ТРАСТИВА таблетки 200 мг + 300 мг + 600 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 200 мг + 300 мг + 600 мг

Таблетки, 200 мг + 300 мг + 600 мг

Упаковка

Контейнер №30x1

Контейнер №30x1

Классификация

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15606/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 24.11.2021
  • Состав: 1 таблетка содержит 600 мг эфавиренца, 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата
  • Торговое наименование: ТРАСТИВА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Упаковка

Контейнер №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТРАСТИВА таблетки 200 мг + 300 мг + 600 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТРАСТИВА

(TRUSTIVA)

Состав:

действующее вещество: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 600 мг эфавиренца, 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель «Опадрай II розовый 85F94172» (состав: полиэтиленгликоль (макрогол), спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсулоподобной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «128» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренц это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 и не ингибирует в значительной степени обратную транскриптазу ВИЧ-2 или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) – α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовиру дизопроксила фумарат превращаетсяin vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и Тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием емтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследованиеin vitro показали, что и емтрицитабин, и Тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда объединяются вместе в клетках. Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляющие обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности какin vitro, так иin vivo.

Антивирусная активность ИП vitro. Эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетических изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена в отношении группы о вирусов. Емтрицитабін проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Емтрицитабін и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных исследованияхin vitro антивирусной активности при одновременном применении эфавиренца и эмтрицитабина, эфавиренца и тенофовира, а также эмтрицитабина и тенофовира наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность. Резистентность к эфавиренцу может определятьсяin vitro и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, в том числе L100И, V108И, V179D и Y181C. K103N-чаще всего замещение обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренца. Замещение также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотоюі часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренца, нефірапіну и делавідринуin vitroпоказали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцем и НИЗТ низкая, поскольку у них разные связывающие позиции на целевом энзиме, а также различные механизмы действия. Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к емтрицитабину или тенофовиру наблюдаласьin vitro, а также у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с замещениями M184V, М184И в обратной транскриптазе при применении емтрицитабина или с замещением К65R в обратной транскриптазе при применении тенофовира. Других путей развития резистентности к емтрицитабину или тенофовиру не обнаружено. Емтрицитабинрезистентные вирусы с мутациями M184V / и имели перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V/И сохраняли полную чувствительность к эфавиренца.

У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающими M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазе, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Резистентность in vivo (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусные препараты). В настоящее время очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Трастива. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании(GS-01-934) с участием пациентов, которые ранее не получали лечение противовирусными препаратами, при применении эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата в индивидуальных формах выпуска (или эфавиренц + фиксированная комбинация емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата с 96 до 144 недели) проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ> 400 копий/мл на 144 недели или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144 неделе:

· Мутация M184V/I возникла у 2 из 19 (10, 5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, и у 10 из 29 (34, 5 %) проанализированных изолятов, полученных в группе эфавиренц + ламивудин/зидовудин (p-показатель < 0, 05, точный критерий Фишера для сравнения, среди всех пациентов групп емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат и ламивудин/зидовудин).

* Ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R.

Генотипическая резистентность к эфавиренца, преимущественно мутация К103N, возникала у 13 из 19 (68 %) пациентов группы эфавиренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, и в 21 из 29 (72 %) пациентов группы эфавиренц + ламивудин/зидовудин.

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты касательно информации оin vivo резистентность.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Очень малый клинический опыт в отношении пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение емтрицитабіном или тенофовіру дизопроксилу фумаратом при проведении КАРТ для контроля ВИЧ инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ(3 log10зниження абозниження на4 –5log10відповідно).

Фармакокинетика.

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфицированными пациентами. Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой оболочкой и 1 таблетки, покрытой оболочкой, эфавиренца 600 мг+ 1 твердой капсулы емтрицитабіну 200 мг + 1 таблетки, покрытой оболочкой, тенофовіру дизопроксилу 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарата), принятых одновременно – определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренца в плазме крови достигается через 5 часов, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6-7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки равновесная максимальная концентрация (Cmax) составляла 12, 9±3, 7 мкмоль (29 %) [среднее значение ±стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а значение Сміпу равновесном состоянии составляло 5, 6±3, 2 мкмоль (57 %), значение AUC достигало 184±73 мкмоль•ч (40 %).

