ТИВИКЕЙ таблетки 50 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Флакон №30x1
Флакон №90x1

Флакон №30x1

Аналоги

Rp

ДОЛУТЕГРАВИР 50 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ИНСТГРА 50 мг

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.(IN)

Таблетки

Rp

ТЕГРАД 50 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЛУТЕГРАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14146/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 17.10.2024
  • Состав: 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия
  • Торговое наименование: ТИВИКЕЙ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТИВИКЕЙ

(TIVICAY™)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия стеарилфумарат, натрия крахмалгликолят;

оболочка таблетки: Opadry® II желтый 85F92461.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки с маркировкой «SV 572» с одной стороны и «50» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось никакого антагонистического эффектаin vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а Рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Влияние сыворотки человека

В 100% сыворотке человека было в среднем 75-кратное изменение (ингибирующей концентрации), в результате чего 90, скорректированное с учетом связывания с белками, составляло 0, 064 мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентностиin vitroприменялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальной изменения чувствительности, которая равна 4 (диапазон 2-4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицированный как вторичная мутация для долутегравира).

В дальнейших экспериментах с вовлечением культур подтипа в мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В підтипі культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравіруin vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах( FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли наin vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравіру/елвітегравіру), добавлялись к этих первичных мутаций в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравіру оставалась неизмененной (FC < 2 против «дикого» типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5-10 или выше. Влияние мутаций Q148 (H/R / K) также было подтверждено в экспериментах с Пассажем с направленными на сайт мутантами. В серийном пассажи со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значение FC не менялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечалось многообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, которые ранее не лечились и получали долутегравір в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI)в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n=1118, наблюдение в течение 48-96 недель). У пациентов, которые ранее не получали лечения, но которые принимали долутегравір + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 48 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ не наблюдался.

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырех двое пациентов имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1, 93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0, 92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделенаin vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследования VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравір в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированы фоновые препараты)с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены такие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, которая возникла в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов определяли pdvf между 24 и 28 неделями, и у 2 из этих 5 зафиксированы мутации, которые возникли в течение лечения. Мутации, которые возникли во время лечения, или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании Viking - 4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, которую обнаружили при скрининге 30 субъектов. Были выявлены такие же мутации, возникшие в течение лечения, как и в исследовании VIKING-3.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы, которая превышала рекомендованную дозу долутегравира примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, которые ранее не получали лечение

Эффективность долутегравира для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойно слепых исследований, которые контролировались по действующему веществу (SPRING-2 (ING113086) и single [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и данными с открытой фазы single до 144 недель. Эффективность долутегравіру в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными первичной конечной точки 48-й недели, которые получены из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, вдвойне слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применялись с ABC/3TC или TDF / FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14% пациентов были женского пола, 15% – представителями не европеоидной расы, 11% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2% принадлежали к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациенты, которые получили как минимум одну дозу долутегравіру 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламівудину (DTG + ABC/3TC) или получавших фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были такими: средний возраст составлял 35 лет, 16% пациентов были женского пола, 32% – представителями не европеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

Первичные клетки и другие результаты Spring - 2 и SINGLE, полученные через 48 недель(включая результаты по основным выходным независимым переменным), показаны в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследовании Spring - 2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм, < 50 копий / мл)

Группы пациентов по признакам

SPRING-2

SINGLE

50 мгдолутегравіруодин раз в сутки + 2 NRTI,

N = 411

RAL 400мг два раза в день + 2 NRTI,

N = 411

50 мгдолутегравіру+ ABC/3TC один раз в сутки,

N = 414

EFV/TDF / FTC один раз в день,

N = 419

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл

88%

85%

88%

81%

Разница между группами сравнения*

2, 5% (95% Ди: -2, 2%; 7, 1%)

7, 4% (95% ди: 2, 5%; 12, 3%)

Отсутствие вирусологической реакции

5%

8%

5%

6%

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл с основными переменными

Начальная вирусная нагрузка (копий / мл)

