ТОРЗАКС таблетки 80 мг

N/A

info

Rp

Действующее вещество
АТХ-код

Дата последнего обновления: 25.05.2020

Форма выпуска и дозировка

tab_v_pliv_obol
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 80 мг

Упаковка

Блістер №10x3

  • Производитель: Алкалоид Македония
  • Форма товара: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
  • Условия отпуска: за рецептом

Варианты дозирования

Дозировка

80 мг

Варианты дозирования

10 мг; 20 мг; 40 мг; 80 мг

Форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Эквивалентность

N/A

info

Классификация

Аналоги

Характеристика

  • Заявитель: Алкалоїд АД - Скоп'є
  • Регистрационное удостоверение: UA/12770/01/04
  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30-12-2075
  • Состав: 1 таблетка містить аторвастатин кальцію тригідрат еквівалентно аторвастатину 80 мг
  • Торговое наименование: ТОРЗАКС®
  • Условия отпуска: за рецептом
  • Фармакологическая группа: Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КoА-редуктази.

Упаковка

Блістер №10x3

Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуваннялікарського засобу

 

ТОРЗАКС®

(TORZAX ®)

 

Склад:

діюча речовина:  1 таблетка містить аторвастатинукальцію тригідрат еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини:лактоза, моногідрат/целюлоза мікрокристалічна; кальцію карбонат; коповідон; кросповідон; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат; опадрай білий Y-1-7000 (гіпромелоза; макрогол 400; титану діоксид(E 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою з одного боку та з тисненням «10» на іншому.

таблетки по 20 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою з одного боку та з тисненням «20» на іншому.

таблетки по 40 мг:круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою з одного боку та з тисненням «40» на іншому.

таблетки по 80 мг:довгасті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою з одного боку та з тисненням «80» на іншому.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КoА-редуктази. Код АТXC10AA05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – попередник стеролів (у тому числі холестерин). У печінці ТГ і холестерин включаються в ЛПДНЩ, проникають у плазму крові і транспортуються до периферичних тканин. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецепторами, які мають високу афінність до ЛПНЩ (рецептори ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрації холестерин і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, синтезу холестерин у печінці і збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Швидко всмоктується після перорального прийому; Cmaxдосягається через 1-2 години. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно дозі препарату. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порівняно з розчином становить 95 % і 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази –приблизно 30 %. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту і біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.

Розподіл. Середній об'єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %.

Метаболізм.Аторвастатин значною мірою метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні і різні продукти                   β-окиснення; далі метаболізується шляхом глюкуронізації.In vitroорто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність відносно ГМГ-КоА-редуктази еквівалентно дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення.Аторвастатин головним чином виводиться з жовчю після печінкової і/або позапечінкової біотрансформації і не піддаєтьсязначнійшлунково-печінковій рециркуляції. T1/2аторвастатину з плазми становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази зберігається упродовж 20-30 годин внаслідок присутності активних метаболітів.

Особливі групи населення

Пацієнти літнього віку:плазматичні концентрації аторвастатину та його метаболітів у здорових добровольців літнього віку вище, ніж у молодих пацієнтів, в той же час гіполіпідемічні ефекти порівнянні з такими у пацієнтів молодших вікових груп.

Стать:концентрація аторвастатину і його активних метаболітів у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (Cmaxвище приблизно на 20 %, a AUC нижче на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків і жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність:захворювання нирок не впливає на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на ліпідні ефекти аторвастатину і його активних метаболітів.

Печінкова недостатність: у хворих на алкогольний цироз печінки концентрація аторвастатину і його метаболітів у плазмі крові значно підвищена (Cmax– приблизно у         16 разів, значення AUC– в 11 разів).

SLOC1B1поліморфізм: у пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призвести до збільшення ризику розвитку рабдоміолізу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням.

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

-        зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-        зменшення ризику виникнення інсульту;

-        зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, аторвастатин показаний для:

-        зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-        зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця аторвастатин показаний для:

-        зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-        зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-        зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-        зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;

-        зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія.

