ТРУКСИМА концентрат 10 мг/мл

Селлтрион Хэлскеа Ко., Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 10 мг/мл

Концентрат, 10 мг/мл

Упаковка

Флакон 50 мл №1x1

Флакон 50 мл №1x1

Аналоги

Rp

МАБТЕРА 10 мг/мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд(CH)

Концентрат

Rp

РЕДДИТУКС 10 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Rp

РИКСАТОН 10 мг/мл

Сандоз ГмбХ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РИТУКСИМАБ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17284/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 21.03.2024
  • Состав: 1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимабу, /1 флакон (50 мл концентрата) содержит 500 мг ритуксимабу
  • Торговое наименование: ТРУКСИМА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон 50 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТРУКСИМА концентрат 10 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Труксима

(Truxima®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимабу, 1 флакон (50 млконцентрату) содержит 500 мгритуксимабу;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХL01X С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритуксимаб–это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые являются глікозильованим иммуноглобулином с последовательностями постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются суспензионной культурой клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимабспецифически связыветсязтрансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-в-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех в-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителомcd20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

ДоменFab ритуксимабу связывается с антигеномCD20 на В-лимфоцитах, а доменFс инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторамиFcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число в-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается равно ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг ритуксимабу, разделенных 14-дневным интервалом. Количество в-клеток в периферической крови начинало расти с 24-й недели, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применяли ли спиритуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого количества пациентов наблюдалось удлинение периода уменьшение числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ритуксимабу. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или у пациентов с микроскопическим полиангиитом число периферических в-клеток в крови уменьшилось до < 10 клеток / мкл после двух инфузий ритуксимабав дозе 375 мг/м2с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6-го месяца. Признаки восстановления числа В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл наблюдались у большинства пациентов(81 %) до 12-го месяца, и у 87 % – до 18-го месяца.

Фармакокинетика.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкінською лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимабу в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимабу составляли от 100 до 500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевым нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составили 0, 14 л/сутки, 0, 59 л/сутки и 2, 71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6, 1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2ритуксимабу, который вводят в дозе 375 мг/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным от 161 пациента). Показатель CL2був выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность Cl2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от площади поверхности тела (1, 53-2, 32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27, 1% и 19, 0%) за счет колебания площади поверхности тела (1, 53– 2, 32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Возраст, пол и общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в связи с вышеупомянутыми факторами существенно не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

При введении ритуксимабу в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельным интервалом (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкінською лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, средняя максимальная концентрация (Cmax) после четвертой инфузии составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77, 5 до 996, 6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкінською лимфомой средняя максимальная концентрация (Cmax)возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профільритуксимабу(6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимабу в дозе 500 мг/м2 становила408 мкг/мл (диапазон от 97 до 764 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимабув дозе 1000 мг, проведенных с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20, 8 дня (от 8, 58 до 35, 9 дня), средний системный клиренс – 0, 23 л/сутки (от 0, 091 0, 67 л/сутки), а средний равновесный объем распределения – 4, 61 л (от 1, 7 к7, 51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализусистемный клиренс и период полувыведения составляли 0, 26 л/сутки и 20, 4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического аналізуплоща поверхности тела и пол были наиболее значимыми коваріатами, что объясняли индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не нужна. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением функции печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетику ритуксимабу оценивали после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до171 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16-19% после Второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимабу оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Смахритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней при введении 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при введении 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были подобными: средняя Смаху сыворотке крови составила 369 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения – 19, 2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозиритуксимабупо375 мг/м2недельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимабу и объем распределения составляли 0, 313 л/сут (диапазон 0, 116-0, 726 л/сутки) и 4, 50 л (диапазон 2, 25– 7, 39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимабу у этих пациентов подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики.

Показания.

Труксима показана для взрослых при следующих заболеваниях:

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III-IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, Винкристин, преднизолон).

Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых ранее лечили моноклональными антителами, включая препарат Труксима, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению препаратом Труксима плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечение одним или более ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Труксима уменьшает скорость прогресуваннядеструктивних изменений в суставах при рентгенологическими данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные по взаимодействию препарата Труксима с другими лекарственными средствами на сегодня ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение ритуксимаба не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

Одновременное применение метотрексата у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимабу.

У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител или человеческих антихимеричних антител (ЛАМА/ЧАХАЙ) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением біологічниххворобомодифікуючих противоревматических препаратов, после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов составляла 6, 01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4, 97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими микробомодифицирующими противоревматическими препаратами.

Особенности применения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должна быть четко задокументирована (или указана) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, которые принимают препарат Труксима по поводу ревматоидного артрита, гранулематозу с поліангіїтом и микроскопического поліангіїту, при каждой инфузии необходимо выдавать так называемые предупредительные карточки, которые содержат важную информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії.