Емтрицитабин быстро всасывается с достижением максимальных концентраций в плазме крови через 1-2 часа после приема препарата. После многократного перорального применения емтрицитабіну у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составил 1, 8±0, 7 мкг/мл (среднее ± SD) (39 % CV), показатель Сміпрівноважного состояния составил 0, 09±0, 07 мкг/мл (80 %) и значение AUC составляло 10, 0±3, 1 мкг•ч/мл (31 %) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.

После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира достигались в течение 1 часа, а значения Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296±90 нг/мл (30 %) и 2 287±685 нг•ч/мл (30 %) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата при применении натощак составляла примерно 25%.

Влияние приема пищи. Препарат Трастива рекомендовано применять на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет примерно на 30% ниже после приема препарата Трастива на пустой желудок, чем при приеме отдельно тенофовира дизопроксила фумарата во время еды.

Распределение. Эфавиренц активно связывается (>99%) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitro связывание емтрицитабіну с белками плазмы крови составляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0, 02-200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения емтрицитабина составляет 1, 4 л/кг. После перорального применения эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет примерно 1, 0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации составляет примерно 4, 0. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно < 0, 7% и 7, 2% при диапазоне концентраций тенофовира 0, 01-25 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовира составляет примерно 800 мл / кг. После перорального приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Вывод. Эфавиренц имеет относительно долгий период полувыведения-минимально 52 часа после приема разовой дозы и 40-55 часов после многократного применения. Примерно 14-34 % дозы радиоактивно меченого эфавиренца выводится с мочой, и менее 1 % дозы выводится с мочой как неизмененный эфавиренц.

После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. Емтрицитабін выводится преимущественно почками с почти полным выводом дозы с мочой (примерно 86 %) и калом (примерно 14 %). 13 % дозиемтрицитабіну выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет около 307 мл / мин.

После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем примерно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной тубулярной секреции для выведения тенофовира.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у пациентов в возрасте от 18 лет с уровнями вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при текущей антиретровирусной терапии продолжительностью более трех месяцев.

В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предварительной антиретровирусной терапии, а также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, которые характеризуются выраженной резистентностью к любому компоненту препарата Трастива.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

* Нарушение функции печени тяжелой степени (степень С по шкале Чайлда-пью).

* Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином). Конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьезных побочных реакций, угрожающих жизни (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

· Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрации эфавиренца в плазме крови. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, корректировка дозы эфавиренца невозможна.

· Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Нурегісим perforatum), поскольку существует риск снижения концентраций в плазме крови и ослабления клинических эффектов эфавиренца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий препарата Трастива с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, которые наблюдались при применении этих лекарственных средств отдельно. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества-емтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащие эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). Из-за аналогичности емтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Эфавиренцin vivoіндукуєСУР3А4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, которые являются субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцом. Эфавиренц может быть индуктором Сур2с19исур2с9; также наблюдалась ингибицияin vitro, а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснен.

Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например с ритонавиром) или едой (например с грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций эфавиренца в плазме крови.

Травяные смеси или препараты (например экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцом. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендовано.

In vitroи клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциалсур450-опосредованных взаимодействий с участием емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, получавших эфавиренц, были получены псевдоположительные результаты теста на определение каннабиноидов в моче. Ложноположительные результаты наблюдались только при применении теста Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC в скрининговом исследовании и не наблюдались в других тестах на каннабиноиды, включая тесты для подтверждения положительных результатов.

Противопоказания одновременного применения.

Препарат Трастива не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может приводить к развитию серьезных реакций, угрожающих жизни.

Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Трастиву.

Зверобой(Hypericumperforatum). Одновременное применение препарата Трастива и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровни эфавиренца в плазме крови могут снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последним метаболизирующих препарат ферментов и / или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровни вируса и, если возможно, уровни эфавиренца, поскольку возможно их повышение после отмены препарата зверобоя. Индуцирующее действие зверобоя может сохраняться по крайней мере 2 недели после прекращения лечения.

Одновременное применение не рекомендовано.

Атазанавир / ритонавир. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозировке атазанавира / ритонавира в комбинации с препаратом Трастива. Поэтому одновременное применение атазанавира / ритонавира и препарата Трастива не рекомендовано.

Диданозин. Одновременное применение диданозина и препарата Трастива не рекомендовано.

