Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕРБИНОРМ

(TERBINORM)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина (в форме гидрохлорида) 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин. Код АТХ. D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, который имеет широкий спектр противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, какTrichophyton(напримерT. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum(например Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибки родаCandida(напримерCandida albicans) иPityrosporum. В низких концентрациях Тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибков. Активность в отношении дрожжевых грибков в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически способствует раннему этапу биосинтеза стеринов в клетке грибка. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране грибка. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки грибка. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При пероральном применении тербинафин накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих его фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения тербинафин хорошо всасывается (> 70 %). Его абсолютная биодоступность в результате пресистемного метаболизма составляет примерно 50%. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение максимальных концентраций (Смах)в плазме крови – 1, 30 мкг/мл через 1, 5 часа после его приема. В равновесном состоянии по сравнению с однократной дозой сахтербинафина была в среднем на 25% выше, а площадь под кинетической кривой«концентрация – время» (AUC) увеличивалась в 2, 3 раза. На основе увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (Т1/2) (~30 часов). Прием пищи выявляет умеренный влив на биодоступность тербинафина (увеличение AUC на менее чем 20%), но не настолько, чтобы нуждаться в коррекции дозы. Одновременное употребление пищи с высоким содержанием жиров замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность примерно на 20%.

Распределение

Тербинафин прочно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, обогащенной кожным салом. Также доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Нет достаточных данных о том, проникает ли Тербинафин через плацентарный барьер. Менее 0, 2% принятой дозы экскретируется в грудное молоко.

Метаболизм

Тербинафин метаболизируется быстро и экстенсивно с участием по крайней мере 7 изоферментов CYP с существенным вкладом со стороны CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19.

Вывод

В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, которые не имеют противогрибковой активности и выводятся преимущественно с мочой. Т1 / 2-17 часов. Доказательств накопления тербинафина в организме нет.

Изменений в фармакокинетике тербинафина в зависимости от возраста пациента не наблюдается, но скорость выведения из организма может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печени, что приводит к повышению его уровней в плазме крови.

Исследования фармакокинетики разовых доз препарата с участием пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что его клиренс может быть уменьшен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванныеTrichophyton(напримерT. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canisиEpidermophyton floccosum:

стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии;
онихомикоз.

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства.

* Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохромуР450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен средствами, которые индуцируют эти ферменты, и может быть снижен средствами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости одновременного применения таких средств дозирования тербинафина нужно корректировать соответствующим образом.

Ингибиторы ферментов цитохрома P450

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30% и повышал его на 34%.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) увеличивал показатели иauc тербинафина на 52% и 69% соответственно в связи с торможением ферментов sur2с9 исур3а4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином средств, пригнічуютьСУР2С9 іСУР3А4, таких яказольні фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов цитохрома P450

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC исмах снижались на 50% и 45% соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Субстраты CYP2D6

Исследование in vitro иin vivoобнаружили, что Тербинафин подавляет CYP2D6-опосредованный метаболизм. Такие результаты больше касаются субстанций, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «особенности применения»). Это касается, например, некоторых средств таких классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B.

Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 Тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана / декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что Тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов (а именно «слабых метаболизаторов»).

Субстраты других ферментов

Результаты исследований, проведенныхin vitro при участии здоровых добровольцев, показывают, что Тербинафин имеет незначительный потенциал для угнетения или усиления клиренса большинства средств, которые метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 (например терфенадина, триазолама, толбутамина или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15% (уменьшение AUC на 13%).

Возможность взаимодействия тербинафина и антикоагуянтов, которые обычно назначают, не изучалась. Во время исследования взаимодействия с варфарином никаких взаимодействий не наблюдалось.

Во время клинических исследований соответствующего влияния тербинафина на фармакокинетику ко-тримоксазолу (триметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не обнаружено.

Особенности применения.

Лекарственное средство следует применять только тогда, когда местное применение тербинафина невозможно.

Реакции со стороны печени

Лекарственное средство противопоказано для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед его применением следует оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровни АЛТ и АСТ для того, чтобы получить исходные значения для сравнения их со значениями, которые будут получены во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с предшествующим заболеванием печени и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4-6 недель лечения). Применение лекарственного средства следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, принимавших тербинафин перорально, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или нуждались в пересадке печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов следует предупредить о том, что во время применения лекарственного средства следует немедленно сообщить врачу о каких-либо признаки или симптомы, указывающие на нарушения функции печени, такие как зуд, необъяснимая постоянная тошнота, потеря аппетита, анорексия, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, правосторонние боли в верхней части живота, темный цвет мочи или обесцвеченный стул. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение тербинафина перорально, а функцию печени пациента нужно немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности / серьезные кожные реакции

Во время перорального применения тербинафина очень редко сообщалось о появлении серьезных реакций со стороны кожи (например синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными синдромами (DRESS–синдром)). Как и кожные реакции и эозинофилия, DRESS–синдром может охватывать один или более органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальный пневмонит, миокардит, перикардит. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже или других возможных симптомов гиперчувствительности прием лекарственного средства следует прекратить.