-         Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-         Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-         Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-         Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

-         Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається³190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ³ 160 мг/дл та:

·                              у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·                              два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до аторвастатину або до інших компонентівпрепарату; активні захворювання печінки або персистуюче підвищення активності печінкових трансаміназ (у 3 рази вище за норму); період вагітності і годування груддю, вірогідність настання вагітності внаслідок застосування недостатньо ефективних методів контрацепції.

                                     

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP 3A4.Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину в плазмі. Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірніінгібітори CYP3A4 (наприкладеритроміцин,дилтіазем,верапаміліфлуконазол)можутьзбільшитиконцентраціюаторвастатинувплазмі.Підвищення ризику розвитку міопатії спостерігається при одночасному застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Аміодарон та верапаміл пригнічують діяльність CYP3A4 і їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину.

При одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 слід розглянути питання про призначення аторвастатину в нижчій максимальній дозі і провести відповідне клінічне спостереження за пацієнтом. Клінічний моніторинг рекомендується також після початку терапії або після корекції дози інгібітору.

Грейпфрутовий сік.Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4, отже, може підвищувати плазматичні концентрації речовин, які метаболізуються під дією CYP3A4. Застосування 240 мл (1 склянки) грейпфрутового соку призводить до зниження AUC на   20,4 % активного ортогідроксиметаболіту. Велика кількість грейпфрутового соку (більше 1,2 л у день впродовж 5 днів) збільшує показник AUC аторвастатину у 2,5 раза і показник AUC активного аторвастатину і його метаболітів.

Кларитроміцин.Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Отже, у пацієнтів, що приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз.Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому, у пацієнтів, що приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Торзакс®. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, що приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг та застосовуватись з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні у пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол.Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Отже, у пацієнтів, що приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин.Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у Таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»

 

Таблиця 1. Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють

Медичні рекомендації щодо застосування

Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір)

Уникати застосування аторвастатину

Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір)

Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі

Кларитроміцин, ітраконазол,

інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір)

Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу

Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

 

Гемфіброзил. У зв'язку із підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом, слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати.Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватись при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин або інші індукториCYP3A4.Одночасне застосування аторвастатину і стимуляторів Р450 3А4 (рифампіцин, ефавіренц, звіробій продірявлений) може викликати зниження концентрації аторвастатину різного ступеня в плазмі крові.

У зв'язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індуктор цитохрому Р4503А4 і інгібітор ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці) рекомендується одночасно застосовувати його з аторвастатином, оскільки відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. При необхідності одночасного застосування слід контролювати ефективність препарату.

Дилтіазему гідрохлорид.Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин.У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасне застосуванняаторвастатину і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентраціюаторвастатину в плазмі приблизно на 35 %, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛПНЩ.

Колестипол. При одночасному застосуванні аторвастатину і колестиполу плазматична концентрація аторвастатину і його активних метаболітів знижувалася приблизно на 25 %. У той же час гіполіпідемічний ефект при застосуванні цих препаратів у комбінації був більш виражений, ніж при прийомі кожного із засобів окремо.

Азитроміцин. Одночасне застосуванняаторвастатину (10 мг щоденно) і азитроміцину      (500 мг щоденно) не змінювало концентраціюаторвастатину в плазмі.

Інгібітори транспортних білків.Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину.За необхідності одночасного застосування рекомендується зниження дози та клінічний моніторинг ефективності.

Езетиміб. Ризик виникнення м'язових подій збільшується при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендується клінічний моніторинг пацієнтів.

Фузидова кислота. При одночасному застосуванні аторвастатину і фузидової кислоти були відзначені м'язові події, в тому числі рабдоміоліз. Пацієнтів слід ретельно контролювати і при необхідності тимчасово припинити лікування аторвастатином.