Препараты, выводимые почками. Поскольку емтрицитабін и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Трастиви с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную тубулярную секрецию (например с цидофовіром), может повышать сывороточные концентрации емтрицитабіну, тенофовіру и/или препаратов, которые применяются одновременно.

Следует избегать назначения препарата Трастива во время или незадолго после применения нефротоксичных препаратов(например (но не только! ) аминогликозидов, Амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Трастива и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, которые не относятся к антиретровирусным, представлено ниже.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир / ритонавир. Одновременное применение с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Высшие концентрации тенофовира могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушение функции почек. Одновременное применение с эфавиренцем не рекомендовано. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендуется.

Дарунавир / ритонавир. Взаимодействие с эфавиренцем и тенофовиром: Трастива в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавира; если препарат Трастива применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавира/ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Трастива (см. ритонавир ниже). Взаимодействие земтрицитабином не изучалось; поскольку пути вывода различны, взаимодействие не ожидается. Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, которые применяют нефротоксические препараты.

Фосампренавир / ритонавир. Клинически значимых фармакокинетических реакций с эфавиренцем не наблюдалось. Взаимодействия с эмтрицитабином итенофовира дизопроксила фумаратом не изучались. Трастива и фосампренавир/ритонавир можно применять одновременнобез коррекции дозы (см. ритонавир ниже).

Индинавир. При применении индинавира в дозе 1000 мг каждые 8 часов с эфавиренцом в дозе 600 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение экспозиции индинавира (индукция CYP3A4). Недостаточно данных чтобы дать рекомендации дозирования индинавира при применении препарата Трастива. Поскольку клиническое значение снижения концентраций индинавира не установлено, магнитуду выявленного фармакокинетического взаимодействия следует принимать во внимание, выбирая схему лечения, в которой есть эфавиренц (компонент препарата Трастива) и Индинавир.

Лопинавир / ритонавир. Концентрации тенофовира свыше 300 мг 1 раз в сутки могут стимулировать развитие побочных реакций, включая нарушение функции почек. Взаимодействие с эфавиренцом: значительное снижение экспозиции лопінавіру, при котором необходима коррекция дозы лопінавіру/ритонавира; при применении комбинации с эфавиренцом и двумя НИОТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавира (мягкие капсулы) 2 раза в сутки приводит к подобным концентраций лопінавіру в плазме крови, как и применение лопінавіру/ритонавира (мягкие капсулы) 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца (исторические данные). Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации дозирования лопинавира / ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с препаратом Трастива не рекомендовано.

Ритонавир. Комбинация эфавиренца с ритонавиром (500 мг или 600 мг 2 раза в сутки) переносилась не очень хорошо (возникали головокружение, тошнота, парестезия, повышение уровней печеночных энзимов). Данных относительно переносимости эфавиренца с низкими дозами ритонавира (100 мг 1 или 2 раза в сутки) недостаточно. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучались. Одновременное применение ритонавира в дозе 600 мг и препарата Трастива не рекомендовано. При применении препарата Трастива с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном росте частоты ефавіренцасоційованих побочных реакций (вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия).

Саквинавир / ритонавир. Взаимодействия с эмтрицитабином и с эфавиренцем не изучались. Относительно одновременного применения эфавиренца с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. ритонавир выше. Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с ритонавиром и саквинавиром. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке саквинавира / ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение саквинавира / ритонавира и препарата Трастива не рекомендовано. Применение препарата Трастива в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендовано.

Антагонисты CCR5

Маравирок. Концентрации эфавиренца и тенофовира не определяли; влияния не ожидается. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий маравирок.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Трастива и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозировки.

НИОТ и ННИОТ

НИЗТ. Специальные исследования взаимодействий между эфавиренцем и НИЗТОМ (отличными от ламивудина, зидовудина, тенофовира дизопроксила фумарата) не проводились. Клинически значимые взаимодействия не наблюдались и не ожидались, поскольку Низтта эфавиренц метаболизируются различными путями, поэтому маловероятно чтобы они конкурировали за те же самые ферменты метаболизма и пути вывода. Из-за сходства ламивудина и эмтрицитабина (компонента Трастивы) их не следует применять одновременно.

