту сердечных сокращений

Частоту эффектов на сердечные сокращения у здоровых добровольцев исследовали после применения одной дозы Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, которую вводили в четыре этапа с промежутками времени 1 час и сравнивали с эффектами плацебо, індакатеролу 600 мкг, глікопіронію 200 мкг и салметеролу 200 мкг. Наибольшее повышение частоты сердечных сокращений при применении препарата Ультібро Бризхайлер в сравнении с плацебо составляло +5, 69 уд/мин, наибольшее снижение было − 2, 51 уд/мин. В общем, изучение влияния на частоту сердечных сокращений в течение долгого времени не выявило последовательного фармакодинамического эффекта Ультибро Брызхайлера. Хотя не было существенных эффектов, когда Ультибро Брызхайлер сравнивали с индакатеролом и гликопиронием отдельно, частота сердечных сокращений была несколько выше (самая большая разница – около 11 ударов в минуту) после ингаляции 200 мкг салметерола. Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ в надтерапевтичних дозах была исследована при применении Ультібро Бризхайлеру в дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг и
600 мкг / 100 мкг. Не было никаких существенных эффектов Ультібро Бризхайлеру на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, что оценивалась через 30 минут, 4 и 24 часов.

Интервал QT

Компоненты лекарственного средства Ультібро Бризхайлер, как известно, не имеют влияния на удлинение QT при применении в клинических дозах. Исследование TQT с участием здоровых добровольцев, получавших дозы ингаляционного индакатерола до 600 мкг, не показало клинически значимого влияния на интервал QT. Аналогично в исследовании TQT не наблюдалось удлинение QT после ингаляции доз 400 мкг глікопіронію. Эффекты Ультібро Бризхайлеру относительно интервала QTc были исследованы у здоровых добровольцев после ингаляции Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг в четыре шага, разделенные одним часом. Самая подходящая по времени разница по сравнению с плацебо составляла
4, 62 мс (90 % доверительный интервал (ДИ) 0, 40; 8, 85 мс), больше всего соответствующее за время снижение составило -2, 71 мс (90 % ДИ -6, 97; 1, 54 мс), что свидетельствует о том, что Ультібро Бризхайлер не имел существенного влияния на интервал QT, как и ожидалось из свойств его компонентов. У пациентов с ХОБЛ дозы до 600 мкг/100 мкг Ультібро Бризхайлеру также не имели никакого очевидного влияния на интервал QTc при повторных оценках ЭКГ выполнялись через 15 минут – 24 часа после приема препарата. Несколько выше доля пациентов в группе Ультібро Бризхайлеру 600 мкг/100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (> 30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультібро Бризхайлер
600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг / 100 мкг и 300 мкг индакатерола), но их было меньше в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке и глюкозы в крови

У здоровых добровольцев после введения Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, уменьшение концентрации калия было очень малым (максимальная разница − 0, 14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Максимальный эффект на уровень глюкозы в крови составлял
0, 67 ммоль / л.

Клиническая безопасность и эффективность

Клиническая программа разработки Ультібро Бризхайлеру III фазы [IGNITE] включала шесть исследований, в которых принимали участие более 8000 пациентов:

1) SHINE, 26-недельное плацебо-и активно контролируемое исследование (индакатерол
150 мкг один раз в сутки, глікопіроній 50 мкг один раз в сутки, открыт прием тиотропия бромида 18 мкг один раз в сутки);

2) ILLUMINATE, 26-недельное активно контролируемое исследование (флутиказон/салметерол 50 мкг/500 мкг дважды в день);

3)SPARK, 64-недельное активно контролируемое исследование (глікопіроній 50 мкг один раз в сутки, открыт прием тиотропия бромида 18 мкг один раз в сутки);

4)ENLIGHTEN, 52-недельное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены более 5000 пациентов.

В эти исследования были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от легкой до очень тяжелой степени, были в возрасте от 40 лет и имели анамнез курения не менее 10 лет. Из этих четырех исследований в двух (SHINE ИENLIGHTEN) было постбронходилатационное ОФВ1 < 80% и ≥ 30% от прогнозируемого нормального значения и постбронходилатационное соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) составляло менее 70 %. В 26-недельное активно контролируемое исследование ILLUMINATE были включены пациенты, которые имели постбронходилатационное ОФВ1 < 80% и ≥ 40% от прогнозируемого нормального значения. Для сравнения, в 64-недельном исследовании Spark были включены пациенты, которые имели тяжелое и очень тяжелое ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВ1 < 50% от прогнозируемого нормального значения.

5) 3-недельнеплацебо - и активно-контролируемое исследование (тиотропий один раз в сутки) переносимости физической нагрузки;

6) 52-недельное активно-контролируемое исследование(флутиказон/сальметерол дважды в сутки).

В четыре из этих исследований были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от умеренного до тяжелогоступеня. В 64‑недельное исследование были включены пациенты, которые имели ХОЗЛдужетяжкогоступеня и обострение ХОЗЛвід умеренного до тяжкогоступеня ≥ 1 в анамнезе в предыдущем году. В 52-недельное активно контролируемое исследование были включены пациенты, которые малиХОЗЛвід умеренного до очень тяжкогоступеня и обострение ХОЗЛвід умеренного до тяжкогоступеня ≥ 1 в анамнезе в предыдущем году.

Влияние на функцию легких

Ультібро Бризхайлер, который вводили в дозе 110 мкг/50 мкг один раз в сутки, показал клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха за одну секунду, ОФВ1) в ряде клинических исследований. В исследованиях III фазы бронхолитические эффекты наблюдались в течение 5 минут после первой дозы и сохранялись в течение 24-часового интервала дозирования. В течение 26-недельного (SHINE) и 52-недельного (ENLIGHTEN) исследований не было ослабления бронхолитического эффекта с течением времени.

Минимальный ОФВ1

В исследовании [SHINE] Ультібро Бризхайлер увеличивал минимальный ОФВ1 на 200 мл по сравнению с плацебо на момент 26-недельной первичной конечной точки (р < 0, 001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами монотерапии отдельными компонентами (індакатерол и глікопіроній), а также с группой лечения тіотропієм, как показано в таблице ниже.