£ 100000

> 100000

267/297 (90%)

94/114 (82%)

264/295 (89%)

87/116 (75%)

253/280 (90%)

111/134 (83%)

238/288 (83%)

100/131 (76%)

Исходный показатель CD4+ (клеток / мм3)

< 200

от 200 до < 350

³ 350

43/55 (78%)

128/144 (89%)

190/212 (90%)

34/50 (68%)

118/139 (85%)

199/222 (90%)

45/57 (79%)

143/163 (88%)

176/194 (91%)

48/62 (77%)

126/159 (79%)

164/198 (83%)

Фоновая терапия NRTI

ABC/3TC

TDF/FTC

145/169 (86%)

216/242 (89%)

142/164 (87%)

209/247 (85%)

Н/Д (нет данных)

Н / Д

Н / Д

Н / Д

Пол

Мужская

Женская

308/348 (89%)

53/63 (84%)

305/355 (86%)

46/56 (82%)

307/347 (88%)

57/67 (85%)

291/356 (82%)

47/63 (75%)

Раса

Европеоидная

Другие

306/346 (88%)

55/65 (85%)

301/352 (86%)

50/59 (85%)

255/284 (90%)

109/130 (84%)

238/285 (84%)

99/133 (74%)

Возраст (лет)

< 50

³ 50

324/370 (88%)

37/41 (90%)

312/365 (85%)

39/46 (85%)

319/361 (88%)

45/53 (85%)

302/375 (81%)

36/44 (82%)

Среднее изменение показателя CD4+ от исходного уровня

230

230

246‡

187‡

* Уравновешено для исходных факторов стратификации.

† Включает пациентов, которые изменили ФР на новый класс препаратов или изменили ФР, не разрешен протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые мали3 50 копий в 48-недельном окне.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p < 0, 001).

Долутегравір на48-м тижніне поступавсяралтегравіру, и в дослідженніSINGLEдолутегравір+ABC/3ТСперевершувавефавіренц/TDF/FTC(р=0, 003), см. таблицу 1. В исследовании Singleсреднее время до появисупрессиивирусубыл короче при лечении пациентов долутегравиром (28проти84дней, Р< 0, 0001, анализ был предварительно определен и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты обсуждаются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в следствии Spring-2 не поступалсяралтегравира (супрессия вирусув81%против76%пациентов)И со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276проти264клеток/мм3 соответственно. В дослідженніSINGLE долутегравір+ABC/3ТСщеперевершував EFV/TDF/FTC(супрессия вірусув80%проти72%, різницялікування8, 0% (2, 3, проти13, 8), р=0, 006)с корегованою средней зміноюкількостіCD4-лімфоцитів325проти281клітин/мм3відповідно.

На 144-й неделе в открытой фазе дослідженняSINGLE поддерживалось вірологічне угнетение: в группе долутегравіру +ABC/3TC оно составило 71 % и был выше, чем в групіEFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении становила8, 3 (2, 0; 14, 6).

Увідкритомурандомізованомуіактивноконтрольованомудослідженні FLAMINGO(ING114915)484ВІЛ-1-інфікованихдорослих пациенты без антиретровирусной терапіїотрималиоднудозуабодолутегравіру 50мгодинраз день (n=242), абодарунавіру/ритонавира(DRV/r)800мг/100мгодинраз день (n=242), в обоих случаях с введеннямабо ABC/3TC, абоTDF/FTC. На початкусереднійвікпацієнтів становив34роки, 15% становилижінки, 28% представители не европеоидной расы, 10%были інфікованігепатитомВ с совместной или отдельной инфекцией гепатита Сі3% принадлежали докласу С согласно CDC; ціхарактеристикибули схожіугрупахлікування. Вирусологическая супрессия(РНКВІЛ-1< 50копій/мл)вгрупі долутегравіру (90%) булавища за супресію вDRV/ггрупі (83%) на48-мутижні исследования. Скоригованарізницявпропорції та95%ДІстановили7, 1% (0, 9, 13, 2), р=0, 025. На 96-й неделе вірологічне угнетение в группе долутегравіру (80 %) был выше, чем в групіDRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила: 12, 4%; 95%ДИ: [4, 7, 20, 2].