ННИОТ. Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Поскольку подтверждено, что применение двух ННИОТ не является благоприятным в отношении эффективности и безопасности, одновременное применение препарата Трастива и другой ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% роста системной экспозиции диданозина, что может повышать риск возникновения побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и лактоцидоз (иногда с летальным исходом). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциировано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно, через внутри-клеточное взаимодействие, что повышает уровень фосфорилированного (т. е. активного) диданозина. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (в ходе тестирования нескольких комбинаций). Взаимодействия с эфавиренцем и эмтрицитабиномне изучались. Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендуется.

Средства против вируса гепатита

Боцепревир. Концентрации боцепревира в плазме уменьшались при одновременном применении с эфавиренцем как составляющей Трастивы. Клинический ответ на такое снижение концентраций боцепревира не был определен непосредственно.

Телапревир. При совместном назначении Трастивы и телапревира дозировка телапревира должна составлять 1, 125 мг каждые 8 часов.

Антибиотики

Кларитромицин. У 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и Кларитромицин, возникало высыпание. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиромне изучались. Клиническое значение изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного кларитромицина препарата (например азитромицина). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин в комбинации с Трастивою не изучались.

Антимикобактериальные

Рифабутин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Суточную дозу рифабутина следует повысить на 50 % при применении препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутина в 2 раза при применении в схемах лечения, когда рифабутин следует принимать 2 или 3 раза в неделю в комбинации с Трастивою.

Рифампицин. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. При применении препарата Трастива с рифампицином у пациентов с массой тела ≥50 кг дополнительная доза эфавиренца 200 мг/сутки (всего 800 мг) может обеспечить экспозицию, что достигается при дозе эфавиренца 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при применении с препаратом Трастива.

Противогрибковые

Итраконазол. При взаимодействии с эфавиренцом происходило снижение концентраций итраконазола (индукция CYP3A4). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку нет рекомендаций относительно дозы итраконазола при применении с препаратом Трастива, следует рассмотреть вопрос о альтернативное противогрибковое лечение.

Позаконазол. При взаимодействии с эфавиренцом (400 мг 1 раз в сутки) происходило значительное снижение AUC и Cmax (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременного применения позаконазолу и препарата Трастива следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Вориконазол. Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Трастиву и вориконазол.

Противомалярийные

Артеметер/лумефантрин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Уменьшение концентраций артеметера, дигидроартемизинина или лумефантрина может повлиять на снижение антималярийного эффекта, рекомендуется осторожно применять одновременно Трастива и артеметер/лумефантрин.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид. Взаимодействия с эмтрицитабиноми тенофовиром не изучались. Одновременное применение атоваквона / прогуанила с препаратом Трастива следует избегать в случае возможности.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин. При взаимодействии с эфавиренцом происходило снижение концентраций карбамазепина (индукция CYP3A4) и снижение концентрации эфавиренца (индукция CYP3A4 и СУР2В6); одновременное применение высоких доз эфавиренца или карбамазепина не изучалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Нет рекомендаций по применению карбамазепина и препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять уровни карбамазепина.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450. Взаимодействие с эфавиренцом, емтрицитабіном или тенофовіру дизопроксилу фумаратом не изучалась. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, при применении с эфавиренцом. При применении препарата Трастива с противосудорожным препаратом, который является субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровни противосудорожного препарата.

Вальпроевая кислота. Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Взаимодействие с эмтрицитабином или тенофовиром не изучалось. Трастиву и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без коррекции дозы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать относительно контроля судом.

Вигабатрин, габапентин. Взаимодействия не изучались. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцом за те же самые метаболические ферменты и пути выведения. Трастиву и вигабатрин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Антикоагулянты

Варфарин, аценокумарол. Взаимодействия не изучались. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально повышаются или снижаются эфавиренцом. При одновременном применении с препаратом Трастива может быть необходима коррекция дозы варфарина или аценокумарола.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ССЗС)

Серталин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении препарата Трастива дозу серталина повышают в зависимости от клинического ответа.

Пароксетин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Препарат Трастива и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Флуоксетин. Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют схожие профили метаболизма (например сильное ингибирующее влияние на CYP2D6), ожидается подобное отсутствие взаимодействия с флуоксетином.

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина

Бупропион. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Увеличение дозы бупропиона должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу. Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца.

СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем. Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на дилтиазем).

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. Взаимодействия с эфавиренцем, эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучали. При одновременном применении эфавиренца с блокаторами кальциевых каналов, являющиеся субстратами фермента CYP3A4, возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на препарат).

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВНИ ЛИПИДОВ

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться корректировка дозы аторвастатина (см. инструкцию на аторвастатин).