Минимальное ОФВ1 (предел среднего) после введения дозы в 1-й день и на 26-й неделе (первичная конечная точка)

Сравнение лечения

День 1-й

Неделя 26-й

Ультібро Бризхайлер – плацебо

Ультібро Бризхайлер – індакатерол

Ультібро Бризхайлер – глікопіроній

Ультібро Бризхайлер – тіотропій

190 мл (Р < 0, 001)

80 мл (Р < 0, 001)

80 мл (Р < 0, 001)

80 мл (Р < 0, 001)

200 мл (Р < 0, 001)

70 мл (Р < 0, 001)

90 мл (Р < 0, 001)

80 мл (Р < 0, 001)

Средний переддозовий ОФВ1 (среднее значение, установленное по 45 и 15 минут до утренней дозы исследуемого препарата) был клинически значимым, и статистически значимым в пользу Ультібро Бризхайлеру на 26-й неделе по сравнению с флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 100 мл, г < 0, 001) (ILLUMINATE), на 52-й неделе по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратів189 мл, г < 0, 001; ENLIGHTEN), а также во время всех визитов к 64-й недели по сравнению с глікопіронієм (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 70-80 мл, р-значение
< 0, 001 ) и тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 60-80 мл, р-значение < 0, 001; SPARK).

Во время 52-недельного активно-контролируемого исследования средний ОФВ1до введения дозы был статистически значимым в пользу препарата Ультібро Бризхайлерпід время всех визитов к 52-й неделе по сравнению с флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 62-86 мл, p < 0, 001). На 26-й неделе препарат Ультібро Бризхайлерспричиняв статистически значимое улучшение піковогоОФВ1порівняно с плацебопротягом первых 4годинпісля введения дозы(разница в средних значениях по методу наименьших квадратів330 мл) (p < 0, 001).

Пиковый ОФВ1

Ультібро Бризхайлер вызвал статистически значимое улучшение пикового ОФВ1 по сравнению с плацебо в течение первых 4 ч после введения дозы в 1-й день (210 мл, г < 0, 001) и на 26-й неделе (330 мл, г < 0, 001) и в сравнении с індакатеролом (120 мл), глікопіронієм (130 мл), тіотропієм (130 мл) на 26-й неделе (г < 0, 001 для всех сравнений; SHINE) и по сравнению с флутиказоном/салметеролом в 1-й день (70 мл,
Р < 0, 001) и на 26-й неделе (150 мл, Р < 0, 001; ILLUMINATE).

Площадь под кривой ОФВ1

Ультібро Бризхайлер увеличивал AUC0–12 ОФВ1 после введения дозы (первичная конечная точка) на 140 мл через 26 недель (г < 0, 001) в активно контролируемом исследовании ILLUMINATE по сравнению с флутиказоном/салметеролом.

Начало действия

В исследованиях SHINE и ILLUMINATE Ультібро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое быстрое наступление эффекта бронходилататорів в 1-й день и на 26-й неделе.

Начало действия по сравнению с плацебо, тіотропієм и флутиказоном/салметеролом на 5-й и 30-й минутах в 1-й день и на 26-й неделе

По сравнению с плацебо

5 минут

30 минут

По сравнению с тиотропием

5 минут

30 минут

По сравнению с флутиказоном/

салметеролом

5 минут

30 минут

День 1-й

130 мл *

200 мл *

70 мл *

90 мл *

80 мл *

80 мл *

Неделя 26-й

290 мл *

320 мл *

120 мл *

140 мл *

150 мл *

160 мл *

* Р < 0, 001 для всех сравнений лечения.

Субпопуляция серийной спирометрии

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании SHINE, в 1-й день проводилась 12-часовая серийная спирометрия (рис. 1) и 24-часовая серийная спирометрия на 26-й неделе (рис. 2) в подгруппе из 294 пациентов. Серийные значение ОФВ1 в течение 12 часов в день 1-й и значения ОФВ1 в день 2-й показаны на рисунке 1, а на 26-й неделе – на рисунке 2. Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов после первой дозы и устойчиво сохранялось в течение 26-недельного периода лечения без признаков толерантности.

Рис. 1. 24-часовой профиль границы среднего ОФВ1 (л) в 1-й день (субпопуляция серийной спирометрии)

Осьв - предел среднего ОФВ1 (л)

Осьх - время (исходно, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов,
23 часа 15 минут, 23 часа 45 минут)

Лечение

Рис. 2. 23 часа 45 минут профиля границы среднего ОФВ1 (л) после 26 недель лечения (субпопуляция серийной спирометрии)

Осьв - предел среднего ОФВ1 (л)

Осьх – время (45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 16 часов,
22 часа, 23 часа 45 минут)

Лечение

Усубпопуляції серийной спірометріїдослідження SHINE Ультібро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое улучшение ОФВ1 по сравнению с плацебо
(400 мл, Р < 0, 001) и тиотропием (160 мл, Р < 0, 001) через 2 часа после введения дозы на 26-й неделе.

Ультібро Бризхайлер также вызвал клинически значимое и статистически значимое улучшение ОФВ1 по сравнению с флутиказоном/салметеролом во всех временных точках, начиная с 5 минут после введения дозы до 12 часов после введения дозы как на 12-й неделе (г < 0, 001), так и 26-й неделе (г < 0, 001; ILLUMINATE) (см. рис. 3).

Рис. 3. Профиль рамки среднего ОФВ1 (литров) с 5 мин до 12 ч после введения дозы на 12-й неделе и 26-й неделе (полный комплект для анализа)

Неделя 12-я

Осьв – предел середньогоОФВ1 (л)

Осьх – время (5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов)

Лечение

Неделя 26-й

Осьв - предел среднего ОФВ1 (л)

Осьх – время (5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов)

Лечение

В исследовании ILLUMINATE Ультібро Бризхайлер продемонстрировал значительное улучшение функции легких по сравнению с флутиказоном/салметеролом у всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, анамнез курения, тяжесть заболевания и возвратность.

Влияние на симптоматику

Одышка

Ультібро Бризхайлер значительно снижал одышку в связи с динамичным индексом одышки (Transitional DyspnoeaIndex, TDI), он продемонстрировал клинически значимое и статистически значимое улучшение итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратів1, 09, г < 0, 001), тіотропієм (разница в средних значениях по методу наименьших квадратів0, 51,
р = 0, 007; SHINE) и флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратів0, 76, р = 0, 003; ILLUMINATE).

Значительно более высокий процент пациентов, которые получали Ультібро Бризхайлер ответили
1-балльным или более выраженным улучшением итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (68, 1% и 57, 5% соответственно, Р = 0, 004). Высокий процент пациентов продемонстрировал клинически значимый ответ на 26-й неделе применения Ультібро Бризхайлеру в сравнении с тіотропієм (68, 1 % против 59, 2%, р = 0, 016; SHINE) и флутиказоном/салметеролом (65, 1 % против 55, 5 % флутиказону/салметеролу, г = 0, 88; ILLUMINATE).

