ТРИ-РЕГОЛ таблетки

Гедеон Рихтер

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТРИ-РЕГОЛ

(TRI-REGOL)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, левоноргестрел;

1 таблетка розового цвета содержит: этинилэстрадиола 0, 03 мг левоноргестрела 0, 05 мг;

1 таблетка белого цвета содержит: этинилэстрадиола 0, 04 мг левоноргестрела 0, 075 мг;

1 таблетка темно-желтого цвета содержит: этинилэстрадиола 0, 03 мг левоноргестрела 0, 125 мг;

вспомогательные вещества:

1 таблетка розового цвета содержит: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, натрия кармелозу, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), железа оксид красный (Е 172), коповидон, титана диоксид (Е 171), кальция карбонат, сахарозу;

1 таблетка белого цвета содержит: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, натрия кармелозу, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), коповидон, титана диоксид (Е 171), кальция карбонат, сахарозу;

1 таблетка темно-желтого цвета содержит: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, натрия кармелозу, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), железа оксид желтый (Е 172), коповидон, титана диоксид (Е 171), кальция карбонат, сахарозу.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с глянцевой поверхностью.

Белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с глянцевой поверхностью.

Темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с глянцевой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены для последовательного применения. Код АТХ G03A B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированные пероральные противозачаточные препараты блокируют действие гонадотропинов. Хотя первичное действие направлено на торможение овуляции, дальнейшее действие направлено на изменение цервикальной слизи и эндометрия (первое действие затрудняет прохождение сперматозоидов в полость матки, второе – препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки).

Фармакокинетика.

Левоноргестрел.

Всасывание.

Согласно данным научных публикаций, левоноргестрел быстро и полностью всасывается после внутреннего приема (биодоступность составляет практически 100 %) и не подвергается пресистемному метаболизму.

Распределение. Левоноргестрел связывается с белками плазмы крови, в основном с глобулином, связывающим половые гормоны.

Биотрансформация

В первую очередь метаболизм заключается в отщеплении ∆ 4-3-оксо-группы и гидроксилировании в положениях 2α, 1b и 16b, после чего происходит конъюгация. Большинство метаболитов, которые циркулируют в крови, являются сульфатами 3α, 5B-тетрагидро-левоноргестрела. Экскреция препарата происходит в основном в форме глюкуронидов. Некоторое количество первичного левоноргестрела также циркулирует в форме 17b-сульфата. Метаболический клиренс отличается индивидуальной изменчивостью, которая может частично объяснить значительные различия в концентрации левоноргестрела, которые наблюдаются у пациенток.

Вывод.

Период полувыведения левоноргестрела примерно составляет 36 ± 13 часов в равновесном состоянии. Левоноргестрел и его метаболиты выделяются с мочой (40-68 %) и с калом (16-48 %).

Этинилэстрадиол.

Всасывание.

Этинилэстрадиол, который принимают внутрь, всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в сыворотке крови составляет примерно 30-80 нг/мл и достигается через 1-2 часа.

Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и метаболизма первого прохождения составляет 60 %.

Распределение.

Этинилэстрадиол сильно, но не специфично связывается с альбумином плазмы крови (на 98, 5%), в результате этого увеличивается концентрация глобулина, связывающего половые гормоны. Мнимый объем распределения этинилэстрадиола составляет примерно 5-18 л/кг.

Биотрансформация.

Этинилэстрадиол метаболизируется прежде всего с помощью ароматического гидроксилирования, тем не менее дополнительно образуется большое количество гидроксильных и метилированных метаболитов, среди которых существуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронідами и сульфатами. Скорость метаболизма составляет около 5-13 мл/мин/кг.

Вывод.

Снижение уровня этинилэстрадиола в сыворотке крови происходит в две фазы; конечная фаза характеризуется периодом полувыведения около 16-24 часов. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с сечеюі желчью в соотношении 2 : 3. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Состояние равновесия.

Состояние равновесия достигается после 3-4 дней применения, когда уровень этинилэстрадиола в сыворотке кровина 20% выше, по сравнению с применением разовой дозы.

Клинические характеристики.

Показания. Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК)не следует применять при наличии хотя бы одного из состояний или заболеваний, указанных ниже. Если любое из этих заболеваний или состояний возникает впервые во время применения КПК, прием КПК следует прекратить.