После применения препарата Труксима очень редко регистрировались летальные исходы ПМЛ.

Состояние пациентов необходимо регулярно контролировать относительно возникновения каких-либо новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам нужно обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, в т. ч. На ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

Необходимо особое внимание в отношении симптомов, ассоциированных с ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Труксима необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление терапии препаратом Труксима вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы ихронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препаратуТруксима ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении, яківиникали через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в придачу к лихорадки, озноба, замороженности, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов(см. раздел «Побочные реакции»).

Длятяжелого синдрома высвобождения цитокиновхарактерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадки, озноба, дрожания, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признакамисиндрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и летальным исходом. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких выявляются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала Первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, и поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купировано или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, которые получали лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождается артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми при прерывании инфузии ритуксимабу и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататорів, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима. Клинические проявления анафилаксии могут быть сходными с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Труксима может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Труксима.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и / или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя Труксима в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с обережністюпризначати препарат больным с числом нейтрофилов менее 1, 5× 109/л и/или числомтромбоцитів менее 75× 109/л, поскольку опыт клинического применения препаратуТруксима такимбольным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесшему аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга; при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением препарата Труксима необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Труксима (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, которые получали лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерним хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксимаслід осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования наНВѕАд іHBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Труксимане следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg абоHBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Не изучалась безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали препарат Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низькодиференційованими неходжкінськими лимфомами, которые получали ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) таKHL-неоантигену (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство заболеваний, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определены до проведения терапии, сохранялись на протяжении периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с приемом препаратуТруксима, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, которые ранее не получали лечение метотрексатом

Применение препарата Труксима пациентам, которые ранее не получали лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Труксима ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается во введении анальгетика / антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Труксима. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применятьперед каждой инфузией препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после Второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимабом и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического розчинучи бронходилататорів, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Труксима. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно восстановить с уменьшением скорости на 50% (например со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима.

Данные по безопасности применения препарата Труксима пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали таких клинических проявлений, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Труксима следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимабу может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Труксима.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Труксима ина то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом Труксима. На фоне терапии препаратом Труксима могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Труксима не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определять уровни иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Труксима.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Труксима, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Труксима пациентов необходимо повторно обследовать относительно любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксимаслід осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования наНВѕАд іHBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Труксимане следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg абоHBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Труксима следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса–Джонсона(некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение связь с применением препаратуТруксима, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Труксима врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и придерживаться существующих рекомендаций по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Труксима.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима не изучали. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Труксима или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, которые получали лечение препаратом Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели сходную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39% против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере до 2 серотипов пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47% против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба по сравнению с такой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Труксима, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Труксима.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител противS. рпеимопіае, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина была в целом подобна такой в начале лечения.

Одновременное / последовательное применение другиххворобомодифікуючих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Труксима и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается Показания «ревматоидный артрит» и дозировки, не рекомендуется.

Данные клинических исследований являются слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других микробомодифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Труксима (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, которые ранее получали лечение с применением ритуксимабу, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Труксима применены биологические средства и/или болезнь-модифицирующие противоревматические препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Опыт применения ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритомограничений (см. раздел "Побочные реакции"), имеющиеся данные не дают оснований говорить ни о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако на сегодня нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препаратаи препарата с просроченным сроком годности. Поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Труксима.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточных и должным образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не провордили, однако сообщалось проминуще истощение пула В-клеток и лимфопению у некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому препарат Труксима не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить груддюв период лечения в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Труксима.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодня, указывают на то, что циксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Инфузии препаратуТруксимаследует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи(см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препаратуТруксима следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препаратТруксимуне применяют в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препаратуТруксима, чтобы снизить частотута тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) или пациентам с микроскопическим поліангіїтом рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1-3 дней перед первой инфузией препаратуТруксима (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препаратуТруксима). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и уменьшать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую потребность) в течение и после применения препаратуТруксима.

Дозировка

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препаратуТруксима в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченых пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолікулярними лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до8 циклов.

Препарат Труксима следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Ранее не лечена фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода в 2 года.

Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивирующей/рефрактерною фолликулярной лимфомой, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода в 2 года.

Монотерапия.

Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендуемая доза препарата Труксима при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолікулярними лимфомами III–IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, которая вводится в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном применении препарата Труксима как монотерапии пациентам, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Труксима по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, которые вводятся в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Препарат Труксима следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Труксима – 375 мг/м2 поверхности тела-вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Труксима в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных в-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу препарата Труксимане рекомендуется. Если препарат Труксима вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 ч до начала инфузии препарата Труксима необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25×109/л рекомендуется назначение преднізону/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерним хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла со следующим введением в дозе 500 мг/м2 поверхности тела – вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Труксима.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Труксима состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Труксима составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах определяют через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Рекомендуемая доза препаратуТруксима целью индукции ремиссии гранулематозу с поліангіїтом и микроскопического поліангіїту составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводится в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратомТруксима у пациентов с гранулематозом с полиангиитом или у пациентов с микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызваннойPneumocystis jiroveci).