Качество жизни, связанное со здоровьем

Ультібро Бризхайлер один раз в день также показал статистически значимое влияние на связанное со здоровьем качество жизни, что определяется с помощью анкеты госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (Санкт George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), через 26 недель, определяли за снижением общей оценки SGRQ по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов−3, 01,
Р = 0, 02) и тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов−2, 13, Р = 0, 009; SHINE), азнижение по сравнению с индакатеролом и гликопиронием составляли -1, 09 и -1, 18, соответственно. Через 64 недели по сравнению с тиотропием (разница предела среднего -2, 69, р < 0, 001; SPARK). На 52-й неделю снижение по сравнению с флутиказоном/салметеролом было статистически значимым (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов -1, 3, p = 0, 003).

Более высокий процент пациентов, получавших Ультібро Бризхайлер, которые ответили клинически значимым улучшением оценки SGRQ (определено как снижение минимум на 4 единицы по сравнению с исходным уровнем) на 26-й неделе по сравнению с плацебо (63, 7 % и 56, 6 % соответственно, р = 0, 088) и тіотропієм (63, 7 % против 56, 4 % тіотропій,
р = 0, 047; SHINE), а на 64-й неделе в сравнении с глікопіронієм и тіотропієм (57, 3 % − Ультібро Бризхайлер в сравнении с 51, 8 % − глікопіроній, г = 0, 055, 50, 8 % − тіотропій,
р = 0, 051; SPARK)и на 52-й неделе по сравнению с флутиказоном /салметеролом (49, 2 % в группе препарата Ультібро Бризхайлер против 43, 7 % в группе флутиказону/сальметеролу, относительный риск: 1, 30; p < 0, 001).

Повседневная деятельность

Ультібро Бризхайлер продемонстрировал статистически преобладающее улучшения по сравнению с тіотропієм по проценту дней, когда пациенты в состоянии выполнять обычную повседневную работу в течение 26 недель (8, 45 %, г < 0, 001; SHINE) и показал численное улучшения по сравнению с глікопіронієм (1, 87, р = 0, 195) и статистическое улучшение в сравнении с тіотропієм (4, 95, р = 0, 001; SPARK).

Обострение ХОБЛ

На 64-й неделе в дослідженніSPARK Ультібро Бризхайлер один раз в день снижал частоту средней тяжести или тяжелого обострения ХОБЛ на 12 % в сравнении с глікопіронієм (г = 0, 038) и на 10 % в сравнении с открытым приемом тиотропия
(Р = 0, 096).

Кроме того, было показано, что Ультібро Бризхайлер клинически и статистически превосходил глікопіроній и тіотропій в снижении частоты всех обострений ХОБЛ (легких, средней тяжести и тяжких), со снижением частоты на 15 % при применении Ультібро Бризхайлеру в сравнении с глікопіронієм (р = 0, 001) и на 14 % в сравнении с тіотропієм (р = 0, 002). Количество всех обострений ХОБЛ/пацієнто-лет составила 3, 34 в группе препарата Ультібро Бризхайлер (2893 явления), 3, 92 в группе глікопіронію (3294 явления) и 3, 89 в группе тиотропия (3301 явление).

Во время 52-недельного исследования сравнения препарата Ультибро Бризхайлер
(n = 1675) и флутиказону/сальметеролу (n = 1 679) препарат Ультібро Бризхайлер отвечал первичной целью исследования не большей эффективности частоты всех обострений ХОБЛ (слабого, умеренного или тяжелой степени) по сравнению с флутиказоном/салметеролом. Количество всех обострений ХОБЛ/пацієнто-лет составила 3, 59 в группе лекарственного средства Ультібро Бризхайлер (4531 явление) и 4, 03 в группе флутиказону/сальметеролу
(4969). Препарат Ультібро Бризхайлер дополнительно показал большую эффективность в снижении ежегодной частоты всех обострений на 11 % по сравнению с флутиказоном/сальметеролом (p = 0, 003).

По сравнению с флутиказоном/салметеролом препарат Ультібро Бризхайлер снижал ежегодную частоту обострений умеренной или тяжелой степени на 17 % (p < 0, 001) и обострений тяжелой степени (требующих госпитализации) на 13 % (статистически незначимым, p = 0, 231). Количество обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени / пациенто-лет составляло 0, 98 в группе препарата Ультибро Бризхайлер
(1265 явлений) и 1, 19 в группе флутиказона/сальметерола (1452 явления). Препарат Ультібро Бризхайлер увеличивал время до начала первых обострений умеренной или тяжелой степени при снижении риска развития обострений на 22 % (p < 0, 001) и увеличивал время до начала первых обострений тяжелой степени при снижении риска развития обострений на 19 % (p = 0, 046).

Частота развития пневмонии составляла 3, 2% в группе препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с 4, 8% в группе флутиказона/сальметерола (p = 0, 017). Время до начала первой волны пневмонии увеличивалось на фоне приема препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с флутиказоном / салметеролом (p = 0, 013).

В другом исследовании сравнение препарата Ультібро Бризхайлер (n = 258) и флутиказону/сальметеролу (n = 264) продолжительностью 26 недель количество обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени/пацієнто-лет составила 0, 15 против 0, 18 (18 явлений против 22 явлений), соответственно (p = 0, 512), а количество всех обострений ХОБЛ/пацієнто лет (слабого, умеренного или тяжелой степени) составляла 0, 72 против 0, 94 (86 явлений против 113 явлений), соответственно (p = 0, 098).

Гликопироний и тиотропий не показали никакой разницы в снижении риска.

Использование препаратов для неотложной терапии

Прием в течение 26 недель Ультібро Бризхайлеру один раз в сутки значительно уменьшил применения неотложной помощи (сальбутамол) на 0, 96 впрыскивания/сутки
(Р < 0, 001) По сравнению с плацебо и 0, 54 впрыска/сут (Р < 0, 001) По сравнению с тиотропием в исследовании [SHINE], а также на 0, 39 впрыска/сут (Р = 0, 019) по сравнению с флутиказоном/салметеролом в исследовании ILLUMINATE.

В течение 64 недель Ультибро Брызхайлер уменьшил применение неотложной помощи (сальбутамол) на 0, 76 впрыскивания/сутки (Р < 0, 001) По сравнению с тиотропием в исследовании Spark. В течение 52 недель препарат Ультибро Брызхайлерз уменьшил применение препарата для неотложной помощи 0, 25 впрыскивания/сутки по сравнению с флутиказоном/салметеролом (p < 0, 001).