Правастатин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться корректировка дозы правастатину (см. инструкцию на правастатин).

Симвастатин. Одновременное применение эфавиренца с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Cmax эфавиренца. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться корректировка дозы симвастатина (см. инструкцию на симвастатин).

Розувастатин. Взаимодействия не изучались. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, поэтому взаимодействие с эфавиренцом не ожидается. Препарат Трастива и розувастатин можно применять одновременно без коррекции дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Перорально: этинилэстрадиол + норгестамін. Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение таких эффектов неизвестно. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Инъекции: депомедроксипрогестерону ацетат (ДМПА). В трехмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных различий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, которые получали антиретровирусную терапию с эфавиренцом, и которые не получали антиретровирусное лечение. Аналогичные результаты наблюдали другие исследователи, хотя уровни плазмы DMPA были более вариабельными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме крови у пациентов, получавших эфавиренц и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует об угнетении овуляции. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Имплант: этоногестрел. Взаимодействия не изучались. Возможно снижение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, которые применяли этоногестрел с эфавиренцем. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Иммуносупрессоры

Иммуносупрессоры, которые метаболизируются CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сіролімус). Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Возможно снижение экспозиции иммуносупрессора (индукция CYP3A4). Не предполагается, что иммуносупрессоры будут влиять на экспозицию эфавиренца. Может потребоваться корректировка дозы иммуносупрессора. В начале и в конце лечения препаратом Трастива рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в течение по крайней мере 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

Опиоиды

Метадон. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменных уровней метадона и появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались.

За состоянием пациентов, получающих одновременно метадон и препарат Трастива, следует наблюдать относительно появления симптомов отмены, а дозу метадона повысить с целью облегчения симптомов.

Бупренорфин/налоксон. Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия зефавіренцом. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Хотя экспозиция бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с препаратом Трастива корректировка дозы бупренорфина может быть не требуется.

Исследования, проводившиеся с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда эфавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с эфавиренцом или другими азольными противогрибковыми средствами (например кетоконазолом) не изучалась.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении емтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с емтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особенности применения.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества-емтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащие эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). В виду аналогичности эмтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендовано, поскольку экспозиция диданозина значительно усиливается после применения с тенофовира дизипроксила фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о развитии панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Нет данных относительно безопасности и эффективности применения препарата Трастива в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, которая включает ингибитор протеазы, к применению препарата Трастива, может снижаться ответ на терапию. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать относительно повышения вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеазы отличается) побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, которые получают препарат Трастива или любую другую противовирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Трастива, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Влияние приема пищи.

Применение препарата Трастива во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренца и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендовано применять на пустой желудок, желательно перед сном.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Трастива у пациентов с серьезными заболеваниями печени не установлены. Препарат Трастива противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450(CYP450), следует с осторожностью применять препарат Трастива пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. За состоянием таких пациентов нужно тщательно наблюдать относительно появления побочных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровней трансаминаз сыворотки крови (в > 5 раз за верхнюю границу нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Трастива и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированными с развитием печеночной токсичности, рекомендовано контролировать уровни печеночных ферментов.

Реакции со стороны печени.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровней печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).

Пациенты с хроническим гепатитом Васо С, получающих комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на применяемые препараты.

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовались. В исследованиях фармакодинамики емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ у емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Трастива у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, которые прекратили лечение препаратом Трастива, должны быть под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере 4 месяцев после окончания терапии. В случае необходимости лечение гепатита В может быть восстановлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может приводить к декомпенсации функции печени.

Симптомы со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщалось у пациентов, получавших лечение эфавиренцом. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессией, летальный исход через суицид, бред и психозоподібну поведение. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, преобладает ли польза от продолжения лечения с риском.

Симптомы со стороны нервной системы.

О симптомы, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонница, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщалось у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. О головной боли сообщалось в ходе исследований емтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали, как правило, через 2-4 недели лечения. Пациентов необходимо проинформировать, что вышеуказанные симптомы, часто возникающие, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают дальнейшего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникают менее часто.

Судороги.