Дигоксин. При багаторазовомуодночасному прийомі дигоксину і 10 мг аторвастатину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі крові трохи збільшилися. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під постійним контролем.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину і пероральних контрацептивів призводить до підвищення концентрації у плазмі норетиндрону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає препарат.

Варфарин. Одночасне застосування аторвастатину і варфарину призводить до незначного зниження протромбінового часу в перші дні такого лікування, проте через 15 діб застосування аторвастатину цей показник нормалізується. Однак потрібний постійний контроль за станом пацієнтів, які отримують варфарин, якщо до схеми лікування додають аторвастатин.

Антипірин. Оскількиаторвастатин не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, толбутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною.

Амлодипін.У дослідах взаємодії лікарських засобів одночасне застосування 80 мг аторвастатину з 10 мг амлодипіну у здорових добровольців супроводжувалося збільшенням експозиції аторвастатину, хоча не мало клінічно значущого ефекту.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Наведені вище взаємодії і застереження слід враховувати при лікуванні дітей.

 

Особливості застосування.

Скелетні м'язи.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричинює міопатію, що визначається як болі у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) в понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів.  ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м'язах, болісності або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому препарату Торзакс®. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, в тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Торзакс®та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м'язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У таких ситуаціях може розглядатись можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Терапію препаратом Торзакс®слід тимчасово припинити або повністю зупинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки.

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов'язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищенні показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов'язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози перерви в застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно цих рівнів без залишкових явищ. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Повідомлялося про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Торзакс®негайно припиніть лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Торзакс® слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Торзакс®протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози в сироватці натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, в тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирникових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує наднирниковий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та чи взагалі впливає, на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок в передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Геморагічний інсульт.

Терапія аторвастатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів,уяких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Перед початком лікування.

Аторвастатин необхідно з обережністю призначати пацієнтам з наявністю чинників, які сприяють виникненню рабдоміолізу. Визначати рівні КФК перед початком лікування статинами необхідно в таких випадках: при нирковій недостатності; гіпотиреозі; наявності спадкових м'язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі; якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м'язова токсичність; якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки і/або вживає алкоголь; у пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення цього дослідження визначається з урахуванням наявності інших чинників, які сприяють розвитку рабдоміолізу; у випадках можливого збільшення концентрації в плазмі крові, наприклад при взаємодії з лікарськими засобами і в особливих групах населення, у тому числі генетичні субпопуляції (див. розділ «Фармакокінетика»).

У подібних ситуаціях необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик лікування. Рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При значному підвищенні початкових рівнів КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) лікування цим препаратом не починають.

Визначення рівня КФК.

Визначення рівня КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких інших чинників, які можуть підвищувати рівень КФК, оскільки це може призводити до неточних результатів. При значному підвищенні початкових рівнів КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рекомендується повторне проведення дослідження через 5-7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

Під час лікування:

- пацієнтам необхідно негайно повідомляти лікаря про усі випадки виникнення болю в м'язах, судомах або слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездуженням і підвищенням температури тіла;

- якщо подібні симптоми виникають у пацієнта під час лікування аторвастатином, тоді необхідно визначити рівень КФК. У разі значного підвищення цього показника (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) препарат необхідно відмінити;

- у разі, якщо м'язові симптоми тяжкого ступеня і викликають значний дискомфорт, навіть якщо рівень КФК менш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, лікування необхідно припинити;

-якщо симптоми повністю зникають і рівень КФК повертається до норми, тоді можна знову призначити аторвастатин або інший препарат групи статинів, знизивши його дозу та під постійним наглядом за пацієнтом;

- лікування аторвастатином необхідно припинити при клінічно значущому підвищенні рівня КФК (більш ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми) або у разі діагностованого рабдоміолізу чи підозри на його виникнення.

Одночаснезастосуваннязіншимилікарськимипрепаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, такими як потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол і інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т.д.).