Толерантность к физической нагрузке

В 3-недельном дослідженніBRIGHT, где толерантность к физической нагрузке была протестирована с помощью велоэргометрии при субмаксимальному (75 %) нагрузке (тест на толерантность к субмаксимальной нагрузки), Ультібро Бризхайлер, который применяли утром, снижал динамическую гиперинфляцию и увеличивал продолжительность нагрузки, что хранилось начиная с первой дозы. В первый день лечения объем вдоха при нагрузке значительно улучшался (250 мл,
Р < 0, 001) По сравнению с плацебо. После трех недель лечения улучшение объема вдоха с Ультібро Бризхайлер было большим (320 мл, г < 0, 001), а время физической нагрузки увеличился (59, 5 с, р = 0, 006) по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в группе тиотропия.

Измерение с помощью общей плетизмографии остаточного объема (ЗО) и функционального остаточного объема (ФЗО) позволяет получить представление о закрытие дыхательных путей и отражает наличие «ловушки воздуха», что считается отличительной чертой ХОБЛ. В первый день лечения через 60 минут после введения дозы Ультібро Бризхайлер уменьшил ЗО на 380 мл (г < 0, 001) по сравнению с плацебо и ФЗО на 350 мл
(Р < 0, 001) По сравнению с плацебо. На 21-й день через 60 минут после введения дозы отмечали дальнейшее сокращение ЗО на 520 мл (Р < 0, 001) и ФЗО на 520 мл (Р < 0, 001).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования предоставить результаты исследований Ультібро Бризхайлеру во всех подгруппах педиатрических пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика.

Всасывание

Ультібро Бризхайлер

После ингаляции лекарственного средства Ультібро Бризхайлер медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови індакатеролу и глікопіронію составляла примерно 15 минут и 5 минут соответственно.

На основании данных исследованийin vitroожидается, что доза индакатерола, доставленная в легкие, будет одинаковой при применении Ультибро Брызхайлера и индакатерола 150 мкг в монотерапии. Стационарная экспозиция индакатерола после ингаляции Ультибро Брызхайлера была либо такой же, либо несколько ниже, чем системная экспозиция после ингаляции индакатерола 150 мкг в монотерапии.

Абсолютная биодоступность индакатерола после ингаляции Ультибро Брызхайлера была в пределах от 61 до 85%, тогда как у гликопирония – около 47% от доставленной дозы.

Стационарная экспозиция глікопіронію после ингаляции Ультібро Бризхайлеру была подобна системной экспозиции глікопіронію после ингаляции 50 мкг препарата в монотерапии.

Индакатерол

Концентрации индакатерола в сыворотке увеличивались с повторным применением один раз в сутки. Стационарное состояние достигается в течение 12-15 дней. Среднее соотношение накопления индакатерола, то есть AUC в течение 24-часового интервала дозирования на 14 день или 15 день по сравнению с 1-й днем находилось в диапазоне от 2, 9 до 3, 8 при ингаляции 1 раз в сутки в дозах от 60 мкг до 480 мкг (доставленной дозы).

Глікопіроній

У пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние гликопирония достигалось в течение одной недели после начала лечения. Стационарная средняя максимальная и минимальная плазменная концентрация глікопіронію при применении в рекомендуемой дозе 1 раз в сутки составляла 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Стационарная экспозиция гликопирония (AUC в течение 24-часового интервала дозирования) была примерно у
1, 4 -1, 7 раза выше, чем после первой дозы.

Распределение

Индакатерол

После внутривенного введения объем распределения индакатерола на этапе конечной элиминации составлял 2557 литров, что указывает на экстенсивное распределение. Связывание с белками плазмы и сыворотки человекаin vitro составляло около 95 %.

Глікопіроній

После внутривенного введения стационарный объем распределения гликопирония составлял 83 литра, а объем распределения в терминальной фазе – 376 литров. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции был почти в 20 раз больше, что отражает значительно более медленную элиминацию после ингаляции. Связывание с белками плазмы и сыворотки человекаin vitro составляло от 38 % до 41 % при концентрации от 1 до
10 нг / мл.

Биотрансформация

Индакатерол

После перорального приема радиоактивно Меченого индакатерола в исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция) у людей неизмененный индакатерол был основным компонентом в сыворотке крови и составлял примерно одну треть от общей связанной с препаратом AUC в течение 24 часов. Гидроксилированная производная была самым значительным метаболитом в сыворотке крови. Фенольные о-глюкурониды индакатерола и гидроксилированного индакатерола были следующими значимыми метаболитами. Диастереомер гидроксилированного производного-N-глюкуронид индакатерола, а также С и N-деалкилированные продукты были идентифицированы среди других метаболитов.

In vitroизоформаugt1a1 является основным источником метаболического клиренса индакатерола. Однако, как показано в клиническом исследовании у популяций с различными генотипами UGT1A1, генотип UGT1A1 незначительным образом влияет на системную экспозицию индакатерола. Окислительные метаболиты были обнаружены при инкубации с рекомбинантными CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что CYP3A4 является предпочтительным изоферментом, ответственным за гидроксилирование индакатерола. Исследованиеin vitroв дальнейшем показали, что индакатерол имеет низкое сродство к субстрату для эфлюксной помпиР-gp.

Глікопіроній

Исследование метаболизмаin vitroпоказали подобные метаболические пути для гликопирония бромида у животных и людей. Гидроксилирование обусловливает образование различных моно и
бис-гидроксильных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производного карбоновой кислоты (М9). In vivo М9 образуется из проглоченной фракции ингалированного гликопирония бромида. Глюкуронид и/или сульфатные конъюгаты глікопіронію были найдены в моче людей после повторных ингаляций, что составляет около 3 % от дозы.

Ряд изоферментов CYP способствовали окислительной биотрансформации глікопіронію. Ингибирование или индуцирование метаболизма глікопіронію вряд ли будет приводить к существенным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Исследование ингибированияin vitroпоказали, что глікопіронію бромид не имеет значимой способности подавлять CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, ефлюкс-транспортеры MDR1, MRP2 или MXR и транспортеры захват OCT1 или OCT2. Исследование индукции ферментовin vitro не выявили клинически значимой индукции глікопіронію бромидом любого из тестируемых изоферментов цитохрома Р450 или UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Элиминация

Индакатерол

В клинических исследованиях, которые включали сбор мочи, количество індакатеролу, что выводится в неизмененном виде с мочой, была в целом ниже, чем 2, 5 % от доставленной дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял, в среднем, от 0, 46 до 1, 2 л/ч. По сравнению с сывороточным клиренсом индакатерола 23, 3 л/ч очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (от 2 до 5% от системного клиренса) в элиминации системно доступного индакатерола.