При применении эфавиренца судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, которые получают одновременно антиконвульсанты, которые метаболизируются преимущественно печенью (такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) могут потребовать периодического мониторинга их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцом. Меры предосторожности необходимо принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина< 50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно откорректировать дозу емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует избегать применения препарата Трастива, если одновременно назначено или недавно проводилось лечение нефротоксическим препаратом. Перед началом лечения препаратом Трастива у всех пациентов рекомендуется определять клиренс креатинина, а функцию почек (клиренс креатинина и фосфата сыворотки крови)проверять 1 раз в 4 недели в течение первого года терапии, затем - 1 раз в 3 месяца.

Воздействие на кости.

Патологические изменения костной ткани (нечасто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если есть подозрения на патологические изменения костной ткани, следует провести соответствующие консультации.

Реакции со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Трастива сообщалось о сыпь от легкой до умеренной степени. Высыпание, связанное с применением эфавиренца, обычно исчезало при продолжении лечения. Применение соответствующих препаратов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпания. Тяжелая форма высыпания, ассоциированная с образованием волдырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась у более 1% пациентов при лечении эфавиренцом. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0, 1 %. Препарат Трастива следует отменить пациентам с тяжелой формой сыпи, характеризуется волдырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Трастива не рекомендовано применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса-Джонсона), которые возникали в период применения ННИОТ.

Лактоацидоз.

О лактоацидоз, как правило связан с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гіперлактатемія) включают симптомы со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, отсутствие аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) и неврологические симптомы (в том числе моторная слабость). При лактоацидозе показатель летальности является высоким и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Как правило, лактоацидоз возникает через несколько месяцев лечения.

Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом/лактатному ацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстром росте уровней аминотрансферазы.

Следует с осторожностью назначать нуклеозидные аналоги пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени или печеночного стеатоза (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). У пациентов с коинфекцией вирусом гепатита С, получающих альфа-интерферон и рибавирин, риск может быть особо высоким. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском.

Липодистрофия.

У пациентов с ВИЧ комбинированная противовирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофией). В настоящее время отдаленные последствия таких реакций неизвестны; механизм изучен неполностью. Связь между висцеральным липоматозом и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы гипотетическая. Высокий риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами (например, старший возраст), а также с медикаментозными факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения и ассоциированные метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует рассмотреть вопрос об определении уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови натощак. При нарушении обмена липидов следует провести лечение согласно клиническим показаниям.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидовИП vitro иИП vivo были причиной различных митохондриальных повреждений. Сообщалось о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых влияли нуклеозидные аналогиИП utero и / или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка (даже ВИЧ-отрицательного), на которого влиялиin utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов – провести полное обследование относительно возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых несколько недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis carinii. Любые симптомы воспаления нужно в случае необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщалось о аутоиммунные нарушения (такие как базедова болезнь) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущение скованности или в случае затруднения движения в суставах.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1.

Следует избегать применения препарата Трастива пациентам с мутациями K65R, M184V/I или K103N ВИЧ-1.

Пожилой возраст.

Применение препарата Трастива не изучалось у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек является ослабленной, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Трастива таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23, 6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие препарат Трастива, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует применять барьерный метод в комбинации с другими средствами контрацепции (например пероральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения препаратом Трастива. Поскольку эфавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата.

Беременность.

Эфавиренц. По состоянию на июль 2010 года в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 718 сообщений о экспозицию эфавиренца (компонент в схеме лечения) в i триместре беременности с последующим рождением 604 живых детей. У одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобными таковым показателям у детей с экспозицией схем лечения, в которых не входил эфавиренц, а также у ВИЧ-негативных детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0, 5-1 случай на 1000 живых новорожденных. В ретроспективных сообщениях было 6 случаев, согласовывались с дефектом нервной трубки, включая менінгомієлоцеле; все эти случаи касались женщин, которые в i триместре беременности получали лечение, включавшее эфавиренц. Причинная взаимосвязь между такими явлениями и применением эфавиренца не установлен, а общее количество беременных, которые получали лечение эфавиренцом, неизвестна.

Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития(до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренц в течение i триместра беременности.

При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода.

Емтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат. Имеющиеся данные относительно беременных женщин (300-1000 результатов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с емтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности.

Препарат Трастива не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцем / емтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом.

Кормление грудью. Эмтрицитабин и Тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информации о эффектах эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных/детей. Исследования на крысах показали, что эфавиренц проникает в грудное молоко, концентрации эфавиренца были гораздо выше, чем в материнской плазме крови. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат Трастива не следует применять в период кормления грудью.

Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Нет данных о влиянии препарата Трастива у человека. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о случаях головокружения во время приема эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Эфавиренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например, управления автомобилем или работы с разными механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Способ применения.

Препарат Трастива применяют 1 раз в сутки.

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Дозировка.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата Трастива составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Трастива и с момента должного времени приема прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат и в дальнейшем продолжать придерживаться обычного режима применения препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента должного времени приема прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но в дальнейшем продолжить прием препарата в обычном установленном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата Трастива у пациента виниклоблювання, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет необходимости.

Препарат Трастива рекомендуется принимать на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца (учитывая побочные реакции со стороны нервной системы препарат рекомендуется принимать перед сном.

Если показано прекратить применение одного из компонентов препарата Трастива или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение формами выпуска эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата отдельно. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Трастива следует помнить о длительном периоде полувыведения эфавиренца и длительный внутриклеточный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Из-за индивидуальных вариаций таких показателей и проблем развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, принимая также во внимание причины отмены препарата.

Коррекция дозы. Если препарат Трастива применять одновременно с рифампицином пацієнтамз массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозу эфавиренца 200 мг/сутки (всего 800 мг).

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Препарат Трастива следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек. Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина< 50 мл/мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда-Пью) могут применять препарат Трастива в обычной рекомендованной дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать в отношении развития побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренца.

После отмены препарата Трастива следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ относительно симптомов обострения гепатита.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива детям (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его применение не рекомендовано группе пациентов.

Передозировка.

У пациентов, которые нечаянно применяли эфавиренц в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков токсичности и в случае необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения абсорбированного эфавиренца. Специфического антидота эфавиренца нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведено из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30% емтрицитабина и примерно 10% тенофовира. Неизвестно о возможности выведения емтрицитабина или тенофовира при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности.

Комбинация эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата изучалась у 460 пациентов, которые применяли или таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой (исследование AI266073), или компоненты препарата (исследование GS-01-934). Побочные реакции были, как правило, подобными реакциям, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или вероятно связаны с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073: психические нарушения (16 %), нарушения со стороны нервной системы (13 %) и нарушения со стороны ЖКТ (7 %).

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; нейропсихическим побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподібну поведение, судороги); тяжелые реакции со стороны печени; панкреатит и лактоацидоз (иногда летальный).

Также редко сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто переломами). Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Трастива.

Прекращение лечения препаратом Трастива у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелого обострения гепатита.

Применение препарата Трастива во время еды может повышать экспозицию эфавиренца и частоту развития побочных реакций.

Таблица побочных реакций.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода применения карбинированного препарата с фиксированной дозой отдельных компонентов этого препарата при КАРТ, указаны в таблице ниже (по классам систем органов, частоте и компонентам препарата, к которым возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке снижения серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥1/10000 до < 1/1000).

Побочные реакции, ассоциированные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой.

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или предположительно связаны с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073 (в течение 48 недель; n=203) и не ассоциированные с применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто – анорексия; нечасто – сухость во рту, несвязную речь, усиление аппетита, ослабление либидо, миалгия.

Таблица

Побочные реакции, ассоциированные с комбинированным препаратом с фиксированной дозой (по компоненту, вызвавший побочную реакцию).

Классы систем органов и частота побочных реакций

Комбинированный препарат с фиксированной дозой

эфавиренц

емтрицитабін

тенофовиру дизопроксила фумарат

Со стороны системы крови и лимфатической системы

часто

нейтропения

нечасто

анемія1

Со стороны иммунной системы

часто

аллергическая реакция

нечасто

гиперчувствительность

Со стороны метаболизма и питания

очень часто

гіпофосфатемія2

часто

гіпертригліцеридемія3

гипергликемия

гипертриглицеридемия

нечасто

гіперхолестеринемія3

гіпокаліємія2

редко

лактоацидоз3

Со стороны психики

часто

депрессия (тяжелая у 1, 6 % случаев), тривожність3, патологические сни3, безсоння3

патологические сны

бессонница

нечасто

попытка суїциду3, суицидальные мислення3, психоз3, манія3, параноя3, галюцинації3, эйфоричный настрій3, афектна лабільність3, спутанность свідомості3, агресія3