− Имеющийся сейчас или в анамнезе артериальный или венозный тромбоз/тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда, инсульт) или нарушение мозгового кровообращения;

- наличие теперь или в анамнезе продромальных состояний тромбоза (транзиторная ишемическая атака, стенокардия);

- мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

- сахарный диабет с сосудистыми нарушениями;

- тяжелая степень или наличие нескольких факторов риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»);

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия;

- офтальмологические расстройства сосудистого происхождения;

- наследственная или приобретенная склонность к развитию венозного или артериального тромбоза, например резистентность к активированному протеину с, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина с, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

- панкреатит, который связан с тяжелой гипертриглицеридемией теперь, или в анамнезе;

- болезни печени в тяжелой форме теперь или в анамнезе, если показатели функции печени не вернулись в пределы нормы;

- диагностированные или подозреваемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), являющиеся зависимыми от половых гормонов;

- наличие опухолей печени (доброкачественных или злокачественных) теперь или в анамнезе;

- вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;

- беременность или подозрение на беременность, период кормления грудью;

- повышенная чувствительность к действующим веществам левоноргестрела и этинилэстрадиола или к любому вспомогательному веществу.

Три-Регол противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, которые содержат омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир (см. разделы «особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, применяемого одновременно для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дасабувір, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому пациенткам, которые принимают Три-Регол, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивные препараты, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии вышеуказанными комбинированными препаратами. Прием лекарственного средства Три-Регол можно восстановить через 2 недели после завершения терапии.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Три-Регол.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к «прорывного» кровотечения и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены препарата индукция ферментов может длиться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод контрацепции следует применять в течение всего периода лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом − индуктором начинается в период применения последних таблеток КПК из текущей упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки УПК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыв в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять другой негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК через индукцию ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин, эфавиренз, возможно также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК много комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Влияние препарата Три-Регол на другие лекарственные средства.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других активных веществ. Таким образом, их концентрации в плазме и тканях могут изменяться.

Циклоспорин. Пероральные контрацептивы могут подавлять печеночный метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его побочных эффектов.

Ламотриджин. Было показано, что КПК индуцирует метаболизм ламотриджина, что приводило к субтерапевтических концентраций ламотриджина в плазме крови.

Тизанидин. Пероральные контрацептивы могут усиливать эффект снижения артериального давления тизанидина через угнетение метаболизма CYP1A2 тизанидина. Следует соблюдать осторожность при назначении его пациенткам, принимающим КПК, из-за его узкого терапевтического индекса.

Левотироксин. Терапия эстрогенами может привести к уменьшению свободного тироксина и увеличение тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин с гипотиреозом, принимающих левотироксин. Комбинацию можно применять с корректировкой дозы.

Тролеандоміцин. Тролеандомицин может увеличить риск внутрипеченочного холестаза во время совместного применения с КПК.

Лабораторные исследования.

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, функции надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов; показатели углеводного обмена и показатели свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Медицинское обследование / консультация

Перед началом или возобновлением применения лекарственного средства необходимо провести полное медицинское обследование, принимая во внимание Противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и особенности применения, описанные в этом разделе. Также необходимо регулярное медицинское обследование, поскольку во время применения КПК могут впервые оказаться Противопоказания (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (наприкладособистий или семейный анамнез тромбоза вен или артерий). Частота и характер медицинского обследования должны основываться на современных нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины. Медицинское обследование должно включать измерение артериального давления, обследование молочных желез, живота, внутренних и наружных половых органов, включая цитологический анализ мазка.

Пациентки должны знать, что комбинированные пероральные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (Спид) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Особые предостережения

При наличии любых заболеваний/факторов риска, указанных ниже, следует оценить благоприятные эффекты КПК и возможные риски их применения в конкретной женщины и обсудить с ней соответствующие пользу и риск до того, как она примет решение об использовании препарата. В случае первого проявления, ухудшения или обострения любого из этих заболеваний или факторов риска женщине следует проконсультироваться с врачом. Затем врач должен принять решение о прерывании приема КПК.