В идентичных 148-недельных рандомизированных, дважды слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI - 2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных суб՚объекты, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, были рандомизированы в две группы: группу по схеме с двумя препаратами, которая включала прием долутегравіру 50 мг плюс ламівудин300 мг один раз в сутки, или группу со схемой с тремя препаратами, которая включала прием долутегравіру 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовіру/емтрицитабіну (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови выявил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в сочетанном анализе средний возраст пациентов составлял 33 года, среди которых 15% пациентов составляли женщины, 32% – представители европеоидной расы, у 6% была коинфекция гепатита С и у 9% — 3 стадия заболевания по классификации ЦКЗ. Примерно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были сходными у групп, которые получали разное лечение. На 48-й неделе супрессия виремии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе пациентов, которые принимали долутегравір плюс ламивудин, булане менее эффективной, чем в группе пациентов, которые принимали долутегравір плюс тенофовир/емтрицитабін (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты совмещенного анализа збігалисяз результатам отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка: (разница в пропорции < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составляла -2. 6% (95% ДИ -6. 7; 1. 5) для GEMINI - 1 и -0. 7% (95% Ди: -4. 3; 2. 9) для GEMINI - 2 с предустановленным пределом неменьшей эффективности в 10%.

Таблица 2

Ответ (<50 копий / мл, одномоментный анализ) у GEMINI 1 +2, обобщенные данные.

Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC)

(N=716)
n/N (%)

Долутегравир + Тенофовир / эмтрицита-бин (DTG + TDF / FTC)

(N=717)
n/N (%)

Все пациенты

655/716 (91)

669/717 (93)

скорректированная разница -1, 7% (ДИ 95 - 4, 4, 1, 1)a

По РНК ВИЧ-1 на исходном уровне

≤ 100 000 коп / мл

526/576 (91)

531/564 (94)

> 100 000 коп / мл

129/140 (92)

138/150 (92)

За числом CD4+-клеток

≤ 200 кл / мм3

50/63 (79)

51/55 (93)

> 200 кл / мм3

605/653 (93)

618/662 (93)

По подтипу ВИЧ-1

Подтип B

424/467 (91)

452/488 (93)

Не-b подтип

231/249 (93)

217/229 (95)

Рецидив до 48-й недели

6 (< 1)

4 (< 1)

Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм3

224

217

аСкориговано с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с > 100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм3 по сравнению с > 200 кл/мм3).

bПідтверджена количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтвержденной супрессии к < 200 коп/мл.

Резистентность, возникшая в течение лечения ранее не леченных пациентов

Через96ніжнів в исследованиях SPRING - 2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмеченожодного случае первичной резистентности, возникшей в течение лечения, к ферментам классов интегразыили NRTI. Для сравнения, такое же отсутствиерезистентности было зафиксировано в результатилечение упациентов, получалидарунавир / ритонавирвисследовании FLAMINGO. В исследовании Spring-2 вчетвером пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировалижодноиз больших nrti-мутацийта зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании single у пациентов с лечениемefv/TDF/FTC неотмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и уодного возникла основная NRTI-мутация. В течение 48 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравір + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравір + тенофовир/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC).

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом вдвойне слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравіру в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравіру в дозе 400 мг два раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т. ч. по меньшей мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были такими: средний возраст составлял 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% – представителями не европеоидной расы, 16% были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 46% принадлежали к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двум классам препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным выходным переменным), показаны в таблице3.