Ризик розвитку міопатії також збільшується при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, ніацину та езетимібу. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування.Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної.Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. Симптоми можуть включати диспное, непродуктивний кашель, загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка).У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Обмеження застосування

Препарат не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Препарат містить лактозу, тому його не слід приймати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитомLapp-лактази або порушеннями абсорбції.

1 таблетка по 10 мг містить лактози 45,82 мг;
1 таблетка по 20 мг містить лактози 91,63 мг;
1 таблетка по 40 мг містить лактози 183,26 мг;
1 таблетка по 80 мг містить лактози 366,53 мг.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Аторвастатин протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть завдавати шкоди плоду при застосуванні у вагітних жінок. Аторвастатин можна застосовувати у жінок дітородного віку, тільки якщо дуже малоймовірно, що такі пацієнтки завагітніють, та були проінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла в період лікування препаратом Торзакс®, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проконсультувати пацієнтку стосовно потенційних факторів ризику для плоду та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому препарату під час вагітності.

При нормальному протіканні вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз – це хронічний процес, а, отже, перерва в прийомі гіполіпідемічних препаратів під час вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину під час вагітності не проводилось. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів. При проспективному спостереженні приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися іншими препаратами групи статинів, частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Однак, це дослідження могло тільки виключити 3-4-кратне підвищення ризику вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % цих випадків лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час першого триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає аторвастатин у жіноче грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає в жіноче грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні викликати серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Торзакс®, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Аторвастатин виявляє незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами, але рекомендовано дотримуватись обережності при здійсенні вищенаведених дій.

 

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

Рекомендована початкова доза препаратуТорзакс®становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, що потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препаратуТорзакс®знаходиться у межах від 10 до 80 мг один раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози препарату Торзакс®мають бути підібрані індивідуально, залежно від цілі лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Торзакс®слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років).

Рекомендована початкова доза препаратуТорзакс®становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої цілі лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Доза препаратуТорзакс® для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Торзакс®слід використовувати в якості доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо гіполіпідемічні методи лікування не доступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія.

Торзакс® можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації в плазмі, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Торзакс®; отже, коригування дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібне (див. розділи «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз.

Слід уникати лікування препаратом Торзакс® у пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C(телапревір). Торзакс®слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, що приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, що приймають кларитроміцин, ітраконазол або у пацієнтів з ВІЛ, що приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату Торзакс®слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Торзакс®. У пацієнтів, що приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування препаратом Торзакс®слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

 

Діти.

Безпечність та ефективність препарату у пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією було досліджено в контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до пацієнтів, що отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими небажаними явищами, які найчастіше спостерігалися в обох групах, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату більші за 20 мг. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на довжину менструального циклу у дівчат (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування аторвастатином (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Аторвастатин не досліджувався в контрольованих клінічних дослідженнях, які б включали пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів молодше 10 років.

Клінічна ефективність препарату в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена в неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку.

 

Передозування.

Специфічного лікування немає; проводять симптоматичну та підтримуючу терапію. Необхідно провести аналіз функцій печінки і вимірювати рівень сироваткової КФК. Оскільки аторвастатин зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз малоефективний.

 

Побічні реакції.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій:

дуже часто (< 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000,        < 1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

Інфекційні і паразитарні захворювання.

Часто: назофарингіт.

З боку крові і лімфатичної системи.

Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Часто: алергічні реакції;

дуже рідко: анафілактична реакція.

З боку обміну речовин.

Часто: гіперглікемія;

нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, втрата апетиту.

Порушення психіки.

Нечасто: безсоння, страхітливі сновидіння.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль;

нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, зміна смаку, амнезія;

рідко: периферична нейропатія.

З боку органів зору.

Нечасто: нечіткість зору;

рідко: розлад зору.

З боку органів слуху і рівноваги.

Нечасто: дзвін у вухах;

дуже рідко: втрата слуху.

З боку сечостатевої системи:лейкоцитоурія, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння.