В исследовании ADME индакатерола, применявшемся перорально, фекальный путь экскреции доминировал над мочевым путем. Індакатерол выводился с калом в основном в виде неизмененного исходного вещества (54 % от дозы) и в меньшей степени-в виде гидроксильных метаболитов індакатеролу (23 % от дозы). Баланс массы был полным,
≥ 90% дозы находили в экскрементах.

Концентрации индакатерола в сыворотке снижались многофазным образом со средним периодом полувыведения в пределах от 45, 5 до 126 часов. Эффективный период полувыведения, рассчитанный по накоплению индакатерола после многократного применения, колебался от 40 до 52 часов, что согласуется с наблюдаемым временем до стационарного состояния – примерно 12-15 дней.

Глікопіроній

После внутривенного введения [3H]-меченого глікопіронію бромида человеку средняя экскреция радиоактивности в течение 48 часов составляла 85 % от дозы. Еще 5% дозы было обнаружено в желчи.

Почечная экскреция исходного препарата составляла примерно 60-70% от общего клиренса системно доступного гликопирония, в то время как нечеткие процессы клиренса составляли около 30-40%. Желчный клиренс является составной непочечного клиренса, но в основном непочечный клиренс, как полагают, связан с метаболизмом.

Средний почечный клиренс глікопіронію после ингаляции находился в диапазоне от 17, 4 до 24, 4 л/час. Активная канальцевая секреция способствует почечной экскреции глікопіронію. До 23% от доставленной дозы обнаружено в моче как исходный препарат.

Концентрации глікопіронію в плазме снизились многофазным образом. Средний терминальный период полувыведения был намного дольше после ингаляции (от 33 до
57 часов), чем после внутривенного (6, 2 часа) и перорального (2, 8 часа) введение. Модель элиминации предусматривает длительную легочную абсорбцию и / или переход гликопирония в системный кровоток в течение 24 часов после ингаляции и более.

Линейность / нелинейность

Индакатерол

Системная экспозиция была увеличена при повышении дозы(доставленной) (120мкг–480мкг)пропорционально дозе.

У больных ХОБЛ как системная экспозиция, так общая экскреция с мочой глікопіронію в фармакокинетически стационарном состоянии увеличились примерно дозопропорційно в диапазоне доз от 44 до 176 мкг.

Особые популяции

Ультібро Бризхайлер

Популяционный фармакокинетический анализ данных у больных ХОБЛ после ингаляции Ультібро Бризхайлеру не указал ни одного существенного влияния возраста, пола и (безжировой) массы тела на системное влияние індакатеролу и глікопіронію. Безжировая масса тела (которая является функцией массы и роста) была определена как ковариата. Наблюдалась отрицательная корреляция между системным воздействием и безжировой массой тела (или массой тела), однако коррекция дозы не рекомендована в связи с величиной изменения или прогнозной погрешностью безжировой массы тела.

Курение и базовый ОФВ1 не имели очевидного влияния на системную экспозицию индакатерола и гликопирония после ингаляции Ультибро Брызхайлера.

Индакатерол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет ни одного клинически значимого влияния возраста (взрослые до 88 лет), пола, массы тела (32-168 кг) или расы на фармакокинетику индакатерола. Не предполагали никакой разницы между этническими подгруппами в этой популяции.

В связи с очень низким вкладом мочевого пути до полной экскреции, исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Глікопіроній

В популяционном фармакокинетическом анализе данных о больных ХОБЛ массу тела и возраст определены как факторы индивидуальной изменяемости системной экспозиции. Гликопироний в рекомендуемой дозе можно безопасно применять во всех возрастных группах и группах по массе тела.

Пол, курение и базовый ОФВ1 не имели явного влияния на системную экспозицию.

Пациенты с нарушением функции печени

Ультібро Бризхайлер

Исходя из клинических фармакокинетических характеристик компонентов Ультібро Бризхайлеру в монотерапии, его могут применять в рекомендуемой дозе пациенты с легким и средней тяжести нарушением функции печени. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Индакатерол

У пациентов с легким и средней тяжести нарушением функции печени не выявлено ни значимых изменений Cmax или AUC индакатерола, ни разницы в связывании белка по сравнению со здоровыми людьми из группы контроля. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

Глікопіроній

Клинические исследования не были проведены у пациентов с печеночной недостаточностью. Глікопіроній элиминируется преимущественно из большого круга кровообращения путем почечной экскреции. Считается, что нарушение печеночного метаболизма гликопирония не приводит к клинически значимому увеличению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Ультібро Бризхайлер

Исходя из клинических фармакокинетических характеристик компонентов Ультібро Бризхайлеру в монотерапии, его могут применять в рекомендуемой дозе пациенты с легким и средней тяжести нарушением функции почек.

Больным с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией болезни почек, которые нуждаются в диализе, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Индакатерол

В связи с очень низким вкладом мочевого пути до полной элиминации индакатерола малеата из организма исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Глікопіроній

Нарушение функции почек влияет на системную экспозицию гликопирония бромида. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUCостаннього) в 1, 4 раза было отмечено у пациентов с легким и средней тяжести нарушением функции почек и в 2, 2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией болезни почек. Больным ХОБЛ с легким и средней тяжести нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл / мин/
1, 73 м2) гликопирония бромид можно применять в рекомендуемой дозе.

Этническая принадлежность

Ультібро Бризхайлер

После коррекции на безжировую массу тела не было установлено статистически значимого влияния этнической принадлежности (японцы по сравнению с неяпонцами) на экспозицию обоих соединений.

Индакатерол

Никакой разницы между этническими подгруппами обнаружено не было. Опыт лечения пациентов негроидной популяции ограничен.

Глікопіроній

Не было никаких существенных различий в общей системной экспозиции (AUC) между японскими пациентами и пациентами европеоидными расы. Фармакокинетические данные относительно других национальностей или рас недостаточны.

