ТРИУМЕК™ таблетки 300 мг + 600 мг + 50 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 300 мг + 600 мг + 50 мг

Таблетки, 300 мг + 600 мг + 50 мг

Упаковка

Флакон №30x1

Флакон №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14812/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 29.12.2020
  • Состав: 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира (в форме долутегравира натрия), 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата) и 300 мг ламивудина
  • Торговое наименование: ТРІУМЕК™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым. Не вынимать поглотитель влаги из флакона. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТРІУМЕК™

(TRIUMEQ™)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира (в форме долутегравира натрия), 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата) и 300 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K29/32, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, Opadry ІІpurple 85F90057, что содержит: спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: пурпурные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки, с маркировкой «572 Trı» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными кіназами до соответствующих 5’-трифосфатів (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полураспада, при условии применения 1 раз в сутки (см. «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ЗТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в звено ДНК вируса, что приводит к обрыву звена. ТРИФОСФАТЫ абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к полимеразам ДНК клеток хозяина.

Антивирусное действие in vitro.

Долутегравір, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в некотором количестве типов клеток, включая трансформированные линии T-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50% (IC50 – полумаксимальная подавляющая концентрация), изменяется в соответствии с типом вируса и типом ткани-хозяина.

IC50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0, 5 нМ, а с использованием клеток MT-4 ее диапазон составляет 0, 7-2 нМ. Подобные IC50 были замечены для клинических изолятов без какой-либо большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение ІС50становило 0, 2 нМ (диапазон 0, 02-2, 14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составляло 0, 18 нМ (диапазон 0, 09-0, 61).

Среднее значение ІС50для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1, 4 до 5, 8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0, 007 до 2, 3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2(LAV2 и EHO) варьировалось в диапазоне от 1, 57 до 7, 5 мкМ для абакавира и от 0, 16 до 0, 51 мкМ - для ламивудина.

Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A-G) варьировались в диапазоне от 0, 002 до 1, 179 мкМ по сравнению с группой O – с 0, 022 до 1, 21 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0, 024 до 0, 49 мкМ. Для ламівудину значение ІС50порівняно с подтипами ВИЧ-1 (A-G) колебались в диапазоне 0, 001-0, 170 мкМ по сравнению с группой O – 0, 030-0, 160 мкМ и по сравнению с ізолятами ВИЧ-2 – от 0, 002 до 0, 120 мкМ в мононуклеарных клеток периферической крови.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 и подтип C или CRF_AC, n=13) от 37 нелеченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (

ІС50кратність измерения< 2, 5) и ламівудину (ІС50кратність измерения< 3, 0), кроме двух изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2, 9 и 3, 4 для абакавира. Изоляты O группы от пациентов, не получавших лечение антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов неподтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B.

Антивирусное действие в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Никакого антагонистического эффектаin vitro не было замечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, Рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравира.

Антивирусная действие абакавира в культуре клеток не была антагонізована при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), а именно такими средствами, как диданозин, емтрицитабін, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабін или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), а именно такими средствами, как невирапин или ингибитор протеазы (ИП) ампренавир.

Никакого антагонистического эффектаin vitro не было замечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека.

В 100% человеческой сыворотки среднее смещение кратности действия долутегравира составляло 75 раз, что привело к корректировке IC90 протеина до количества 0, 064 мкг/мл. Исследование связывания с протеинами плазмыin vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-среднем диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин производит линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы (менее 36 %).

Резистентность.

Резистентность in vitro (долутегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентностиin vitro. В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток избранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, и которые получили долутегравир (приведен в перечне как вторичные мутации для долутегравира).

В дальнейших экспериментах с выбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и спустя). У изолятов подтипа C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одном ізоляті и G118R-в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, которые получали антиретровирусные средства и не получали ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравираin vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравіруin vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, которые связаны с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласующимся с экспериментами пассажаin vitroс сайт-специфическими мутантами. В серийном пассажи с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший выбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). В противоположность этому, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравірасоційованих вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получивших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет < 10 кратность измерения по сравнению с 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир).

У пациентов, которые ранее не получали лечение и получили долутегравір + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n=876, период последующего наблюдения 48-96 недель).

У не-респондентов на предыдущее лечение, которые несмотря на это не получали класс интегразы( исследования SAILING), заместители ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период дальнейшего наблюдения 48 недель), которые получили долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем фоновым терапевтическим режимом (ФР). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K, с максимальной кратностью изменения 1, 93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0, 92 и один пациент имел предварительно существующие мутации интегралы; считается, что последний почувствовал действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразы, через передачу этого вируса. Мутация R263K также была выбранаin vitro(см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин).