Таблица3

Ответ пациентов на лечение в дослідженніSAILING через 48 недель

(Snapshot алгоритм, < 50 копий / мл)

Группы пациентов по признакам

50 мг долутегравира один раз в сутки + ФР

N=354§

RAL 400 мг два раза в сутки + ФР

N=361§

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл

71%

64%

Разница между группами лечения‡

7, 4% (95% Ди: 0, 7%, 14, 2%)

Отсутствие вирусологической реакции

20%

28%

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл с исходными переменными

Исходная вирусная нагрузка (копий/мл)

£ 50000 копий / мл

> 50000 копий / мл

186/249 (75%)

65/105 (62%)

180/254 (71%)

50/107 (47%)

Исходный показатель CD4+ (клеток / мм3)

< 50

от 50 до < 200

от 200 до < 350

³ 350

33/62 (53%)

77/111 (69%)

64/82 (78%)

77/99 (78%)

30/59 (51%)

76/125 (61%)

53/79 (67%)

71/98 (73%)

Фоновый режим

Генотипический индекс чувствительности * < 2

Генотипический индекс чувствительности * = 2

Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме

Без применения DRV

Применение DRVз первичными мутациями интегразы

Применение DRV без первичных мутаций интегразы

155/216 (72%)

96/138 (70%)

143/214 (67%)

58/68 (85%)

50/72 (69%)

129/192 (67%)

101/169 (60%)

126/209 (60%)

50/75 (67%)

54/77 (70%)

Пол

Мужская

Женская

172/247 (70%)

79/107 (74%)

156/238 (66%)

74/123 (60%)

Раса

Европеоидная

Другие

133/178 (75%)

118/175 (67%)

125/175 (71%)

105/185 (57%)

Возраст (годы)

< 50

³ 50

196/269 (73%)

55/85 (65%)

172/277 (62%)

58/84 (69%)

Подтип ВИЧ

Группа B

Группа C

Другие †

173/241 (72%)

34/55 (62%)

43/57 (75%)

159/246 (65%)

29/48 (60%)

42/67 (63%)

Среднее увеличение CD4 + T-лимфоцитов (клеток / мм3)

162

153

‡ Уравновешено для исходных факторов стратификации.

§ 4 пациенты были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10.

В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группитивикею (71%) была статистически большей (p=0, 03) по сравнению с группой ралтегравира (64%).

В статистически меньшем количестве пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Тивикею в процессе лечения (4/354, 1%), чем к ралтегравиру (17/361, 5%) (p=0, 003) (для получения детальной информации см. подраздел " резистентностьin vivo»).

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравіру и/или елвітегравіру на данный момент или в анамнезе, получали Тівікей в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациента, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но ее не было на момент скрининга). Ралтегравир / элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предыдущего неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были такими: средний возраст составлял 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% – не европеоидной расы, а 20% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или с. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет и 56% пациентов принадлежали к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентність до таких классов препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75% – к ≥ 1 NNRTI и 71% – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% не имели R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8 день (первичная конечная точка) составляло 1, 4log10 копий/мл (95% ДИ -1, 3 – -1, 5log10, p< 0, 001). Реакция связывалась с исходным путем мутаций INI, как показано в таблице4.

Таблица 4

Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, в которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режиму лечения, исследование VIKING 3

Исходные параметры

DTG 50мг два раза в сутки,

N = 88*

N

Средний показатель (СВ) РНК ВИЧ-1 в плазме log10копий / мл

Среднее значение

Полученная группа мутации интегразы в начале исследования с продолжающимся применением RAL/EVG

Первичная мутация, другая чем Q148 148H/K/Ra

48

-1, 59 (0, 47)

-1, 64

Q148+1 вторичная мутаціяb

26

-1, 14 (0, 61)

-1, 08

Q148 ³ 3 2 вторичная мутацияb

14

-0, 75 (0, 84)

-0, 45

* С 98-ми пациентов на RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмиВІЛ РНКдля оценки.

включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C / H / R, T66A, E92Q.

bВторинні мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования (N=60) (то есть RAL/ИМЕНИ не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1, 63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота відповідічерез24тижнілікування склала69% (126/183), вонавцілому продовжувалапідтримуватисячерез 48тижнів–116/183(63%)пациентов зРНКВІЛ-1< 50 копий/мл(ITT-E, алгоритмSnapshot). Привыключенипациентов, прекративших терапию по причинам ее неэффективности, и пациентов с основными отклонениями оттокола(неправильная дозировка долутегравира, применение запрещенных препаратов), так называемая«популяциявирусологического ответа»(VО-популяция), соответствующая частота ответа составила 75% (120/161, 24-й день) и 69% (111/160, 48-й день).

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно – в присутствии ≥2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение по исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл, алгоритм Snapshot)

Группа мутации интегразы

Неделя 24 (N=161)

Неделя 48 (N=160)

OSS = 0

OSS = 1

OSS = 2

OSS > 2

В общем

В общем

Первичная мутация интегразы отсутствует 1

2/2 (100%)

15/20 (75%)

19/21 (90%)

9/12 (75%)

45/55 (82%)

38/55 (69%)

Первичная мутация, другая чем Q148H/K/R2

2/2 (100%)

20/20 (100%)

21/27 (78%)

8/10 (80%)

51/59 (86%)

50/58 (86%)

Вторичная мутаціяQ148 + 13

2/2 (100%)

8/12 (67%)

10/17 (59%)

-

20/31 (65%)

19/31 (61%)

Q148 + ≥2 вторичных мутацій3

1/2 (50%)

2/11 (18%)

1/3

(33%)

-

4/16 (25%)

4/16 (25%)

1 только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4 + T-лимфоцитов от исходного уровня составлял 61 клетку/мм3 на 24-й неделе 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В дважды слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые получали АРТ с первичной генотипічною резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравіру в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и неэффективного режима на данный момент лечение в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в якійвсі пациенты получали долутегравір. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20% – женщины, 58% – представители не европеоидной расы и 23% пациентов имели коинфекцию гепатитуВ и/или с. Средний начальный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63% были класса С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2NRTI, 73 % –≥ 1NNRTI и 67 %– ≥ 2 РИ основные мутации; 83 % имели неR5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вирусаq148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравір в дозировке 50 мг два раза в сутки был более эффективным, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1, 2 log10копій/мл (95% ДИ: -1, 5 - -0, 8log10 копий/мл, p < 0, 001). Реакции на 8-й деньв этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритмSnapshot).

При совместном анализе исследований Viking-3 и Viking-4 (n=186, популяцияvo) пропорция субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-й неделе была 123/186 (66%). Пропорция субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл была 96/126 (76%) для субъектов безQ148 мутаций, 22/41 (54%) для субъектов зQ148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26%) для субъектов зQ148+≥ 2 вторичными мутациями.

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тівікей в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту, получая Тівікей (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР).

Отсутствуют данные по применению детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40%, а Ct – от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравіру зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравіру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, продлевали Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Тивикей рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (>99% ) с белками плазмы, что было установлено на основе данныхin vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравиров комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что есть на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует, преимущественным образом, в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (< 1% дозы). 53% общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравіру (18, 9% общей дозы), метаболита N-деалкилирование (3, 6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловому углероде (3% общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравір не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравірне индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, oatp1b3 или oct1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/часуу пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравір демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорційним увеличением содержания препарата в плазме при дозировке от 2 до 100 мг, однако увеличение концентрации долутегравіру есть дозопропорційним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2, 5 log10 на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравіру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Тівікей 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравіру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали Тівікей в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества-это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Тивикей не исследовался у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс в зашкалой Чайлда-пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику Тивикею не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В метааналізі с использованием образцов фармакогеноміки, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравіру, имели клиренс долутегравіру, на 32% ниже, и AUC на 46% выше по сравнению с лицами, которые имеют генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализфк с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализфк с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств при испытанияхin vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крысin vivo. Долутегравир не обнаружил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравір не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, высочайшей дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравіру в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не вызвало токсического влияния на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется людинів клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8 по 18 день беременности У беременных самок кроликов не вызывало токсического воздействия на плод или не оказывало тератогенного действия (доза, в 0, 40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечался при дозе 1000 мг/кг (в 0, 40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравира в дозах, которые создают системное воздействие и являются выше примерно в 21 и 0, 82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая клинически применяется человеку и определена на основе показателя AUC, связывался с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2имеется соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникал при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза в человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза в человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Тивикей показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, однако не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфампридин) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравіру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицю6).