Доклинические данные по безопасности

Ультібро Бризхайлер

Влияние лекарственного средства Ультибро Бризхайлер на частоту сердечных сокращений увеличивалось по величине и продолжительности по сравнению с влиянием, которое наблюдается при применении каждого компонента в отдельности. Сокращение электрокардиографических интервалов, которые отражают увеличение частоты сердечных сокращений и снижение систолического и диастолического артериального давления, также проявляли после лечения Ультібро Бризхайлером. Індакатерол, который вводили собакам отдельно или в комбинации как Ультібро Бризхайлер, вызывал аналогичную частоту и тяжесть поражения миокарда. Системная экспозиция (AUC) в концентрации, в которой не наблюдается неблагоприятного воздействия (NOAEL), была в 64 и 59 раз выше, чем у человека при приеме дозы 110 мкг/50 мкг, для каждого компонента соответственно.

В исследованиях на крысах не замечено никакого влияния на эмбрион или плод на любом дозовому уровне Ультібро Бризхайлеру.

Индакатерол

Влияние на сердечно-сосудистую систему было связано с агонистическими свойствами индакатерола, в частности с тахикардией, аритмией и поражением миокарда у собак. Легкое раздражение полости носа и гортани наблюдалось у грызунов. Все эти нарушения были при экспозиции, выше чем та, которую ожидают у людей.

Хотя індакатерол не влиял на общие репродуктивные характеристики в исследовании фертильности у крыс, наблюдали снижение количества беременных в поколении F1 при экспозиции в 14 раз выше, чем у людей, которых лечили індакатеролом. Индакатерол не имел эмбриотоксического или тератогенного действия на крыс или кроликов.

Исследования генотоксичности не выявили мутагенного или кластогенного потенциала. Глікопіроній

Доклинические данные не обнаружили особой опасности для людей на основе традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для репродукции и развития.

Глікопіроній не проявлял тератогенных свойств у крыс и кроликов после ингаляции. Фертильность и пре-и постнатальное развитие не нарушались у крыс. Глікопіронію бромид и его метаболиты существенно не проникают через плацентарный барьер беременных мышей, кроликов и собак. Гликопирония бромид (в том числе его метаболиты) проникает в молоко крыс и достигает концентрации, до 10 раз более высокой, чем в крови самок.

Исследования генотоксичности не выявили мутагенного или кластогенного потенциала гликопирония бромида. Исследования канцерогенности у трансгенных мышей с использованием перорального введения и ингаляции у крыс не обнаружили никаких доказательств канцерогенности при системной экспозиции препарата (AUC) у мышей примерно в 53 раз выше и у крыс в 75 раз выше, чем при максимальной рекомендованной дозе один раз в день в человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов и снижения частоты обострений у взрослых пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к лактозе или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное застосуванняіндакатеролу и глікопіронію в препарате Ультібро Бризхайлер, когда обе действующие вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств.

Специальные исследования взаимодействия с Ультібро Бризхайлером не проводились. Информация о возможных взаимодействиях основывается на свойствах каждого из компонентов.

Взаимодействия, связанные с индакатеролом

Не было обнаружено, что индакатерол является причиной взаимодействия с другими лекарственными средствами. Исследованиеin vitroпоказали, что потенциал индакатерола вызвать метаболические взаимодействия с лекарственными средствами в системных экспозициях, достигаемых в клинической практике, является незначительным.

Взаимодействия, связанные с глікопіронієм

Исследованиеin vitroпоказали, что глікопіроній не подавляет и не стимулирует метаболизм других активных веществ или процессов с участием транспортеров лекарств. Метаболизм, в котором участвуют несколько ферментов, играет второстепенную роль в элиминации гликопирония. Ингибирование или индукция метаболизма гликопирония вряд ли приведет к релевантным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Не рекомендуется одновременное применение с:

Бета-адреноблокаторами: бета-адреноблокаторы могут ослаблять или противодействовать ефектуβ2-агонистов. Поэтому Ультібро Бризхайлер не следует назначать вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если нет веских причин для их применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным бета-адреноблокаторам, хотя их следует применять с осторожностью.

Антихолинергическими средствами:

Одновременное применение препарата с другими антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось и поэтому не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Симпатомиметиками: одновременное применение других симпатомиметиков (отдельно или в составе комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты индакатерола.

Необходимо с осторожностью одновременно применять с:

Гипокалиемическими средствами: сопутствующее применение с гипокалиемическими средствами из группы производных метилксантина, стероидами или некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемические эффектыβ2-агонистов, поэтому их следует применять с осторожностью.

Учитывать при одновременном применении

Метаболические и транспортные взаимодействия: ингибирование ключевых участников клиренса индакатерола-CYP3A4 и Р-гликопротеина – повышает системную экспозицию индакатерола до двух раз. Увеличение экспозиции за счет взаимодействия не вызывает проблем с безопасностью, учитывая опыт безопасности лечения индакатеролом в клинических исследованиях до одного года в дозе, что в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы индакатерола.

Циметидин и другие ингибиторы транспорта органических катионов: уклінічних исследованиях у здоровых добровольцев циметидин – ингибитор транспорта органических катионов, который, как считается, способствует почечной экскреции глікопіронію – увеличивал общую экспозицию (AUC) глікопіронію на 22 % и снижал почечный клиренс на
23 %. Таким образом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается, если глікопіроній применяют одновременно с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.

Особенности применения.

Астма

Препарат Ультибро Брызхайлерное следует применять для лечения бронхиальной астмы из-за отсутствия данных по этому показания.

Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия могут повышать риск серьезных нежелательных явлений, связанных с астмой, включая летальный исход, при использовании для лечения бронхиальной астмы.

Не предназначен для применения при острых состояниях

Ультібро Бризхайлер назначают один раз в сутки для долгосрочной поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как неотложная терапия.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакции гиперчувствительности немедленного типа после застосуванняіндакатеролуабо глікопіронію, которые входят в состав препаратуУльтібро Бризхайлер. Если есть признаки развития аллергической реакции, в частности, ангионевротический отек (затруднение дыхания или глотания, отек языка, губ и лица)крапивница или сыпь на коже, лечение следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении другой ингаляционной терапии, применение препарата Ультібро Бризхайлер может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, что может быть опасным для жизни. Если возникает парадоксальный бронхоспазм, применение препарата Ультібро Бризхайлер необходимо немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Антихолинергический эффект

Как и другие антихолинергические лекарственные средства, Ультібро Бризхайлер следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости прекращения применения препарата Ультібро Бризхайлер, а также о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае появления любых из этих симптомов.

Задержка мочи

Нет данных относительно пациентов с задержкой мочи, таким образом, препарат Ультибро Брызхайлерслед с осторожностью применять этим пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени

Умеренное повышение общего системного воздействия (AUClast) глікопіронію в 1, 4 раза наблюдалось у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек в 2, 2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или заболеванием почек в терминальной стадии.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1, 73 м2), включая пациентов с заболеванием почек в терминальной стадии, требующих проведения диализа, Ультібро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. За этими пациентами необходимо внимательно наблюдать относительно появления возможных нежелательных реакций на препарат.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Препарат Ультібро Бризхайлер следует с осторожностью применять пациентам с нарушением сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия).