Часто:фаринголарингеальнийбіль, носова кровотеча.

З боку травної системи.

Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, пронос;

нечасто: блювання, біль у верхній і нижній частині живота, відрижка, панкреатит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів.

Нечасто: гепатит;

рідко: холестаз, холестатична жовтяниця;

дуже рідко: печінкова недостатність.      

З боку шкіри і підшкірних тканин.

Нечасто: кропив'янка, шкірні висипання, свербіж, алопеція;

рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м'язової і сполучної тканини.

Часто: біль у м'язах, артралгія, біль у кінцівках, м'язовий спазм, опухання суглоба, біль у спині;

нечасто: біль у шиї, м'язове стомлення;

рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендопатія, яка іноді ускладнюється розривом.

З боку статевих органів і молочної залози.

Дуже рідко: гінекомастія, імпотенція.

Загальні розлади і порушення в місці введення.

Нечасто: дискомфорт, астенія, біль у грудях, периферичний набряк, стомлюваність, підвищена температура.

Лабораторні та інструментальні дані.

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалося м'яке, скороминуще підвищення сироваткових трансаміназ, що не вимагає припинення лікування.

Часто: зміни функціональних проб печінки, підвищення креатинкінази у крові;

нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Діти.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

З боку травної системи.

Часто: біль у животі.

Лабораторні та інструментальні дані.

Часто: підвищений рівень аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові.

На основі наявних даних передбачається, що частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як у дорослих.

При застосуванні деяких статинів були зареєстровані наступні небажані явища: сексуальні дисфункції; депресія; виняткові випадки інтерстиціального захворювання легенів, особливо при тривалій терапії.

 

Термін придатності.

Таблетки по 10 мг.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Таблетки по 20 мг, 40 мгі 80 мг.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки по10 мг, 20 мгі 80 мг.

Первиннаупаковка: 10 таблеток у блістері з плівкиPVC/PVdCта алюмінієвої фольги;

вториннаупаковка: 3 блістери у картонній коробці.

 

Таблеткипо 40мг.

Первиннаупаковка: 15 таблеток у блістері з плівкиPVC/PVdC та алюмінієвої фольги;

вториннаупаковка: 2 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом. 

 

Виробник.

АЛКАЛОЇД АД-Скоп'є.

ALKALOIDAD-Skopje.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп'є,1000, Республіка Македонія.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,Skopje,1000, Republic of Macedonia.

 


ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

ТОРЗАКС®

(TORZAX®)

 

Состав:

действующее вещество:1 таблетка содержит аторвастатинакальция тригидрат эквивалентноаторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества:лактоза, моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая; кальция карбонат; коповидон; кросповидон;натрия кроскармелоза; натрия лаурилсульфат;кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; опадрай белыйY-1-7000(гипромелоза; макрогол 400; титана диоксид (E 171).

 

Лекарственная форма.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «10» на другой;

таблетки по 20 мг:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «20» на другой;

таблетки по 40 мг:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «40» на другой;

таблетки по 80 мг:продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «80» на другой.

 

Фармакотерапевтическая группа.Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КoА-редуктазы.Код АТХC10A A05.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов (в том числе холестерина). В печени ТГ и холестерин включаются в ЛПНП, проникают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. ЛПНП образовываются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, которые обладают высокой аффинностью к ЛПНП (рецепторы ЛПНП).
Аторвастатин снижает концентрации холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Быстро всасывается после перорального приема; Cmaxдостигается через 1-2 часа. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет       95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы – приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %.

Метаболизм.Аторвастатин в значительной мере метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4, образовывая при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты β-окисления; дальше метаболизируется путем глюкуронизации.In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы эквивалентно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин главным образом выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации и не подвергается значительной желудочно-печеночной рециркуляции.T1/2аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется на протяжении 20-30 часов вследствие присутствия активных метаболитов.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста:плазматические концентрации аторвастатина и его метаболитов у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, в то же время гиполипидемические эффекты сравнимы с таковыми у пациентов младших возрастных групп.