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антидацидными препаратами (см. таблицю6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам-детектор CYP3A4. На основеin vivo иin vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравір подавляет почечный белок – переносчик органических катіонів2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравір может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких якфампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТin vivo, угнетение ОАТ1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3 не исследовалосьin vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечисленные в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔ площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозирования – Cτ.

Таблиця6

Взаимодействия препаратов

Группы лекарственных средств

Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)

Рекомендации по одновременному применению

Противовирусные препараты против ВИЧ-1

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)

Долутегравир

AUC¯ 71%

Cmax¯ 52%

Cτ¯ 88%

Этравирин«

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Этравирин без бустированных ингибиторов протеазизнижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять зетравирином без одновременного приема атазанавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам срезистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице)

Лопинавир/

ритонавир + этравирин

Долутегравир«

AUC­ 11%

Cmax­ 7%

Cτ­ 28%

LPV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Дарунавир/

ритонавир + етавірин

Долутегравир

AUC¯ 25%

Cmax¯ 12%

Cτ¯ 36%

DRV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Эфавиренц

Долутегравир

AUC¯ 57%

Cmax¯ 39%

Cτ¯ 75%

Эфавиренц " (исторические)

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц.

Невирапин

Долутегравир

(не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин.

Рилпивирин

Долутегравир«

AUC­ 12%

Cmax­ 13%

Cτ­ 22%

Рилпивирин«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир

Долутегравир«

AUC­ 1%

Cmax¯ 3%

Cτ ¯ 8%

Тенофовир«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир

Долутегравир

AUC­ 91%

Cmax­ 50%

Cτ­ 180%

Атазанавир " (исторические)

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Атазанавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC­ 62%

Cmax­ 34%

Cτ­ 121%

Атазанавир«

Ритонавир«

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Типранавир / ритонавир (TPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 59%

Cmax¯ 47%

Cτ¯ 76%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации.

Фосампренавир / ритонавир (FPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 35%

Cmax¯ 24%

Cτ¯ 49%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир.

Дарунавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC¯ 22%

Cmax¯ 11%

C24¯ 38%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Лопинавир/

ритонавир

Долутегравир«

AUC¯ 4%

Cmax« 0%

C24¯ 6%

Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие противовирусные препараты

Даклатасвир

Долутегравир«
AUC­ 33%
Cmax­ 29%
Ct­ 45%

Даклатасвир«

Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации Даклатасвира в плазме крови

Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие препараты

Противосудорожные препараты

Карбамазепин

Долутегравир

AUC¯49%
Cmax¯33%
Ct¯73%

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепина.

Окскарбазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

Долутегравир

(не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов

UGT1A1 таСУР3А, ожидается снижение экспозиции, которое подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.

Блокаторы калиевых каналов

Фампридин (также известный как далфампридин)

Фампридин ↑

Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме из-за угнетения переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано.

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенное повышение не ожидается.

Растительные препараты

Зверобой

Долутегравир

(не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой.

Антациды и биодобавки

Антациды, содержащие магний/алюминий

Долутегравир

AUC¯ 74%

Cmax¯ 72%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Антациды, содержащие магний / алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с кальцием

Долутегравир

AUC¯ 39%

Cmax¯ 37%

C24¯ 39%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с железом

Долутегравир

AUC¯ 54%

Cmax¯ 57%

C24¯ 56%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Поливитамины

Долутегравир

AUC¯ 33%

Cmax¯ 35%

C24¯ 32%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Кортикостероиды

Преднизон

Долутегравир«

AUC­ 11%

Cmax­ 6%

Cτ­ 17%

Нет необходимости в коррекции дозы.