Агонисты β2-адренорецепторов могут вызвать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов, что определяется повышением частоты пульса, повышением АД и/или другими симптомами. Если это воздействие возникает на фоне применения препарата может возникнуть необходимость в отмене препарата. Кроме этого, сообщалось, что агонисты β2-адренорецепторов приводят к изменениям на электрокардиограмме (ЭКГ), таким как сглаживание зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST, хотя клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Таким образом, агонисты β2-адренорецепторов длительного действия следует с осторожностью применять пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT или которые получают лекарственные средства, влияющие на интервал QT.

Пациенты с нестабильной стенокардией при ишемической болезни сердца, левожелудочковой недостаточностью, перенесенным инфарктом миокарда, аритмией (за исключением хронической стабильной фибрилляции предсердий), синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе или с пролонгацией QTc интервала (по методу Фредерика) (> 450 мс), были исключены из клинических исследований, таким образом, опыт применения препарата данным группам пациентов отсутствует. Лекарственное средство Ультібро Бризхайлер следует с осторожностью применять этим группам пациентов.

Гипокалиемия

Агонисты β2-адренорецепторов могут вызвать выраженную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может привести к развитию нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение уровня калия в плазме крови обычно временное и не требует его пополнения. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть усилена гипоксией и сопутствующим лечением, что может повысить склонность к нарушению сердечного ритма.

Клинически значимые эффекты гипокалиемии не отмечены в клинических исследованиях препарата Ультибро Бризхайлер при применении в рекомендованных терапевтических дозах.

Гипергликемия

Ингаляция высоких доз агонистов β2-адренорецепторов может вызвать повышение уровня глюкозы в плазме крови. После начала лечения препаратом Ультібро Бризхайлер следует более тщательно контролировать уровень глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом.

Во время длительных клинических исследований клинически значимые изменения уровня глюкозы в плазме крови были более частыми у большинства пациентов, которые принимали препарат Ультібро Бризхайлер, (4, 9 %) в рекомендованных дозах, чем у тех, кто принимал плацебо (2, 7 %). Влияние препарата Ультібро Бризхайлер не изучали у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом.

Общие нарушения

Препарат Ультібро Бризхайлер следует с осторожностью применять пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом и пациентам, которые неадекватно реагируют на воздействие агонистов β2 -адренорецепторов.

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные относительно применения препарата Ультібро Бризхайлер беременным женщинам отсутствуют. Индакатерол может замедлять роды за счет расслабляющего действия, которое он оказывает на гладкую мускулатуру матки. Поэтому препаратУльтіброБризхайлер следует применять во время беременности только в случаях, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, индакатерол, гликопироний и их метаболиты экскретируются в грудное молоко человека. Вопрос о применении препаратуУльтіброБризхайлер женщинам, которые кормят грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Данные исследований репродуктивной функции и другие данные, полученные в результате опытов на животных, не вызывают беспокойства в отношении фертильности как мужчин, так и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ультибробризхайлерное влияет, или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Однако, возникновение головокружения может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза–ингаляция содержимого одной капсулы за помощью ингалятора Ультібро Бризхайлер один раз в сутки.

Ультібро Бризхайлер рекомендуется применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно скорее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать более одной дозы в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (более 75 лет) могут применять против Брызхайлера рекомендуемой дозе.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степеней тяжести могут применять против Брызхайлера рекомендованной дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, требующих проведения диализа, Ультібро Бризхайлерслід применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степеней тяжести могут применять против Брызхайлера рекомендованной дозе. Данные относительно применения Ультібро Бризхайлер пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Способ применения

Только для ингаляционного применения.

Капсулиультибро Бризхайлер следует применять только с помощью ингалятора дибро Бризхайлер.

Пациенты должны быть проинструктированы относительно правильного применения препарата.

Как применять ингалятор

Снять колпачок.

Открыть ингалятор:

прочно удерживать основание ингалятора и наклонить мундштук. Ингалятор открыт.

Подготовить капсулу:

отделить один блистер от блистерной упаковки, оторвав его по линии перфорации.

Взять один блистер и снять защитную подложку для того, чтобы открыть капсулу. Не выжимать капсулу через фольгу.

Вынуть капсулу:

капсулы следует всегда хранить в блистере и вынимать только перед применением.

Сухими руками вынуть капсулу из блистера. Капсулу не глотать.

Вставить капсулу:

поместить капсулу в камеру для капсулы.

Никогда не помещайте капсулу непосредственно в мундштук.

Закрыть ингалятор:

закрыть ингалятор до «щелчка».

Проколоть капсулу:

держать ингалятор в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх.

Проколоть капсулу путем одновременного сильного нажатия на обе боковые кнопки. Сделать это только один раз.

В тот момент, как капсула проколется, вы должны услышать щелчок.

Полностью отпустить боковые кнопки.

Выдохнуть:

прежде чем поместить мундштук в рот, сделать полный выдох.

Не дуть в мундштук.

Вдохнуть лекарственное средство:

для того, чтобы лекарственное средство попало глубоко в ваши дыхательные пути, необходимо держать ингалятор, как это показано на рисунке. Боковые кнопки должны быть расположены перед Вами слева и справа. Не сжимать боковые кнопки.

Поместить мундштук в рот и плотно сжать губы вокруг него.

Сделать быстрый, но равномерный вдох так глубоко, как только Вы можете.

Не нажимать на боковые кнопки.

Примечание:

во время вдыхания через ингалятор капсула вращается в камере, и Вы должны услышать жужжание. Вы почувствуете сладкий аромат, как только лекарство начнет проникать в ваши легкие.

Если вы не слышите жужжание:

капсулу может заклинить в камере. Если это случится:

открыть ингалятор и осторожно высвободить капсулу, постукивая по основе ингалятора. Не нажимать на боковые кнопки.

Снова вдохнуть лекарство, повторив пункты 9 и 10.

Задержать дыхание:

после того, как вы вдохнули лекарство:

задержать дыхание по крайней мере на 5-10 секунд или на сколько сможете не испытывая неудобства, одновременно вынимая ингалятор изо рта.

Затем сделать выдох.

Открыть ингалятор и проверить капсулу на остатки порошка.