Дозировка в особых случаях.

Больные пожилого возраста (> 65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ введения.

Препарат Труксимавводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуют немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно обдумать решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.

Дальнейшие инфузии

Все показания

Последующие инфузии препаратуТруксима можно начинать со скорости 100 мг/ч, увеличивая ее через кожні30 минут на 100 мг/ч до достижения максимального показателя 400 мг/час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию препаратуТруксима в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч – в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимабу, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Труксима поставляется в стерильных апирогенных флаконах для одноразового использования, не содержащих консервантов.

Набирают нужное количество препарата Труксимав асептических условиях и разводят до розрахунковоїконцентрації ритуксимабу (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апірогенним0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно наличия посторонних примесей или изменения цвета.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Труксимазберігає физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, точас и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Труксима детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных на этот счет нет.

Передозировка.

Опыт применения ритуксимаба в дозах, выше рекомендованных для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На сегодня самая высокая внутривенная доза ритуксимабу, что была исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Эту дозу была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобные симптомы при применении ритуксимабувдозі1, 8 г и дыхательную недостаточность с летальным исходом при применении ритуксимабу в дозі2 г.

Побочные реакции.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимаб при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных относительно пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимабу.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в течение клинических исследований примерно у 30-55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальные лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и < 1/10), нечастые (≥1/1000 и < 1/100), редкие (≥1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории "частота неизвестна".

Инфекции и инвазии: очень часто– бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто– сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; редко – серьезные вирусные інфекції2, пневмоцистная пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii; редкие-прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто– нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто–анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто– нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; крайне редко – транзиторное повышение рівняІдМ в сыворотке крови; частота неизвестна–поздняя нейтропенія3.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто– инфузионные реакції4, ангионевротический отек; часто–повышенная чувствительность; редко–анафилаксия; редкие–синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокінів4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна– острая обратимая тромбоцитопения, связанная с інфузією4.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: частые– гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, підвищенняактивності лдг, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечастые-депрессия, нервность.

Неврологические нарушения: частые– парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто–извращение вкуса; крайне редко–периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна–краниальная нейропатия, потеря других видов чутливості5.

Нарушения со стороны органов зрения: частые-нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие–тяжелая потеря зору5.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частые-звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна– потеря слуха5.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые–инфаркт міокарда4 и 6*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто– левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярний тахикардии*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко– тяжелые заболевания серця4 и 6; редкие– сердечная недостатність4 и 6.

Сосудистые нарушения: частые-артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редкие–васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые–бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашель, насморк; нечасто–астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; редко– интерстициальное заболевание легень7; редкие– дыхательная недостатність4; частота неизвестна–легочные инфильтраты.

Желудочно-кишечные нарушения: очень частые–тошнота; частые– рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто– вздутие живота; редкие–желудочно-кишечное перфорація7.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые–зуд, сыпь, алопеция*; часто– крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие–тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые –мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие-почечная недостаточность4.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые– лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые– боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, тремор*, полиорганная недостатність4*; редко– боль в месте инфузии.

Обследование: очень частые-снижение уровня.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).

1 в том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 Также см. раздел «инфекции» ниже.

3 Также см. раздел "Побочные реакции со стороны крови" ниже.

4 Также см. раздел "инфузионные реакции" ниже. Редко сообщалось о летальных исходах.

5 симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6 наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или в случае кардиотоксической химиотерапии, а также ассоциировались преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

7 в том числе летальные исходы.

Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое влияние на кровь, нейтропенічна инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно при первой инфузии обычно в течение перших1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению. Обострения уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла терапии, в состав которой входило лечения ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70-80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о другие серьезные вирусные инфекции – первое появление, реактивацию или обострение – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса, вирусом Джона Канінгема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, что вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала в 4, 2 % пациентов, анемия – у 1, 1 %, а тромбоцитопения – у 1, 7 %. У пациентов во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропению (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP79 %; R-FC 23% по сравнению с FC 12 %), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, Винкристин, преднизолон (CVP) 24% по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее не ЛЕЧЕННОМ хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерним ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, которые получали схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 х 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата в качестве терапии первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бінетом [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18, 8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось об явления артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимабу в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-го степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9 %) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1, 5 %). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-го степеней была низкой как в исследовании препарата в качестве терапии первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 3 % для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерному заболевании (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1, 5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-го степеней была низкой как в исследовании терапии первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % для схемы лечения R-FC, 3 %для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии / синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдром обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, были определены факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоенцефалопатії, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших аритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. Большинству таких пациентов ритуксимаб назначали вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG была ниже нижней границы нормального значения (НТМ) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла примерно 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных из спонтанных сообщений и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, которые получали лечение ритуксимабом. В некоторых случаях гипогаммаглобулинемия была тяжелой и требовала длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций ступеня3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов (< 65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высоким опухолевым нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокого опухолевого нагрузки (25, 6 % против 15, 4 %). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимабу, была близка к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (< 65 лет).

Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безпекиритуксимабу при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безпекиритуксимабу у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени суммированы в приведенном ниже разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшийся в клинических исследованиях примененияритуксимаба(см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексата (10-25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мгритуксимабу, разделенные двухнедельным интервалом. Інфузіїритуксимабу проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и < 1/10), нечастые (≥1/1000 и < 1/100), редкие (≥1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими вследствие приема раксимаба, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23 % во время первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0, 5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимабу при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальные лейкоэнцефалопатию(см. раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень частые– инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто– бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие–прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія, реактивация гепатита В.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые– нейтропенія1; редко–поздняя нейтропенія2; редкие–реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные– стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие–трепетание предсердий.

Нарушения со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто– инфузионные реакції3 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема); нечастые–инфузионные реакції3 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафілактоїдна реакция).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: частые-гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень частые-головная боль; частые-парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые– алопеция; редкиесиндром Стивенса – Джонсона5, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения: частые-депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения: частые–диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв на слизистой ротовой полости, боль в верхних отделах живота.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые-артралгия / мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование: очень частые-снижение уровня IgM4; частые-снижение уровня IgG4.

1 Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

2 Частота категории определена на основе послерегистрационных данных.

3 реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или в связи с механизмамидии препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 в том числе летальные исходы.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимаба во время клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, в 1135 (36 %) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 с 3189 (23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимабом. Частота инфузионных реакций уменьшается во время последующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1 %(17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно с общими токсикологічними критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по СТС и инфузионных реакций, приведших к отмене лечения, снижалась с курсамита была редкой, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения ритуксимабасообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введенняритуксимабу больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. О инфекции нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после примененияритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, которые не являются зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом(см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1, 3 на 100 пацієнто-лет у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом по сравнению с 1, 3 на 100 пацієнто-лет у пациентов, которые получали плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получено сообщение о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии( СЗЗЭ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Симптомы охватывали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были признаны факторы риска развития СЗЗЕ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении цуксимаба сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых было транзиторной, легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения муксимаба (см. раздел «особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0, 94 % (13 из 1382) пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, и в 0, 27 % (2 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень или ИДМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение. Не наблюдалось повышение общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или ІдМ(см. раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных из спонтанных сообщений и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение муксимабом, иногда такие случаи были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Ритуксимаб при терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 99 пациентов получали лечение муксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших аритуксимаб, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18 %), диспепсия (6 %), запор (5 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: периферический отек (16 %).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7 %), бронхит (5 %), опоясывающий лишай (5 %), назофарингит (5 %).

Обследование: снижение уровня гемоглобина (6 %).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боль в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боль в мышцах и костях (5 %), боль в конечностях (5 %).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение (10 %), тремор (10 %).

Психические расстройства: бессонница (14 %).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение (11 %), заложенность носа (6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7 %).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12 %), приливы (5 %).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем связанным с инфузией, в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пацієнто-лет (95 % доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и большинство из них представляли собой инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4 %).

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и пациентов с микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобной таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2, 1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляцию предсердий (3 %)(см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получено сообщение о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии( СЗЗЭ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были признаны факторы риска развития СЗЗЕ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказыванию отсутствия преимущества препарата-сравнение над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучался в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор для инфузий сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от2 до 8 °С и в течение 12 часов при комнатной температуре (не выше 30 °с).

С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в картонной коробке для защиты от света. Хранить в доступном для детей месте.

Упаковка. По 50 мл во флаконе, по 1 флаконув картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии

Биотек Сервисес Интернешнл Лтд, Великобритания

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Производитель, ответственный за выпуск серии

Биотек Хаус, Сентрал Парк, Вестерн Авеню, Бриджент Индастриал Истейт, Бриджент, CF31 3rt, Великобритания

и

Юнитс 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 и 2500 Фейз 18, Сентрал Парк, Бриджент Индастриал Истейт, Бриджент, CF31 3TY, Великобритания

Эксклюзивный поставщик:

ЗАО фармацевтический Завод Эгис, Венгрия.