Абакавіррезистентні изоляты ВИЧ-1in vitro и in vivoсвязанные со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ЗТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавираin vitroмутация M184V произошла впервые и привела к примерно 2-кратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при 4, 5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ЗТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7-8-кратное увеличение чувствительности абакавира, и возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает какin vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получивших лечение ламивудинвмисною антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют довольно пониженную чувствительность к ламивудину и пониженную репликативную способность вирусаin vitro. M184V связывается с 2-кратным увеличением резистентности к абакавира, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавира.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать пониженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала пониженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и вирусов с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятна.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравира, которая превышала терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никаких влияний на корректируемый интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика.

Таблетка Триумека продемонстрировала биоэквивалентность к таблетке долутегравира в качестве монодозы и таблетки с фиксированной дозой абакавир/ламивудин (ABC/3TC FDC), назначаемой отдельно. Это было продемонстрировано в 2-стороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности Триумека в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравира 1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n=66). Влияние пищи с высоким содержанием жиров на Тріумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, был изучен в подгруппе пациентов в этом исследовании (n=12). Значение Смахи AUC долутегравира в плазме вследствие применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров было соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Триумека натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения Триумека с пищей с высоким уровнем жиров был очень подобным ранее полученным результатам воздействия пищи с применением ABC / 3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Тріумек можно применять независимо от приема пищи.

Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) становить2-3 часа (после дозы для лекарственной формы в виде таблетки), 1, 5 часа и 1, 0 час для долутегравіру, абакавира и ламівудину соответственно.

Влияние долутегравира было обычно сходно у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравіру в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составляли: AUC(0-24) - 53, 6 (27) мкг·ч/мл, Cmax - 3, 67 (20) мкг/мл и Cmin - 1, 11 (46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Смахстановить 4, 26 мкг/мл (28 %) и среднее (CV) AUC¥составляет 11, 95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламівудину в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное Смахстановить 2, 04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC24становить 8, 87 мкг·ч/мл(21 %).

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови вследствие применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Триумека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Смахна 23 %, а значение AUC оставалось без изменений. Влияние ламивудина было сходно как при применении с пищей, так и при приеме натощак. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.

Видимый объем распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан на 12, 5 л. внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения как 0, 8 и 1, 3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (>99% ) с протеинами плазмы человеческой крови на основе данныхin vitro. Связывание долутегравира с протеинами плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (<35 г / л), который наблюдается у пациентов с умеренными расстройствами печени. Исследование связывания с протеинами плазмыin vitroуказывают, что абакавир связывается только в низко-среднем диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмыin vitro (< 36 %).

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМР).

У 13 пациентов, ранее не получавших лечение, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром / ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50). Исследования с абакавиром показывают, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30-44 %. Замечены значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC50 абакавира 0, 08 мкг/мл или 0, 26 мкМ при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2-4 часа после перорального применения составляло примерно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестен.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значение AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составляло 6-10% от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значение AUC составляло 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9, 7% всей применяемой дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравир является предоминантным циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества является низким (<1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизмененного вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит из-за действующее вещество, что не всосалась, либо через вывод желчными путями конъюгата глюкуронідату, который может далее распадаться для формирования исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде или глюкуронида долутегравіру (18, 9 % общей дозы), или N-дезалкілуючого метаболита (3, 6% общей дозы), или метаболита, сформированного окислением на бензилкарбінолі (3, 0 % общей дозы).

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, примерно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизмененного компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, вследствие чего образуются 5’-карбоксиловая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие около 66% полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится неизмененной и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином является низкой из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5-10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

In vitroдолутегравір не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, или MRP4. In vitroдолутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitroдолутегравир не был субстратом OATP1B1, oatp1b3 или oct1 человека.

Вывод.

Период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетического анализа популяции.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1, 5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточной действующего вещества карбовіртрифосфату (TP) в равновесному концентрации составляет 20, 6 часа. После многих пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не замечено. Элиминация абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир в моче равны около 83% полученной дозы абакавира. Остальное выводится с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0, 32 л/ч/кг, преимущественно через почечный клиренс (> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл / мин требуется снижение дозы (см. раздел " способ применения и дозы»).