Если в капсуле остался порошок:

закрыть ингалятор.

Повторить пункты от 9 до 12.

Большинство людей может опорожнить капсулу одним или двумя вдохами.

Дополнительная информация

Некоторые люди могут иногда непродолжительное время кашлять сразу после вдыхания лекарственного средства. Если такое случилось с Вами, не волнуйтесь. Если капсула пуста, вы получили достаточное количество лекарственного средства.

После завершения приема Вашей суточной дозы препарата Ультібро Бризхайлер:

снова открыть мундштук и удалить пустую капсулу, наклоняя камеру, чтобы капсула выпала. Пустую капсулу выбросить в бытовые отходы.

Закрыть ингалятор и вставить на место колпачок.

Не хранить капсулы в ингаляторе Ультібро Бризхайлер.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Передозировка может привести к появлению усиленных эффектов, типичных для
β2-адренергических стимуляторов, таких как тахикардия, тремор, сердцебиение, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия. Также, могут возникать антихолинергические эффекты, такие как повышение внутриглазного давления (боль, нарушение зрения или покраснение глаз), запор или трудности с опорожнением. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьезных случаях пациентов следует госпитализировать. Использование кардиоселективных бета-адреноблокаторов может рассматриваться для лечения бета-адренергических эффектов, но только под наблюдением врача и с особой осторожностью, поскольку применение бета-адреноблокаторов может спровоцировать бронхоспазм.

В исследованиях разовой дозы с участием здоровых добровольцев 4-кратная терапевтическая доза Ультібро Бризхайлеру (четыре дозы по 50 мкг/110 мкг в час) хорошо переносилась, существенно не влияя на сердечный ритм, интервал QTc, уровень калия в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови. У пациентов с ХОБЛ, которые применяли дозы до 600 мкг/100 мкг препарата в течение двух недель, не было отмечено никаких значимых эффектов на сердечный ритм, интервал QTc, уровень глюкозы и калия в крови. Наблюдалось увеличение частоты желудочковых ектопій после 14 дней применения 300 мкг/100 мкг и 600 мкг/100 мкг лекарственного средства Ультібро Бризхайлер, но низкая частота и небольшое количество пациентов (N = 49 N = 51 при применении 600 мкг/100 мкг и 300 мкг/100 мкг лекарственного средства Ультібро Бризхайлер соответственно) исключает точный анализ. У четырех пациентов наблюдалась неустойчивая желудочковая тахикардия, зафиксирован самый длинный эпизод - 9 сокращений (4 секунды).

Дополнительная информация, связанная с индакатеролом

У пациентов с ХОБЛ, которые применяли разовую дозу, в 10 раз превышала максимальную рекомендованную терапевтическую дозу индакатерола, наблюдалось умеренное повышение частоты пульса, систолического артериального давления и увеличение интервала QTc.

Дополнительная информация, связанная с глікопіронієм

Высокие дозы гликопирония могут вызывать антихолинергические симптомы, которые могут потребовать лечения. Острая интоксикация вследствие непреднамеренного проглатывания капсул глікопіронію маловероятна из-за его низкой биодоступностью (около 5 %). Пиковые плазменные уровни и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг глікопіронію бромида (эквивалентно 120 мкг глікопіронію) у здоровых добровольцев были соответственно примерно в 50 раз и в 6 раз выше, чем пиковая и общая системная экспозиция в стационарном состоянии, что достигается при применении рекомендованных доз глікопіронію, и хорошо переносились.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности базируется на опыте применения препарата Ультібро Бризхайлер и его отдельных компонентов.

Опыт изучения безопасности Ультибро Брызхайлера состоял из экспозиции к 15 месяцам рекомендуемой терапевтической дозе.

Препарат Ультибро Брызхайлер показал аналогичные реакции на каждый компонент. Поскольку он содержит индакатерол и гликопироний, тип и тяжесть нежелательных реакций, связанных с каждым из этих компонентов, ожидаются сходными с таковыми в комбинации.

Профиль безопасности характеризуется типичными антихолинергическими и бета-адренергическими симптомами, связанными с отдельными компонентами комбинации. Другие наиболее распространенные побочные реакции, связанные с продуктом (сообщили по меньшей мере 3% пациентов, которые применяли Ультібро Бризхайлер), были кашель, назофарингит и головная боль.

Нежелательные реакции, выявленные во время клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, приведены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов нежелательные реакции распределены по частоте, наиболее часты первые. В каждой группе по частоте неблагоприятные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения серьезности. Кроме этого, соответствующая частота возникновения каждой нежелательной реакции приведена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до
< 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна(не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нежелательные реакции

Частота возникновения

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей2

Очень часто

Назофарингіт2

Часто

Инфекции мочевыводящих путей2

Часто

Синусит2

Часто

Риніт2

Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гіперчутливість2

Часто

Ангионевротический набряк2, 4

Нечасто

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипергликемия и сахарный диабет

Часто

Психические нарушения

Безсоння2

Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение2

Часто

Головная боль2

Часто

Парестезія2

Редко

Нарушения со стороны органов зрения

Глаукома1

Нечасто

Кардиологические нарушения

Ишемическая болезнь сердца2

Нечасто

Фибрилляция передсердь2

Нечасто

Тахікардія2

Нечасто

Ощущение серцебиття2

Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель2

Часто

Орофарингеальная боль, включая раздражение в горли2

Часто

Парадоксальный бронхоспазм2

Нечасто

Дисфонія2

Нечасто

Носовая кровотеча2

Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Расстройство желудка2

Часто

Зубной карієс2

Часто

Гастроэнтерит2

Нечасто

Сухость во рту 2

Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Зуд/висипання2

Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль2

Нечасто

Мышечный спазм2

Нечасто

Миалгия2

Нечасто

Боль в кінцівках2

Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Обструкция шейки мочевого пузыря и задержка сечі2

Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пірексія1

Часто

Боль в грудях2

Часто

Периферические набряки2

Нечасто

Усталость

Нечасто

1Небажані реакции, что наблюдалась при применении лекарственного средства Ультібро Бризхайлер, но не отдельных компонентов.

2сообщения были получены в послерегистрационный период; частота была рассчитана, исходя из опыта применения препарата во время проведения клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций на препарат

Кашель был частым, но обычно легкой интенсивности.

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение пользы / риска применения лекарственного средства. Работники сферы здравоохранения должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через Национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул в блистере; по 1, по 2 или по 5 блистеров в пачке вместе с одним ингалятором. Или по 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке вместе с одним ингалятором, по 3 пачки в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария (Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland).