info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки ТОРВАКАРД КРИСТАЛ таблетки 20 мг Блистер №15x2

ТОРВАКАРД КРИСТАЛ таблетки 10 мг

ООО Санофи-Авентис Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 10 мг
Таблетки, 20 мг
Таблетки, 40 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

Блистер №15x2
Блистер №15x6

Блистер №15x2

info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки ТОРВАКАРД КРИСТАЛ таблетки 20 мг Блистер №15x2

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

АТОКОР 10 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

ЛИМИСТИН 10 10 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Таблетки

Rp

ЛИВОСТОР 10 мг

АО КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД(UA)

Таблетки

от 77.02 грн

Rp

АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА 20 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Таблетки

Rp

ЭСКОЛАН-САНОВЕЛЬ 10 мг

Сановель Иляч Сана ве Тиджарет А.Ш.(TR)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

АТОРВАСТАТИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15927/01/01

Дата последнего обновления: 30.03.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 27.04.2022
  • Состав: 1 таблетка содержит аторвастатина 10 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 10, 823 мг)
  • Торговое наименование: ТОРВАКАРД® КРИСТАЛЛ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Упаковка

Блистер №15x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТОРВАКАРД КРИСТАЛ таблетки 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТОРВАКАРД®КРИСТАЛЛ

(TORVACARD®CRYSTAL)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата);

1 таблетка содержит аторвастатина 10 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 10, 823 мг) или 20 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 21, 647 мг) или 40 мг (еквівалентноаторвастатину кальция тригидрата 43, 294 мг);

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низькозаміщена, повидон К12, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромелоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172), лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 20 мг: двояковыпуклые круглые таблетки желтоватого цвета, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 40 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от оранжево-желтого до желто-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат – ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются путем ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (Липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности. ), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с високоафінними рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ЗАП), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови в печени путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть у таких, кто редко отвечает на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса – апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо в у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП и ЛППП, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто обнаруживаются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы − примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Смахта AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП сходно независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% для Смахта AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляющее примерно 0, 25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений считается, что крыс аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто - и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованияхin vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто - и парагідроксильованими метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема менее 2% дозы выделяется с мочой.

Популяции больных.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (Cmax-примерно 40%, AUC-30%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых добровольцев. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме мужчин (Смахприблизно на 20% выше и AUC на 10 % ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы«Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели Смахта AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел"Противопоказания").

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования

Аторвастатин

Доза (мг)

Изменение AUC&

Изменение Cmax&

# Циклоспорин, 5, 2 мг / кг / сут, стабильная доза

10 мг один раз в сутки в течение 28 дней

8, 7раза

10, 7раза

#Типранавир, 500 мг дважды в сутки / ритонавир, 200 мг дважды в сутки, 7 дней

10 мг РД

9, 4раза

8, 6раза

#Телапревир, 750 мг каждые 8 часов, 10 дней

20 мг РД

7, 88раза

10, 6раза

# , ‡Саквинавир, 400 мг два раза в сутки/
ритонавир, 400 мг дважды в сутки, 15 дней

40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 9 раза

4, 3 раза

#Кларитромицин, 500 мг дважды в сутки, 9 дней

80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней

4, 4 раза

5, 4 раза

#Дарунавир, 300 мг два раза в сутки/
ритонавир, 100 мг дважды в сутки, 9 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 4 раза

2, 25 раза

#Итраконазол, 200 мг 1 р / сут, 4 дня

40 мг РД

3, 3 раза

­20 %

#Фосампренавир, 700 мг дважды в сутки / ритонавир, 100 мг дважды в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 53 раза

2, 84 раза

#Фосампренавир, 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 3 раза

4, 04 раза

# Нелфинавир, 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней

­ 74 %

2, 2 раза

#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1раз в сутки*

40 мг 1 раз в сутки

­37 %

­ 16 %

Дилтиазем, 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней

40 мг 1 раз в сутки

­51 %

­

Эритромицин, 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней

10 мг 1 раз в сутки

­33 %

­38 %

Амлодипин, 10 мг, разовая доза

80 мг 1 раз в сутки

­15 %

¯ 12 %

Циметидин, 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели

10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель

Менее 1 %

¯ 11 %

Колестипол, 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель

40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель

Не определено

¯26 %**

Маалокс TC®, 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

¯33 %

¯ 34 %

Эфавиренз, 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней

10 мг в течение 3 дней

¯41 %

¯1 %

#Рифампин, 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) †

40 мг 1 раз в сутки

­30 %

2, 7 раза

#Рифампин, 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) †

40 мг 1 раз в сутки

¯80 %

¯40 %

#Гемфиброзил, 600 мг дважды в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

­ 35 %

Меньше чем1 %

#Фенофибрат, 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней

40 мг1 раз в сутки

­ 3 %

­ 2 %

#Боцепревир, 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

2, 30 раз

2, 66 раза

& Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (т. е. 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть, 0 % = без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о большие повышению AUC (до 2, 5 раза) и/или Cmax (до 71 %) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1, 2 литра на сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышению экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет больше, чем то, что наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой эффективной дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин

Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования

Препарат / доза (мг)

Изменение AUC

Изменение Cmax

80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки

­3 %

↓ 11 %

80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней

#Дигоксин, 0, 25 мг 1 раз в день, 20 дней

­15 %

­20 %

40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней

Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца

- норэтистерон, 1 мг

- этинилэстрадиол, 35 мкг


­28 %

­19 %

­23 %

­30 %

10 мг раз в сутки

Типранавир. 500 мг 2 раза в сутки /ритонавир. 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней

Без изменения

Без изменения

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

Фосампренавир, 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

¯27 %

¯18 %

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней

Без изменения

Без изменения

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел " взаимодействие сдругими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

Показания.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Торвакард® показан для Кристалл:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, препарат Торвакард® Кристалл показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Торвакард® Кристалл показан для:

-уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

-уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

- В качестве дополнения к диете, для уменьшения повышения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

- В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случае, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается 3 190 мг / дл или

б) холестерин ЛПНЩ3 160 мг/дл и:

-в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

-два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Беременность и период кормления грудью.

Репродуктивный возраст пациентки, если контрацептивные средства не применяются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3a4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопінавіром, атазанавиром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов повышает риск развития миопатии. Исследования влияния Амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента, особенно после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1, 2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Торвакард® Кристалл в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Торвакард® Кристалл (см. раздел«фармакологические свойства»). Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения препарата Торвакард® Кристалл. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в низкой эффективной дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Торвакард® Кристалл не должна превышать 20 мг; применять такие комбинации следует с осторожностью (см. разделы "особенности применения»и " способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревір, доза препарата Торвакард® Кристалл не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата Торвакард® Кристалл превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5, 2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только препарата Торвакард® Кристалл (см. раздел «фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения препарата Торвакард® Кристалл и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации о применении лекарственных средств, взаимодействующих, суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Препараты, взаимодействующие

Медицинские рекомендации по применению

Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир)

Избегать применения аторвастатина

Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир)

Применять с осторожностью и в наименьшей эффективной дозе

Кларитромицин, Итраконазол,

ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир)

Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки

Ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

* Применять с осторожностью и в наименьшей эффективной дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Торвакард® Кристалл с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Торвакард® Кристалл следует применять с осторожностью при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Торвакард® Кристалл (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Торвакард® Кристалл с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) повышает концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, снижают концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не менялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 3). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в применении других статинов, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в пристальном присмотре, может быть нужно временное прекращение лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел«фармакологические свойства»). Цеслид принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Торвакард® Кристалл.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении пациентам, которые проходили длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе естрогенозамісної терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения.

Скелетные мышцы. Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например Кларитромицин, Итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревіру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавір + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір и фосампренавір + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Торвакард® Кристалл и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавіру, фосампренавір+ ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться целесообразность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом Торвакард® Кристалл следует временно или полностью прекратить в случае острого, серьезного состояния, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, хирургической операции, травмы, тяжелых метаболических, эндокринных и электролитических расстройств, а также неконтролируемых судорог).

Нарушение функции печени. Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0, 7 % пациентов, которые получали аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0, 2 %, 0, 2 %, 0, 6 % и 2, 3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно к этим уровням без остаточных явлений. 18С 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Торвакард ® Кристалл следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и / или имеют в анамнезе заболевания печени. Торвакард® Кристалл противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет да и вообще влияет ли на систему "половые железы-гипофиз-гипоталамус" у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными заобами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращения инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали Торвакард® Кристалл в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2, 3 %, в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1, 4 %, в группе плацебо; СР.: 1, 68, 95 % ДИ: 1, 09, 2, 59; p=0, 0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1, 6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0, 7 %). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, были связаны с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и / или употреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем В5 раз), лечение начинать не следует.

Вимірюваннярівнякреатинкінази. Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Підчаслікування. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одночаснезастосуваннязіншимилікарськимизасобами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав препарата Торвакард® Кристалл входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия ліпідомодифікуючими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда диета, ограничивающая потребление насыщенных жиров и холестерина, а также применение других немедикаментозных мер были недостаточными. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Торвакард® Кристалл можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения. Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Аторвастатин противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении беременным. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торвакард® Кристалл, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должна иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применение аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время И триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза препарата Торвакард® Кристалл составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Торвакард® Кристалл находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата Торвакард® Кристалл следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Торвакард® Кристалл следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10-17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата Торвакард® Кристалл составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг/сутки (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Торвакард® Кристалл для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Торвакард® Кристалл следует использовать как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия. Торвакард® Кристалл можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Торвакард® Кристалл; следовательно, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, Кларитромицин, Итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в низкой эффективной дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торвакард® Кристалл следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы препарата Торвакард® Кристалл. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревір, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы препарата Торвакард® Кристалл (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была исследована в контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль побочных реакций к таковому у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата более 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Применение у отдельных групп пациентов»).

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые включали бы пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, до которого было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготна семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного повышения клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемые в клинической практике.

Таблица 4.

Клинические побочные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и более, которые получали лечение любой дозоюаторвастатину, и с частотой, выше чем плацебо независимо от причинной связи (% пациентов).

Побочная реакция

Любая дозаN=8755

10 мгN=3908

20 мгN=188

40 мгN=604

80 мгN=4055

Плацебо N=7311

Назофарингит

8, 3

12, 9

5, 3

7

4, 2

8, 2

Артралгия

6, 9

8, 9

11, 7

10, 6

4, 3

6, 5

Диарея

6, 8

7, 3

6, 4

14, 1

5, 2

6, 3

Боль в конечностях

6

8, 5

3, 7

9, 3

3, 1

5, 9

Инфекция мочевыводящих путей

5, 7

6, 9

6, 4

8

4, 1

5, 6

Диспепсия

4, 7

5, 9

3, 2

6

3, 3

4, 3

Тошнота

4

3, 7

3, 7

7, 1

3, 8

3, 5

Мышечно-скелетная боль

3, 8

5, 2

3, 2

5, 1

2, 3

3, 6

Мышечные спазмы

3, 6

4, 6

4, 8

5, 1

2, 4

3

Миалгия

3, 5

3, 6

5, 9

8, 4

2, 7

3, 1

Бессонница

3

2, 8

1, 1

5, 3

2, 8

2, 9

Фаринголарингеальная боль

2, 3

3, 9

1, 6

2, 8

0, 7

2, 1

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и соединительной ткани кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редко: анафилаксия.

Расстройства органов зрения: нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших препарат, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0, 8 % пациентов, которые приймалиаторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2, 5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдался рост активности креатинкиназы сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышало верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. В 0, 4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного применения препарата. В течение пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеуказанные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К побочных реакций, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальна печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов, они не относились к категории серьезных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов; время до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновение симптома (медиана длительности составила 3 недели) был разным.

Во время применения некоторых статинов были описаны такие побочные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеуказанные побочные реакции.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Дети (в возрасте 10-17 лет). Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки был в целом подобным такому при приеме плацебо (см. разделы «способ применения и дозы», «дети»).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг и 20 мг: № 30 (15х2), № 90 (15х6) – по 15 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг: № 30 (10х3) – по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

ООО "Зентива".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

У кабеловны 130, 102 37 Прага 10, Долни Мехолупы, Чешская Республика.

Заявитель.

ООО "Санофи-Авентис Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50а.