Связь фармакокинетики / фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые получили долутегравір в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусным действием со средним снижением РНК ВИЧ-1 в 2, 5 log10на 11-й день для дозы 50 мг. Антивирусная ответ поддерживалась от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовира-TP в равновесном состоянии составляет 20, 6 часа, по сравнению со средним геометрическим периода полураспада абакавира в плазме 2, 6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудина-TP был удлинен до 16-19 суток, по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5-7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда-пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время, как общая концентрация в плазме была похожей, наблюдалось 1, 5-2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, по сравнению со здоровыми добровольцами. Никакая корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1, 89 раза [1, 32; 2, 70] и периода полувыведения абакавира в 1, 58 [1, 22; 2, 04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью не представляется возможным из-за значительной вариабельности влияния различных экспозиций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушение функции печени.

На основе данных, полученных для абакавира, Триумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира было проведено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) < 30 мл / мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев отмечено не было. Долутегравир не исследовался у пациентов, которые находились на диализе, поскольку разница в воздействии не ожидалась.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, примерно 2% абакавира выводится неизмененным с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса.

На основе данных относительно ламивудина, Триумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл / мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина относительно пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), предварительно леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставимой по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Данные относительно подростков, получавших суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина до сих пор ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, которые регистрировались у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма энзимов, которые метаболизируют лекарственные средства, на фамакокинетику долутегравира. Уметааналізі с использованием фармагеномних моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n=7), наблюдалось 32 % снижение клиренса долутегравіру и 46 % увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных по исследованиям фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил ни одного клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев является сопоставимой с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные у пациентов с коинфекцией вируса гепатита B являются ограниченными (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет, с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B*5701 аллели независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, которые являются носителями HLA-B*5701 аллели.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известным как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Триумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов касаются также Триумека. Никаких клинически значимых медикаментозных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Одновременное применение Тріумеку с другими средствами, угнетающими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или Pgp может увеличить концентрацию долутегравіру в плазме крови. Лекарственные средства, которые активируют эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводимых через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через OCT2 и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, исходя из результатов перекрестного исследования, концентрации ламивудина были сходны при сопутствующем применении долутегравира или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудинаin vivo.

Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP.

В исследованияхinvitroабакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидают, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pgp в исследованияхinvitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp) и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованияхinvitroламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому корректировка дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина, Лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимой.

Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

In vivoдолутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося тестером CYP3A4. На основе данныхin vitro и / илиin vivo не ожидают влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. «фармакокинетика»).

In vitroдолутегравир подавлял почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось 10-14 % снижение клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivoдолутегравір способен увеличить концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридину (также известного как далфампридин), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitroдолутегравир подавлял накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Через отсутствие влияния на фармакокинетикуin vivoсубстрата транспортных органических анионов тенофовира угнетение OAT1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабую ингибицию OATP1B3, BCRP, Pgp или MATE2-K. Данныеin vitroуказывают на то, что угнетение Pgp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средствате1 или 3, и абакавир демонстрирует минимальное угнетение OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять его концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitroламивудин подавляет OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на центрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови, при терапевтических уровнях экспозиций (абакавир - до 600 мг, ламивудин-300 мг)

Имеющиеся и ожидаемые взаимодействия с избранными антиретровирусными и неантиретровірусними лекарственными средствами содержатся в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение – как «↓», без изменений – как « ↔ » площадь под кривой концентрация-время – как «AUC», пик концентрации – как «Cmax», концентрация в конце интервала дозирования – как “Cτ”). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной относительно классов, которые изучаются.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям

Средняя геометрическая изменения при взаимодействии ( %)

Рекомендации по одновременному применению

Антиретровирусные лекарственные средства

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 71 %

Cmax¯ 52 %

Ct¯ 88 %

Этравирин«

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без бустированных ингибиторов протеазы, является 50 мг дважды в сутки, Триумек не рекомендовано для применения пациентам, принимающим этравирин, без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. Далее ниже в таблице).

Лопинавир + ритонавир + этравирин / долутегравир

Долутегравир«

AUC­ 11 %

Cmax­ 7 %

Ct­ 28 %

Лопинавир«

Ритонавир«

Этравирин«

Коррекция дозы не требуется.

Дарунавир + ритонавир + этравирин / долутегравир

Долутегравир«

AUC¯ 25 %

Cmax¯ 12 %

Ct¯ 36 %

Дарунавир«

Ритонавир«

Этравирин«

Коррекция дозы не требуется.