Пол:концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (Cmaxвыше приблизительно на 20 %, a AUC ниже на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.

Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или липидные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность:у больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышена                            (Cmax – приблизительно в 16 раз, значение AUC – в 11 раз).

SLOC1B1 полиморфизм: у пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

У взрослых пациентов безклинических проявленийишемической болезни сердца, нос наличием несколькихфакторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как возраст,табакокурение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

-        снижения риска развития инфаркта миокарда;

-        снижения риска возникновения инсульта;

-        снижения риска необходимости выполнения процедуры реваскуляризации миокарда и стенокардии.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и безклинических проявленийишемической болезни сердца, но сналичием несколькихфакторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как ретинопатия, альбуминурия,табакокурениеили артериальная гипертензия, аторвастатин показан для:

-        снижения риска развития инфаркта миокарда;

-        снижения риска возникновения инсульта.

У пациентов склиническим проявлениемишемической болезни сердца аторвастатин показан для:

-        снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;

-        снижения риска развития летального и нелетального инсульта;

-        снижения риска при проведении процедуры реваскуляризации;

-        снижения риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности;

-        снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

-Как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина Б и триглицеридов, а также для увеличения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная) и смешанной дислипидемией (тип IIа и ІІb по классификации Фредриксона).

-Как дополнение к диете для лечения пациентов сповышенным уровнемтриглицеридов в сыворотке (тип IV по классификации Фредриксона).

-Для лечения пациентов с первичнойдисбеталипопротеинемией(тип III по классификации Фредриксона), в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

-Для снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

-Как дополнение к диете для снижения уровней общегохолестерина,холестерина ЛПНП и аполипопротеина Б у мальчиков, и у девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

а)холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

б)холестерин ЛПНП остается ≥ 160 мг/дл и:

•   в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

•    два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к аторвастатину иликдругим компонентам препарата; активные заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза выше нормы); период беременности и кормления грудью, вероятность наступления беременностивследствие применения недостаточно эффективных методов контрацепции.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4.Аторвастатин метаболизируется цитохромом P4503A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеазы ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и тому подобное).Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме. Повышение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой максимальной дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Грейпфрутовый сок.Содержит один или более компонентов, которые подавляют CYP3A4, следовательно, может повышать плазматические концентрации веществ, которые метаболизируются под действием CYP3A4. Применение 240 мл (1 стакана) грейпфрутового сока приводит к снижению AUC на 20,4 % активного ортогидроксиметаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день на протяжении 5 дней) увеличивает показатель AUC аторвастатина в 2,5 раза и показатель AUC активного аторвастатина и его метаболитов.

Кларитромицин.Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) в сравнении с применением только аторвастатина. Следовательно, у пациентов, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз.Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с некоторыми комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, в сравнении с применением только аторвастатина. Поэтому, у пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Торзакс®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и следует соблюдать осторожность (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении у пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол.Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, которые принимают итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин.Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, указаны в Таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Таблица 1. Взаимодействиялекарственных средств,связанные с повышенным рискомразвитиямиопатии/рабдомиолиза

Препараты, которые взаимодействуют

Медицинские рекомендации относительно применения

Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир)

Избегатьприменения аторвастатина

Ингибитор протеазы ВИЧ(лопинавир + ритонавир)

Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ(саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир)

Не превышать дозу 20 мг аторвастатинав сутки

Ингибитор протеазы ВИЧ(нелфинавир) Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатинав сутки

 

*Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

 

Гемфиброзил.В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом, следует избегать одновременного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты.Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при одновременном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин.Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы CYP3A4.Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4 (рифампицин, эфавиренз, зверобой продырявленный) может вызвать различной степени снижение концентрации аторвастатина в плазме крови.

В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременно применять его с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения следует контролировать эффективность препарата.

Дилтиазем гидрохлорид.Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не обнаружено.