редко

завершен суїцид3, 4, марення3, 4, невроз3, 4

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

головокружение

часто

нарушение церебральной координации и равновесия,

сонливость (2, 0 %)3

головная боль (5, 7 %)3

нарушение внимания (3, 6 %)3

головокружение (8, 5 %)3

головокружение

головная боль

нечасто

судоми3, амнезія3, патологическое мислення3

атаксія3, патологическая координація3, ажитація3, тремор

Со стороны органов зрения

нечасто

нечеткость зрения

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто

звон в ушах, вертиго

Со стороны сосудистой системы

нечасто

приливы

Со стороны ЖКТ

очень часто

диарея, тошнота

диарея, рвота, тошнота

часто

диарея, рвота, абдоминальная боль, тошнота

повышение уровня амилазы (в том числе панкреатической амилазы), повышение уровня липазы сыворотки крови, рвота, абдоминальная боль, диспепсия

абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм

нечасто

панкреатит

панкреатит3

Со стороны гепатобилиарной системы

часто

увеличение уровня АСТ

увеличение уровня АЛ

увеличение уровня ГГТ

увеличение уровня АСТ и / или АЛТ в сыворотке крови, гипербилирубинемия

увеличение уровней трансаминаз

нечасто

острый гепатит

редко

печеночная недостаточность3, 4

печеночный стеатоз3

гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень часто

высыпания (от умеренного до тяжелого – 11, 6 %,

всех ступеней – 18 %)

высыпания

часто

зуд

везикулобулезная сыпь, пустулярная сыпь, макулопапулярная сыпь, зуд, крапивница, изменение окраски кожи (усиление пигментации)1

нечасто

синдром Стивенса-Джонсона,

мультиформная еритема3,

тяжелая форма высыпания (<1 %)

ангионевротический набряк4

редко

фотоаллергический дерматит

ангионевротический отек

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

очень часто

увеличение уровня креатинкиназы

нечасто

рабдоміоліз2

Мышечная слабость

редко

остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам)2, 4, міопатія2

Со стороны почечной и мочевыделительной системы

нечасто

увеличение уровня креатинина, протеинурия

редко

почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)4, несахарный почечный диабет

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто

гинекомастия

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

очень часто

астения

часто

усталость

боль, астения

1 при применении эмтрицитабина у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) – очень часто.

2это побочная реакция может возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связанная с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

3см. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

4ця побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренца, емтрицитабина или Тенофовир дизопроксила фумарата. Частота установлена методом статистического подсчета, учитывая общее количество пациентов, получавших эфавиренц в клинических исследованиях(n=3 969)или емтрицитабін в рандомизированных клинических исследованиях (n=1 563)или тенофовіру дизопроксилу фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе (n=7 319).

Описание отдельных побочных реакций.

Высыпания. В клинических исследованиях применение эфавиренца высыпания характеризовалось, как правило, макулопапулярним высыпанием кожи легкой и умеренной степени, и возникал в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцом. У большинства пациентов высыпание исчезало в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцом. Применение препарата Трастива можно восстановить пациентам, которые прекратили терапию из-за возникновения высыпания. При возобновлении лечения препаратом Трастива рекомендовано применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды.

Психические симптомы. У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высокий риск развития серьезных психических побочных реакций (указаны в таблице).

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренца (компонент препарата Трастива). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19% пациентов (тяжелой степени – у 2 %), а 2% пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали, как правило, в течение первых 1-2 дней лечения эфавиренцом и исчезали через 2-4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата ТРАСТИВА одновременно с пищей, возможно, вследствие роста уровней эфавиренца в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренц. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода.

Нарушение функции почек. Поскольку препарат Трастива может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60 % системной экспозиции диданозина, что, в свою очередь, повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидоз, иногда с летальным исходом.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. О лактоацидоз, обычно ассоциированный с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов. Лечение нуклеозидным аналогом следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического / лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого роста уровней аминотрансфераз.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. КАРТ ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

КАТР ассоциирована с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого жировой ткани, увеличение количества внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопления дорсоцервікальної жировой ткани («бычий горб»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции в бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например базедовой болезни); однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекрозу, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна.

Срок годности. 3годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСІІС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия /

Unit

-V, Block VandV-A, TSIIC - FormulationSEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, PolepallyVillage, JadcherlaMandal, TelanganaState, 509301, India.