Эфавиренз / долутегравир

Долутегравир

AUC¯57 %

Cmax¯39 %

Ct¯75 %

Эфавиренз«(исторический контроль)

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Поскольку дозировка долутегравира в случае одновременного применения с эфавирензом составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение с Триумеком не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Невирапин / долутегравир

Долутегравир

(Не изучали. Ожидается похожее снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавирензом, вызванное индукцией)

Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучали. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, аналогично влиянию эфавиренза или меньше его. Поскольку дозировка долутегравира в случае одновременного применения с невирапином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение невирапина с Триумеком не рекомендуется.

Рилпивирин

Долутегравир«

AUC­ 12 %

Cmax­ 13 %

Cτ­ 22 %

Рилпивирин«

Корректировка дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир

Долутегравир«

AUC­ 1 %

Cmax¯ 3 %

Cτ¯ 8 %

Тенофовир«

Корректировка дозы не требуется при совместном применении Триумека с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Емтрицитабін, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаимодействие не изучено.

Тріумек не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими емтрицитабін, так как ламивудин (в Тріумеку), так и емтрицитабін являются аналогами цитидину (то есть существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).

Ингибиторы протеазы

Атазанавир / долутегравир

Долутегравир

AUC­91 %

Cmax­50 %

Ct­180 %

Атазанавир«(исторический контроль)

(подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Коррекция дозы не требуется.

Атазанавир + ритонавир / долутегравир

Долутегравир

AUC­ 62 %

Cmax­ 34 %

Ct­ 121 %

Атазанавир«

Ритонавир«

Коррекция дозы не требуется.

Типранавир + ритонавир / долутегравир

Долутегравир

AUC¯59 %

Cmax¯47 %

Ct¯76 %

Типранавир«

Ритонавир«

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Поскольку рекомендуемая дозировка долутегравира в случае одновременного применения с типранавиром / ритонавиром составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение этих средств с Триумеком не рекомендуется.

Фосампренавир + ритонавир / долутегравир

Долутегравир

AUC¯35 %

Cmax¯24 %

Ct¯49 %

Фосампренавир«

Ритонавир«

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Фосампренавір/ритонавир снижает концентрацию долутегравіру, но, исходя из ограниченных данных, они не привели к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Корректировки дозы не обязательна.

Лопинавир + ритонавир / долутегравир

Долутегравир«

AUC¯ 4 %

Cmax« 0 %

C24¯ 6 %

Лопинавир«

Ритонавир«

Коррекция дозы не требуется.

Дарунавир + ритонавир / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 22 %

Cmax¯ 11 %

Ct¯ 38 %

Дарунавир«

Ритонавир«

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Коррекция дозы не требуется.

Другие антивирусные препараты

Телапревир

Долутегравир

AUC­ 25 %

Cmax­ 19 %

Cτ­ 37 %

Телапревир«

(исторический контроль)

(угнетение фермента CYP3A)

Коррекция дозы не требуется.

Даклатасвир / долутегравир

Долутегравир«

AUC­ 33 %

Cmax­ 29 %

Ct­ 45 %

Даклатасвир«

Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию Даклатасвира в плазме крови.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Антиинфекционные средства

Триметоприм / сульфаметоксазол

(ко-тримоксазол)/абакавир

Взаимодействие не изучали

Корректировки дозы Тріумеку не требуется, кроме пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Триметоприм/

сульфаметоксазол

(ко-тримоксазол)/ламивудин

(160 мг / 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток / 300 мг, однократная доза)

Ламивудин

AUC­43 %

Cmax­7 %

Триметоприм

AUC«

Сульфаметоксазол

AUC«

(подавление транспорта органических катионов)

Антимикобактериальные средства

Рифампицин / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 54 %

Cmax¯ 43 %

Ct¯ 72 %

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Поскольку дозировка долутегравира в случае одновременного применения с рифампицином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение рифампицина с Триумеком не рекомендуется.

Рифабутин

Долутегравир«

AUC¯ 5 %

Cmax­16 %

Cτ¯ 30 %

(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Коррекция дозы не требуется.

Противоэпилептические средства

Карбамазепин / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 49 %

Cmax¯ 33 %

Ct¯ 73 %

Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира является 50 мг дважды в сутки при совместном применении вместе с карбамазепином, не рекомендуется применение Триумека пациентам, которые находятся на лечении карбамазепином.

Фенобарбитал / долутегравир

Фенитоин / долутегравир

Оксарбазепин / долутегравир

Долутегравир

(взаимодействие не изучено, снижение ожидается в результате индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира является 50 мг дважды в сутки при совместном применении вместе с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Триумека пациентам, которые находятся на лечении этими метаболическими индукторами.