Антациды.Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35 %, однако это не влияло на снижение уровня Х-ЛПНП.
Колестипол.При одновременном применении аторвастатина и колестипола плазматическая концентрация аторвастатина и его активных метаболитов снижалась приблизительно на      25 %. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из средств отдельно.
Азитромицин.Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. При необходимости одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности.

Эзетимиб.Риск возникновения мышечных событий увеличивается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.

Фузидовая кислота.При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены мышечные события, в том числе рабдомиолиз. Пациентов следует тщательно контролировать и при необходимости временно прекратить лечение аторвастатином.

Дигоксин.При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови незначительно увеличились. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находиться под постоянным контролем.
Пероральные контрацептивы.Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентраций в плазме норэтиндрона и  этинилэстрадиола. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает препарат.

Варфарин. Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее, необходим постоянный контроль за состоянием пациента, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, метаболизирующимися с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Амлодипин. В опытах взаимодействия лекарственных средств одновременное применение  80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя не имело клинически значимого эффекта.

Колхицин.При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Вышеприведенные взаимодействия и предупреждения следует принимать во внимание при лечении детей.

 

Особенности применения.

Влияние на скелетные мышцы.

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется болью или слабостью вмышцах в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) в более чем 10 разпо сравнению сверхнейграницейнормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологическиопосредованнойнекротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоимунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальних мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; при биопсии мышц обнаруживают некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Торзакс®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения, на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревир, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Торзакс® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риск, а также тщательным образом наблюдать за состоянием пациентов, относительно выявления любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости, в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении доз препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких ситуацияхцелесообразно периодическоеопределениеактивностиКФК, однаконетгарантий,чтотакоймониторингспособенпредотвратитьразвитиемиопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Терапию препаратом Торзакс®следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролированные судороги).

Нарушение функции печени.

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические лекарственные средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований.Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Во время клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышение показателей функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не было связано с возникновением желтухи или другими клиническими признаками и симптомами. При снижении дозыаторвастатина, перерыве или полном прекращении приема препарата уровень трансаминаз возвращался к значениям, наблюдаемым до лечения или приблизительно до уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать повторно анализы в случае клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинов, в том числе аторвастатин.Если серьезные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, желтухой появляются во время приема препарата, лечение следует прекратитьнемедленно.Если другая причина развития серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.

С осторожностью следует назначатьТорзакс®у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Торзакс®противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Ендокринная функция.

Сообщалось о повышении уровня Hba1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина. Статины препятствуют синтезухолестерина и теоретически могут ослаблять секрециюнадпочечниковыхи/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме кровии не повреждаетрезервнадпочечников.Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов.Эффекты, если таковые имеются, а именно гипофизарно-гонадные, у женщин в пременопаузальный период неизвестны. Следует соблюдать осторожность, если статины назначают одновременно с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и меньше месяцев до начала лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), повышает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного инсульта повышался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и число случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Перед началом лечения.

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровни КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, способствующих развитию рабдомиолиза; в случаях возможного увеличения концентрации в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах населения, в том числе генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение данным препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может приводить к неточным результатам. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения:

– пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о всех случаях возникновения боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

– если подобные симптомы возникают у пациента во время лечения аторвастатином, тогда необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) препарат необходимо отменить;

– в случае, если мышечные симптомы тяжелой степени и вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, лечение необходимо прекратить;

– если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат из группы статинов, снизив его дозу и постоянно наблюдая пациента;

– лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его возникновение.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторыCYP3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы            ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, ниацина и эзетимиба.Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения.Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальное заболевание легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких.Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общие признаки ухудшения состояния (слабость, потеря веса, лихорадка). При возникновении подозрений наинтерстициальное заболевание легких лечение статинами следует прекратить.

Ограничения применения

Препарат не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинив является повышение уровня хиломикрона (тип I и V по классификации Фредриксона).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или нарушениями абсорбции.