Противодиабетические препараты

Метформин

Метформин

При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки

Показатели метформина:

AUC­ 79%
Cmax­ 66%

При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки

Показатели метформина:

AUC­ 145 %
Cmax ­ 111%

Следует рассмотреть коррекцию дозы метформинуна начала и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «особенности применения»).

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин

Долутегравир

AUC¯ 54%

Cmax¯ 43%

Cτ¯72%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации(см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин

Долутегравир«

AUC¯ 5%

Cmax­ 16%

Cτ¯ 30%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN)

Долутегравир«

EE«

AUC­ 3%

Cmax¯ 1%

NGMN«

AUC¯ 2%

Cmax¯ 11%

Долутегравир не имеет фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.

Аналгетики

Метадон

Долутегравир«

Метадон«

AUC¯ 2%

Cmax« 0%

Ct¯ 1%

Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении долутегравіру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравіру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда-дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильная сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравіром или другими подозреваемыми возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающее жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвсата аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или с наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром.

Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (согласно наставлений по лечению), если терапия на основе долутегравіру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравір или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравіру (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустованих ингибиторов протеазы), типранавір/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может быть необходима коррекция дозы метформінуна начале и при завершении совместного лечения долутегравіром и метформином(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина[CrCl] 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщалось в пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на нее.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста перед применением препарата долутегравир должны пройти тест на беременность. Женщин детородного возраста, принимающих препарат Тивикей, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании наблюдения результатов народженості в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 1683 (0, 3%) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, что містиладолутегравір, с момента оплодотворения, по сравнению с 15 случаями среди 14 792 родов (0, 1%) у матерей, которые придерживались схемы лечения, что не содержит долутегравіру, с момента оплодотворения (Разница распространенности 0. 20%; 95% Ди 0. 01-0. 59). В этом же исследовании один из новорожденных от матери, что принимала долутегравір во время беременности, среди 3840 родов (0, 03%), имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями из 5952 (0, 05%) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, что не содержит долутегравіру.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0, 5-1 случаев на 1000 рожденных (0, 05-0, 1%). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки формируются), такой потенциальный риск будет касаться женщин, которые принимали долутегравір на момент зачатия и на ранней стадии беременности. Из-за потенциального риска дефектов нервной трубки связан с долутегравиром, если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин на втором и третьем триместре свидетельствует об отсутствии повышенного риска благоприятных последствий родов. Долутегравірможназастосовувати на втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту животных.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравира с молоком. У лактирующих крыс, получавших единую дозу 50 мг/кг перорально через 10 дней после родов, долутегравир обнаруживали в молоке при концентрациях, которые обычно выше, чем в крови. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Тивикей должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки.

Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подразделение «Фармакодинамика»).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата Тивикей, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, Без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем более молодым взрослым пациентам, отсутствуют(см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clсr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда – Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Тивикей можно применять независимо от еды (см. подраздел «фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Тівікей необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применяют детям старше 12 лет. Безопасность и эффективность применения Тивикею детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Тівікею детям, недостаточно.

Передозировка.

На сегодня опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравира отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у некоторых пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица7

Системы организма

Частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения»)*

Психические нарушения

Часто

Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога

Нечасто

Суицидальные мысли*, попытки самоубийства*(особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Головокружение

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, диарея

Часто

Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Редко

Гепатит

Острая печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Сыпь, зуд

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто

Утомляемость

Отклонение показателей лабораторных анализов или других обследований от нормы

Часто

Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

Нечасто

Артралгия

Миалгия

* См. ниже в подразделе "некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, что составило 9, 96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Переменные считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследования фазы III у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы (ULN) больше, чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или с, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, что соответствовало синдрома иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравіром, особенно у тех, у кого было отменено лечения гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвсата аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышечкой, которая закручивается и имеет защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Глаксо Веллком С. А. , Испания/Glaxo Wellcome S. A. , Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глаксо Веллком С. А. , Авенида де Экстремадура 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.

GlaxoWellcomeS. A. , AvenidadeExtremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.