Блокаторы калиевых каналов

Фампридин (также известный как далфампридин)

Фампридин ↑

(Взаимодействие не изучено. Потенциальное увеличение вследствие ингибирования переносчика OCT2)

Противопоказано одновременное применение Триумека и фампридина из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией фампридина (см. раздел " противопоказания»)

Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов)

Ранитидин

Взаимодействие не изучено.

Клинически значимое взаимодействие маловероятно.

Коррекция дозы не требуется.

Циметидин

Взаимодействие не изучено.

Клинически значимое взаимодействие маловероятно.

Коррекция дозы не требуется.

Цитотоксические средства

Кладрибин / ламивудин

Взаимодействие не изучено.

In vitroламивудин подавляет внутриклеточную фосфориляцию кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином

Одновременное применение Триумека с кладрибином не рекомендуется (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиоидные средства

Метадон/абакавир

(40-90 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток/600 мг разовая доза, затем 600 мг дважды в сутки в течение 14 суток)

Абакавир

AUC«

Cmax¯35 %

Метадон

CL/F­22 %

Коррекция дозы метадона, вероятно, не нужна для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона.

Ретиноидные средства

Ретиноидные смеси (например изотретиноин)

Взаимодействие не изучено.

Возможно взаимодействие через общий путь выведения через алкогольдегидрогеназу (абакавірвмісний компонент).

Рекомендация коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы.

Другое

Этанол

Этанол / долутегравир

Этанол / ламивудин

Взаимодействие не изучено (угнетение алкогольдегидрогеназы).

Коррекция дозы не требуется.

Этанол / абакавир

(0, 7 г/кг, одноразовая доза / 600 мг, одноразовая доза)

Абакавир

AUC­ 41 %

Этанол

AUC«

Раствор сорбита

Раствора сорбита (3, 2 г, 10, 2 г, 13, 4 г)

Разовая доза ламивудина 300 мг

Ламивудин:

AUC¯14 %; 32%; 36%

Cmax¯28 %; 52%; 55%

В случае возможности, следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного длительного применения невозможно избежать.

Антацидные средства и пищевые добавки

Магний / алюминийсодержащие антацидные средства / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 74 %

Cmax¯ 72 %

связывание с поливалентными ионами)

Прием магний/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разделен во времени с применением Тріумеку (минимум 2 часа или 6 часов до приема).

Добавки кальция / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 39 %

Cmax¯ 37 %

C24¯ 39 %

связывание с поливалентными ионами)

Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделен во времени с применением Тріумеку (минимум 2 часа или 6 часов до приема).

Добавки железа / долутегравир

Долутегравир

AUC¯ 54 %

Cmax¯ 57 %

C24¯ 56 %

связывание с поливалентными ионами)

Мультивитамины / долутегравир

Долутегравир

AUC¯33 %

Cmax¯ 35 %

C24¯ 32 %

Кортикостероиды

Преднизон

Долутегравир«

AUC­ 11 %

Cmax­ 6 %

Cτ­ 17 %

Корректировка дозы не требуется.

Сахароснижающие средства

Метформин / долутегравир

Метформин

Долутегравир«

При совместном применении с 50 мг долутегравира в сутки:

метформин

AUC­ 79 %

Cmax­ 66 %

При совместном применении с 50 мг долутегравира 2 раза в сутки:

метформин

AUC­ 145%

Cmax­ 111%

Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел "особенности применения").

Лекарственные средства из растительного сырья

Зверобой / долутегравир

Долутегравир

(не изучали. Снижение ожидается в результате индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира является 50 мг дважды в сутки при совместном применении со зверобоем, лечение Триумеком не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (EE) и норелгестромин (NGMN)/долутегравир

Влияние долутегравира:

EE«

AUC­ 3 %

Cmax¯ 1 %

Влияние долутегравира:

NGMN«

AUC¯ 2 %

Cmax¯ 11 %

Долутегравир не имел влияния на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными противозачаточными средствами корректировка дозы Триумека не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно уменьшило риск передачи вирусов половым путем, окончательные риски нельзя исключить. Меры по предотвращению передачи вируса нужно принимать с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел "Побочные реакции"), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, с другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. Клиническим путем невозможно определить вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Триумека реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались в результате применения абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни пациента и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, которые имели положительные результаты исследования на наличие аллели HLA-B*5701. Однако у пациентов, которые не были носителями этой аллели, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

- Статус HLA-B * 5701 необходимо всегда документировать до начала терапии.

- Терапию Тріумеком не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 с подозрением на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира.

-Лечение Триумеком необходимо прекратить немедленно, даже при условии отсутствия аллели HLA-B * 5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Тріумеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозы жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин.