Гематологические реакции

Во время применения перорального тербинафина очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос относительно возможной смены режима лечения, в том числе прекращения приема лекарственного средства.

Применение пациентам с красной волчанкой/псориазом

Лекарственное средство следует применять с осторожностью таким пациентам, поскольку поступали сообщения об очень редких случаях обостренняцих заболеваний.

Применение пациентам с нарушениями функции почек

Применение лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в плазме крови более 300 мкмоль/л) не было изучено должным образом и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Исследование in vitro иin vivoобнаружили, что Тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что риск для плода отсутствует, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились.

Клинический опыт применения перорального тербинафина беременным женщинам очень ограничен. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко. Лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых появляется головокружение как нежелательный эффект на применение лекарственного средства (см. раздел«Побочные реакции»), следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует глотать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток независимо от приема пищи.

Взрослые

Лекарственное средство применять в дозе 250 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки.

В случае пропуска очередной дозы, следующую дозу следует принять как можно скорее. Однако, учитывая фармакокинетические свойства препарата, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и последующей дозой составляет менее 4 часов.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Следует следить за тем, чтобы лечение было проведено в течение надлежащего периода времени. Ненадлежащая продолжительность лечения и/или нерегулярное применение лекарственного средства может привести к рецидиву инфекции. Следует придерживаться правил личной гигиены для предупреждения реинфицирование (с нижнего белья, носков, обуви и тому подобное).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

* дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «мокасины") - 2-6 недель;

· трихофития гладкой кожи – 4 недели;

· трихофития промежности – 2-4 недели;

· кожный кандидоз – 2-4 недели;

· трихофития волосистой части головы – 4 недели;

· онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6-12 недель (более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленными ростом ногтей);

· инфекции ногтей – в большинстве случаев достаточно 6 недель;

· инфекции большого пальца ноги – в большинстве случаев достаточно 12 недель.

В случае грибковых инфекций ногтей клинический эффект наступает обычно через несколько месяцев после лечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Пациенты с нарушением функции печени

Лекарственное средство противопоказано пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата пациентам с нарушением функции почек не было должным образом изучено, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста нужно изменять дозу тербинафина или что у них есть проявления побочных реакций, которые отличаются от таковых у пациентов младшего возраста, нет. В этой возрастной группе при применении лекарственного средства следует принять во внимание возможность нарушения функции печени или почек.

Дети.

Данные по применению перорального тербинафина детям ограничены, поэтому применение лекарственного средства не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до5 гтербінафіну). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение. Лечение, которое рекомендуется в случае передозировки, включает выведение тербинафина, в первую очередь, с помощью адсорбентов и при необходимости применения симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и имеют преходящий характер. Нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались в ходе клинических исследований тербинафина или в процессе постмаркетинговых исследований.

Для оценки частоты возникновения разных побочных реакций использована следующая классификация: очень часто ( ≥1/10); часто (≥1/100, ＜1/10); нечасто (≥1/1000, ＜1/100); редко (≥1/10000, ＜1/1000); очень редко (＜1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия; очень редко – нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы:

очень редко – анафилактоидные реакции (в том числе отек Квинке), прогрессирования и обострения кожной и системной красной волчанки; неизвестно – анафилактическая реакция, реакции, подобные симптомам сывороточной болезни (в т. ч. высыпания, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны метаболизма и питания:

очень часто-потеря аппетита; нечасто-потеря массы тела (вследствие дисгевзии).

Сообщалось о тяжелых отдельных случаях уменьшения употребления пищи, что приводило к значительной потере массы тела.

Со стороны психики:

часто-депрессия; нечасто-беспокойство.

Со стороны нервной системы:

очень часто-головная боль; часто-головокружение, дисгевзия вплоть до потери вкуса; нечасто – парестезия, гипестезия; очень редко – стойкая дисгевзия; неизвестно – гипосмия, аносмия, включая постоянную аносмию.

Со стороны органов зрения:

часто-нарушение зрения; неизвестно-нечеткое зрение, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия:

нечасто – шум в ушах; неизвестно – тугоухость.

Со стороны сосудов:

неизвестно-васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта:

очень часто-ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, умеренная боль в области живота, диарея; неизвестно – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

редко – печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит (включая случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто – сыпь, крапивница; нечасто – фоточувствительность; очень редко – алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, токсикодермия, эксфолиативный и буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез; неизвестно – медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто – артралгия, миалгия; неизвестно – рабдомиолиз; повышение креатинфосфокиназы плазме крови.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

часто – усталость; нечасто – лихорадка; неизвестно – гриппоподобные заболевания.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза / риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К. О. Славия ФАРМ С. Р. Л., Румыния/

S. C. SLAVIA PHARM S. R. L. , Romania.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Теодор Палладе № 44 С, сектор 3, 032266, Бухарест/Boulevard Theodor Pallady № 44 C, sector 3, 032266, Bucharest. Заявитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД/

WORLD MEDICINE LTD.