Циркуляторные расстройства

Эпидемиологические исследования показали, что частота возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые применяют пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов (< 50 мкг этинилэстрадиола), составляет 20-40 случаев на 100000 женщин в год, но этот риск зависит от количества прогестагена. У женщин, не применяющих КПК, данный риск составляет 5-10 случаев на 100000 женщин в год.

Риск ВТЭ достигает максимума на первом году применения пероральных контрацептивов. Он меньше риска венозных тромбоэмболических заболеваний, выявленных в период беременности, что составляет 60 случаев на 100000 беременностей. Венозная тромбоэмболия приводит к летальному исходу в 1-2 % случаев.

Общий абсолютный риск (заболеваемость) развития ВТЭ в случае применения КПК, которые содержат левоноргестрел и 30 мкг этинилэстрадиола, – 20 случаев на 100000 женщин в год.

Эпидемиологические исследования ассоциировали применения КПК с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии.

Крайне редко поступали сообщения о тромбозы других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных вен, мозговых вен, вен сетчатки и артерий у женщин, которые принимали противозачаточные таблетки. Связь развития этих явлений с использованием гормональных противозачаточных средств не доказана.

Симптомами венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических заболеваний или расстройства мозгового кровообращения могут быть:

- односторонняя боль и / или отек ног;

− внезапная острая боль в груди, независимо от того, распространяется ли он в левую руку;

- внезапная дыхательная недостаточность;

- внезапный кашель без видимых причин;

- любая необычная, острая или длительная головная боль;

- внезапная частичная или полная потеря зрения;

- диплопия;

- неразборчивая речь или афазия;

- вертиго;

- коллапс с фокальным эпилептическим приступом или без него;

− слабость или очень сильное онемение, которое внезапно поражает одну сторону или одну часть тела;

- расстройства движения;

− «острый живот».

Риск появления венозных тромбоэмболических осложнений при приеме КПК возрастает:

- с возрастом;

− при наличии таких осложнений в семейном анамнезе (например, венозная или артериальная тромбоэмболия у родителей или брата, сестры в молодом возрасте). Если есть врожденная склонность к тромбоэмболических заболеваний, женщине необходимо посоветоваться со специалистом перед принятием решения о применением любого КПК;

- при ожирении (индекс массы тела выше 30 кг / м2);

− при длительной иммобилизации, тяжелых операциях, операциях на нижних конечностях, тяжелых травмах. В связи с тем, что риск тромбоэмболических заболеваний возрастает в послеоперационный период, предлагается прекратить прием препарата за 4 недели до запланированной операции и начинать прием через 2 недели после полной ремобилизации больной.

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии или прогрессировании венозного тромбоза.

Риск появления артериальных тромбоэмболических осложнений и нарушений мозгового кровообращения при применении КПК возрастает:

- с возрастом;

- при курении (чрезмерное курение и возраст более 35 лет являются дополнительными факторами риска);

- при дислипопротеинемии;

− при артериальной гипертензии;

− при мигрени;

− при заболеваниях клапанов сердца;

− при мерцательной аритмии (фибрилляция предсердий).

В послеродовый период следует учитывать повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

К другим заболеваниям, которые ассоциируются с нежелательными побочными реакциями со стороны системы кровообращения, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническая воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.

Увеличение частоты или тяжести мигрени при применении пероральных контрацептивов (что может быть продромальным или цереброваскулярным явлением) может стать причиной для немедленного прекращения применения препарата.

Биохимические факторы, которые могут указывать на врожденную или приобретенную склонность к венозному или артериальному тромбозу, включают: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина с, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта).

Оценивая польза/риск, врач должен учитывать, что существуют способы снизить риск возникновения тромбоза, а также то, что риск развития тромбоза при беременности выше, чем риск, связанный с применением низькодозованих КПК (< 50 мкг этинилэстрадиола) .

Опухоли

Наиболее значительным фактором риска развитиярака шейки маткиу женщин есть инфицирование вирусом папилломы человека. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительный прием комбинированных пероральных противозачаточных средств повышает этот риск. Однако результаты неоднозначны, поскольку не выяснено, в какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например, скрининг шейки матки, сексуальное поведение, включая барьерные методы контрацепции).

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на некоторое повышение относительного риска (ВР = 1, 24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин,

которые применяют