- После прекращения лечения Триумеком по причинам подозреваемой реакции гиперчувствительности, лечение Триумеком или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять.

- Повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи.

- Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Триумека.

- Пациентов нужно проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупредительной картой», которую следует достать из упаковки препарата и постоянно держать при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

О реакции гиперчувствительности сообщалось у < 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались высыпаниями, системными отклонениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции.

Реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе послерегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые шесть недель (медиана времени до возникновения 11 суток) от начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие в результате использования абакавира, включают лихорадку и / или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как составляющая реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомымогут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявления респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшаться с продолжением лечения имогут быть угрожающими жизни пациента. Эти симптомы обычно исчезают после прекращения использования абакавира.

В редких случаях пациенты, которые прекратили принимать абакавир по другим причинам, чем симптомы гиперчувствительности, также испытывали угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после продолжения лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который был обычно ассоциирован с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гіперлактатемія) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, уменьшение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессивной гепатомегалии или уровней аминотрансферазы, быстро повышаются.

Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в том числе женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые медицинские средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, получившие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты группы повышенного риска нуждаются в тщательном мониторинге.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами воздействия на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение стиля жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение относительно влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показателям.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность Триумека не оценивались у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Тріумек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, которые наблюдались еще до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту расстройств нарушений печени при применении комбинированной антиретровирусной терапии и подлежащих мониторингу в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае назначения сопутствующей антивирусной терапии против гепатита B или C следует учесть соответствующую инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Тріумек включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B является высоким. При применении Триумека пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную антивирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

В случае прекращения применения Триумека пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время введение комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystisjiroveci(часто известно под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имел большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, который наблюдался у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и / или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом B или C» и раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включая зидовудин. Главные побочные реакции, о которых были сообщения-это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены в отношении каждого ребенка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Инфаркт миокарда.

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты с антиретровирусной терапией в анамнезе. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда, исключить незначительное повышение риска нельзя. Общемнаявные данные отстереженихкогорт и израндомизованихисследований несколько противоречивы, и не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь межприменением абакавируи риском развития инфаркта миокарда. В настоящее время не существует единоустановленогобиологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. Приназначеннитриумекузапобижнизаходы нужно принять, чтобы минимизировать всифакторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия игиперлипидемия).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекрозу у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны осознавать, что Тріумек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, ассоциированных с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендуемая для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравіру составляет 50 мг дважды в сутки, применение препарата Тріумек не рекомендуется пациентам с резистентностью к ингибитора интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение Триумека с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тріумек не следует назначать вместе с поливалентными катіоновмісними антацидными средствами. Тріумек рекомендуется к применению за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тріумек рекомендуется к применению за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл/мин), рекомендуется также особое внимание. Врачу следует особо рассмотреть вопрос снижения дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Триумек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или емтрицитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста перед применением препарата Триумек должны пройти тест на беременность. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат Триумек, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании рождаемости в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефекта нервной трубки 1683 (0, 3 %) роженицы, которые с момента оплодотворения придерживались схемы лечения, что содержала долутегравір (компонент Тріумеку), по сравнению с 15 случаями на 14 792 (0, 1 %) роженицы, которые с момента оплодотворения придерживались схемы лечения, что не содержит долутегравіру (разница распространенности 0, 20 %; 95 % ДИ 0, 01-0, 59). В этом же исследовании один из новорожденных на 3840 (0, 03 %) рожениц, принимавших долутегравір во время беременности, имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями на 5952 роженицы, которые придерживались схемы лечения, что не содержит долутегравіру.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется в пределах 0, 5-1 случай на 1000 новорожденных (0, 05-0, 1 %). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки формируются), такой потенциальный риск касается женщин, которые принимали долутегравір на момент зачатия и на ранних сроках беременности. Через потенциальный риск возникновения дефектов нервной трубки, связан с долутегравіром, в случае планирования беременности или подтверждения первого триместра беременности во время лечения Тріумеком следует оценить преимущества и риски приема Тріумеку и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на беременных во втором и третьем триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных последствий родов. Тріумек можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе возникновение дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Согласно информации о умеренное количество беременных женщин, самостоятельно принимали комбинацию абакавира и ламівудину, мальформаційна токсичность не обнаружена (более 400 результатов после применения в первом триместре). В случае применения ламивудина большое количество данных (более 3000 результатов после применения в первом триместре) не указывает на мальформационную токсичность. Умеренный объем данных (больше чем 600 результатов после применения в первом триместре) также не свидетельствует о мальформаційну токсичность абакавира.

Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

У пациенток, коинфицированных гепатитом B, которые получали лечение ламівудиновмісним препаратом, таким как Тріумек, и впоследствии забеременели, следует учесть возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламівудину.

Дисфункция митохондрий.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировалиin vitroиin vivoразличные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-отрицательных младенцев, получавших аналоги нуклеозидовin uteroи/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных указывают на экскрецию долутегравира в молоко. При применении долутегравира животным, которые лактируют, в дозе 50 мг / кг / сутки в течение 10 суток после родов, долутегравир определяли в молоке в концентрациях, которые были выше концентраций долутегравира в крови.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс, которые лактируют. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

На основе исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, проходящих лечение по поводу ВИЧ, концентрации абакавира в сыворотке крови младенцев, которых кормят грудью, что лечатся от ВИЧ-инфекции, являются очень низкими (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей, которые кормят грудью) и прогрессивно снижаются до уровней, не определяются, когда младенец достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Тріумеку при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети (с массой тела от 40 кг).

Рекомендуемая доза Тріумеку для взрослых и детей составляет одну таблетку 1 раз в сутки.

Тріумек не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, потому что таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, что не может быть уменьшена.

Тріумек является средством в виде таблетки с фиксированной дозой, который не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется корректировка дозы. В случае необходимости прекращения приема или корректировки дозы одного из назначенных действующих веществ специалист может применить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией для медицинского применения каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу Тріумеку можно принять за 4 часа до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, надо продлить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет являются ограниченными. Отсутствуют данные относительно того, что пациенты пожилого возраста нуждаются в дозировке, отличной от дозировки, назначаемой взрослым пациентам младшего возраста (см. раздел «фармакологические свойства»). Этой возрастной группе рекомендуется специальный уход, учитывая возрастные изменения, такие как снижение почечной функции и изменение гематологических параметров.

Нарушение функции почек.

Тріумек не рекомендован для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Нет клинических данных относительно пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Тріумеку не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Детальный надзор нужен за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда Пью – 5-6), включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови пациентов при необходимости. (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Тріумек можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Триумека детям в возрасте до 12 лет в настоящее время не установлены.

Передозировка.

Не установлено никаких особых симптомов или признаков острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, кроме тех, которые содержатся в перечне побочных реакций.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром по отравлениям, где это возможно. Специального антидота для лечения передозировки Триумека не существует. В случае передозировки пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя последнее не исследованы. Неизвестно, может ли абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с протеинами плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Побочные реакции.

Короткий обзор профиля безопасности.

Клинические данные по безопасности Триумека в настоящее время ограничены. Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего и которые возможно или вероятно связаны с долутегравіром и абакавіром/ламивудином (из клинических исследований IIb - IIIb фаз были собраны данные о 679 пациентов, которые принимали комбинации долутегравіру, абакавира и ламівудину и не получали антиретровирусные препараты до того), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпания), приведенные в таблице 2, возникают часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы в отношении гиперчувствительности к абакавира (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи мультиморфной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавира не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть навсегда прекращены.

Самой тяжелой побочной реакцией, которая вероятно могла быть связана с применением долутегравира и абакавира / ламивудина, и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, которая включала высыпания и тяжелые поражения печени (см. раздел «особенности применения» и подразделение «описание отдельных побочных реакций» в этом разделе).

Побочные реакции, которые считаются как минимум связанными с лечением компонентами Тріумеку из данных клинических исследований и послерегистрационного применения, указанные в таблице 2 такласифіковані за органами и системами и по частоте их возникновения. Частота определяется как: очень часто (3 1/10), часто (3 1/100-< 1/10), нечасто (3 1/1000-< 1/100), редко (3 1/10000-< 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в случае применения комбинации долутегравир + абакавир / ламивудин, при анализе сводных данных из клинических исследований фаз IIb-IIIb в целом соответствуют профилям побочных реакций для отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина.

Разницы в тяжести каких-либо побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было.