1 таблетка по 10 мг содержит лактозы 45,82 мг;

1 таблетка по 20 мг содержит лактозы 91,63 мг;

1 таблетка по 40 мг содержит лактозы 183,26 мг;

1 таблетка по 80 мг содержит лактозы 366,53 мг.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Аторвастатин можно применять у женщин детородного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торзакс®, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности. При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не имеет полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов во время беременности не имеет значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии. Адекватных и хорошо контролируемых исследований относительно применения аторвастатина во время беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробной смерти/мертворожденнных, не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечения препаратом начиналось к беременности и прекращалось во время первого триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко женщины, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Торзакс®, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, но рекомендовано придерживаться осторожности при выполнении вышеприведеных действий.

 

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и ІІbпоклассификации Фредриксона.)

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс®составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозированием 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Торзакс®находится в пределах от 10 до 80 мг один раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы препарата Торзакс®должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Торзакс®следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

 

 

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (возрастом 10-17 лет).

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс®составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза – 20 мг/сутки (дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата Торзакс®для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею составляет от 10 до 80 мг в сутки. Торзакс®следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения не доступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Торзакс®можно использовать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Торзакс®; следовательно, коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужна (см. разделы «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения препаратом Торзакс®пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Торзакс®следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торзакс®следует ограничить дозой до 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Торзакс®. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Торзакс®, следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией исследовались в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций как и пациенты, которые принимали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В данной группе пациентов не исследовались дозы препарата более 20 мг. В данном контролируемом исследовании не было обнаружено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применения в период беременности или кормления грудью»). 

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые включали пациентов препубертатного возраста или пациентовмладше10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролированном исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, включая 8 пациентов детского возраста.

 

Передозировка.

Специфического лечения нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо провести анализ функций печени и измерятьуровеньсывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

 

Побочные реакции.

Классификация частоты возникновения побочных реакций:

оченьчасто (< 1/10); часто (˃1/100, < 1/10); нечасто (˃ 1/1000, < 1/100); редко (˃ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ.

Часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита.

Нарушения психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль;

нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса, амнезия;

редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения;

редко: расстройство зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: звон в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы:лейкоцитоурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто:фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, понос;

нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит;

редко: холестаз;

очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, кожная сыпь, зуд, аллопеция;

редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Часто: боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, опухание сустава, боль в спине;

нечасто: боль в шее, мышечное утомление;

редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия, которая иногда осложняется разрывом.

Со стороны половых органов и молочной железы.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Нечасто: дискомфорт, астения,боль в груди, периферический отек, утомляемость, повышенная температура.

Лабораторные и инструментальные данные.

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось мягкое, преходящее повышение сывороточных трансаминаз, не требующее прекращения лечения.

Часто: изменения функциональных проб печени,повышениекреатинкиназы в крови;

нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Дети.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе.

Лабораторные и инструментальные данные.

Часто: повышенный уровень аланинаминотрансферазы,повышениеуровнякреатинфосфокиназы (КФК) в крови.

На основе имеющихся данных предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

При применении некоторых статинов были зарегистрированы следующие нежелательные явления: сексуальные дисфункции; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

 

Срок годности.

Таблетки по 10 мг.

2 года.Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки по 20 мг, 40 мг и 80 мг.

3 года.Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

Таблетки по 10 мг, 20 мг и 80 мг.

Первичная упаковка:10 таблеток в блистере из пленки PVC/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 3 блистера в картонной коробке. 

Таблетки по 40 мг.

Первичная упаковка:15 таблеток в блистере из пленки PVC/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 2 блистера в картонной коробке. 

 

Категория отпуска.

По рецепту.

 

 

 

Производитель.

АЛКАЛОИД АД-Скопье.

ALKALOIDAD-Skopje.

 

 

Местонахождениепроизводителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар АлександраМакедонского, 12, Скопье,1000, Республика Македония.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje,1000, Republic of Macedonia.