Таблица 2

Резюме побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир / ламивудин в анализе сводных данных полученных во время клинических испытаний фаз IIb-IIIb или пострегистрационного применения, и побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и во время послерегистрационного применения при их применении с другими антиретровирусными средствами

Частота

Побочная реакция

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто

Нейтропения1, анемия1, тромбоцитопения1

Очень редко

Истинная эритроцитарная аплазія1

Со стороны иммунной системы

Часто

Гиперчувствительность (см. раздел " особенности применения»)

Нечасто

Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»)

Со стороны метаболизма и питания

Часто

Анорексія1

Нечасто

Гипертриглицеридемия, гипергликемия

Очень редко

Лактоацидоз1

Со стороны психики

Очень часто

Бессонница

Часто

Необычные сновидения, депрессия, тревога1, ночные грезы, нарушения сна

Нечасто

Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе)

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Головокружение, сонливость, заторможенность 1

Очень редко

Периферическая невропатія1, парестезія1

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто

Кашель1, назальные симптомы1

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, диарея

Часто

Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия

Редко

Панкреатит1

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Гепатит

Редко

Острая печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Высыпания, зуд, алопеція1

Очень редко

Мультиформная эритема1, синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

Часто

Артралгия1, поражение мышцов1 (включая миалгию1)

Редко

Рабдоміоліз1

Общие расстройства

Очень часто

общая слабость

Часто

астения, лихорадка1, недомогание1

Лабораторные данные

Часто

Повышение уровней КФК, повышение уровнивалт / АСТ

Редко

Повышение уровней амілази1

1Ця побочная реакция не была идентифицирована в клинических исследованиях фазы III для Тріумеку (долутегравір + абакавир/ламивудин) или долутегравіру, но была получена в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде для долутегравіру, абакавира или ламівудину при применении с другими антиретровирусными средствами или в пострегистрационном периоде после применения Тріумеку.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описаны ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или сыпь с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10-14 суток, хотя реакции вследствие применения абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Тріумеком следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основе клинических данных. Терапию Триумеком или другими препаратами, содержащими абакавир и долутегравир, нельзя возобновлять позже. Для подробной информации по ведению пациентов в случае возникновения подозрения на реакцию гиперчувствительности к Тріумеку см. раздел «Особенности применения».

Гиперчувствительность к долутегравіру

Симптомы включали сыпь, системные изменения и иногда дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печени.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были идентифицированы в клинических исследованиях или в течение послерегистрационного применения. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось по крайней мере не менее чем у 10% пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти все пациенты, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, имели лихорадку и/или сыпь (обычно макулопапульозне или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без сыпи или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание (таблица 3).

Таблица 3

Со стороны кожи

Высыпания(обычно макулопапульозне или в виде крапивницы)

Со стороны ЖКТ

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки ротовой полости

Со стороны дыхательной системы

Диспноэ, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность

Другие

Лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция

Со стороны психики / нервной системы

Головная боль, парестезия

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Лимфопения

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровней печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

Миалгия редко - миолизу, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы

Со стороны системы почек и мочевыводящих путей

Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшиться с продолжением лечения, быть угрожающими для жизни пациента и в редких случаях – летальным.

Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем в начале лечения, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавира у пациентов, которые имели только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов, которые вновь начали лечение, без предварительных симптомов гиперчувствительности (то есть пациенты предварительно демонстрировали должную переносимость к абакавира).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальные, как правило связаны с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекрозу, в частности у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвсата аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако время до начала заболевания был вариабельным и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Увеличение количества креатинина в сыворотке крови выявляли в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от начального уровня на 12, 6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения в скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматическом повышении уровней креатининфосфокиназы (КФК), преимущественно связано с физическими нагрузками при применении долутегравира.

Коинфекция вирусом гепатита B или C

В исследованиях фазы III включали пациентов с гепатитом B и / или C, получавших долутегравир, при условии, что начальные значения печеночных проб не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, был подобным тому, который наблюдался у пациентов без конфекции вирусом гепатита В или с, Несмотря на то что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и / или C для всех групп лечения.

Дети

Данные клинических исследований о применении Триумека детям отсутствуют. С участием детей в возрасте от 12 до17 лет исследовали отдельные компоненты средства.

Из-за ограниченного количества имеющихся данных по применению только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не было выявлено дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, которые наблюдали у взрослых пациентов.

Монопрепараты абакавира и ламівудину исследовали отдельно и в нуклеозидній комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию и получавших это лечение (данные на основе применения абакавира и ламівудину младенцам в возрасте до 3 месяцев являются ограниченными). Не сообщалось о дополнительных типах побочных реакций, за исключением тех, что наблюдались у взрослых пациентов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым. Не вынимать поглотитель влаги из флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и поглотитель влаги из силикагеля в непрозрачных белых флаконах из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Глаксо Веллком С. А. , Испания/Glaxo Wellcome S. A. , Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глаксо Веллком С. А. , Авенида де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания/

Glaxo Wellcome S. A. , Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.