ТЕЛЗИР™ суспензия 50 мг/мл

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Суспензия, 50 мг/мл
Таблетки, 700 мг

Суспензия, 50 мг/мл

Упаковка

Флакон 225 мл №1x1

Флакон 225 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ФОСАМПРЕНАВИР

Форма товара

Суспензия для перорального применения

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/5154/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 15.09.2021
  • Состав: 1 мл суспензии содержит фосампренавира 50 мг (в форме фосампренавира кальция)
  • Торговое наименование: ТЕЛЗИР ™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30°С.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные препараты для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Упаковка

Флакон 225 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТЕЛЗИР™ суспензия 50 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕЛЗИР™

(TELZIR)

Состав:

действующее вещество: фосампренавир;

1 мл суспензии содержит фосампренавира 50 мг (в форме фосампренавира кальция);

вспомогательные вещества: гипромеллоза, цукралоза, пропиленгликоль, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), полисорбат 80, кальция хлорида дигидрат, ароматизатор виноградный искусственный, ароматизатор мятный натуральный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: белая или белая с оттенком суспензия с характерным запахом винограда.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ Ј05АЕ07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Фосампренавир является пробольничным веществом ампренавира. Это монокальциевая соль эфира фосфата ампренавира, который гидролизуется до неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, как только он абсорбируется через эпителий кишечника. Антивирусная активность фосампренавираin vitroнаблюдалась из-за присутствия остаточного количества ампренавира. Ампренавир является конкурентным ингибитором протеазы (ИП) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Ампренавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ-1 и предотвращает расщепление вирусных полипептидных прекурсоров, в результате чего образуются несформированные неинфекционные вирусные частицы.

При совместном применении Телзира с ритонавиром (в дозах Телзир/ритонавир 700 мг/100 мг 2 раза надобу или 1400 мг/200 мг 1 раз в сутки) площадь под кривой концентрация/время (AUC) ампренавиру в плазме крови увеличивается примерно в 2 раза и плазменная концентрация увеличивается в 4-6 раз по сравнению с величинами, полученными при приеме одного Телзира (в дозе 1400 мг 2 раза в сутки).

При одновременном применении фосампренавира 700 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг 2 раза в сутки повышается плазменная концентрация ампренавира (данные исследования

APV30003 с участием пациентов, которые ранее уже получали антиретровирусную терапию (АРТ)), при которой наблюдаются средние протеїнзв'язуючі значения Cmin/ІС50та Cmin/IC95 21, 7 (1, 19-240) и 3, 21 (0, 26-30, 0) соответственно.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность ампренавираin vitro оценивали по сравнению с ВИЧ-1 IIIB в остро и хронически инфицированных линиях лимфобластов (MT-4, CEM-CCRF, H9) и лимфоцитах периферической крови. 50 % ингибирующей концентрации (IC50) ампренавіру составляло от 0, 012 до 0, 08 мкМ в остро инфицированных клетках и 0, 41 мкМ в хронически инфицированных клетках (1 мкМ=0, 50 мкг/мл). Не установлена взаимосвязь междуin vitro активностью ампренавира против ВИЧ-1 и ингибированием репликации ВИЧ-1 у людей.

Резистентность.

Invivo.

Пациенты, ранее не получавшие АРТ или ИП.

В ходе программ разработки ампренавира/фосампренавира были оценены различные схемы дозирования препарата в комбинации с ритонавиром или без него. Анализ примеров вирусологической неэффективности лечения среди различных режимов дозирования позволил выявить четыре основные механизмы развития резистентности: V32I+I47V, I50V, I54L/M и I84V. К развитию резистентности также могут быть причастны дополнительные мутации: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V и I93L.

Когда пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали утвержденные дозы фосампренавира/ритонавира, как и в случае применения других схем лечения Ипта ритонавиром, приведенные выше мутации наблюдались редко. В 16 из 434 пациентов, ранее не лечившиеся АРТ и получали фосампренавір 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки во время исследования ESS100732, зафиксирована вирусологическая неэффективность терапии на 48 неделе с 14 генотипованими ізолятами. Три из 14 изолятов имели мутации резистентности к протеазы. Одна мутация резистентности наблюдалась в каждом из 3 изолятов: K20K/R, I54I/L и I93I/L соответственно.

Среди 81 ребенка, что ранее не получали лечения ИП и получали фосампренавір/ритонавир, 15 имели определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии в течение 48 недель во время исследования APV29005 и 108 недель во время исследования APV20003. В вирусах, изолированных от 2 пациентов, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лечения или были связаны с назначением ампренавіру. Типы резистентности были похожи на те, которые были зафиксированы у взрослых пациентов.

Пациенты, ранее получавшие ИП.

Ампренавир.

В исследованиях среди взрослых пациентов, ранее получавших ИП, PRO30017 (ампренавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в субдослідженні А и В с участием 80 и 37 пациентов соответственно), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения было зафиксировано такие мутации: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M и I93L/M.

Фосампренавир.

Во время исследований среди взрослых пациентов, ранее получавших ИП, APV30003 и его расширениях, APV30005 (фосампренавір 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки; n=107), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения в течение 96 недель было зафиксировано такие мутации: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, и L90M.

Во время исследований APV20003 и APV29005 с участием 77 детей, ранее лечившихся ИП и получали терапию фосампренавіром/ритонавиром, 43 пациенты имели определенную критериями протокола вирусологическую неэффективность терапии в течение 48 недель во время исследования APV29005 и 108 недель во время исследования APV20003. В вирусах, изолированных от 1 пациента исследования APV29005 и 6 пациентов исследования APV20003, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лікуванняабо были связаны с назначением ампренавіру. Профили мутаций были похожи на те, которые возникали у взрослых пациентов, которые ранее уже лечились ИП и получали фосампренавир/ритонавир.

Антивирусная активность в соответствии с генотипической / фенотипической резистентностью.

Исследование генотипической резистентности.

Системы генотипической интерпретации можно использовать для оценки активности ампренавира/ритонавира или фосампренавира/ритонавира у субъектов с резистентными к ИП изолятами. В действующем (на июль 2006 года) алгоритме ANRS (Агентства по научным исследованиям Спида) АС-11 для фосампренавіру/ритонавира резистентность определяется как наличие мутаций V32I+I47A/V, I50V или минимум 4 мутаций из перечисленных: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V, L90M; и как явление, связанное с повышенной фенотиповою резистентностью к фосампренавіру и ритонавира, а также с уменьшением вероятности получения вирусологического ответа (резистентность). С появлением дополнительных данных выводы относительно актуальности отдельных мутаций или типов мутаций могут меняться, поэтому во время анализа результатов теста резистентности рекомендуется всегда обращаться к действующим системам интерпретации.

Исследование фенотипической резистентности.

Системы фенотипической интерпретации, утвержденные для клинического применения, вместе с данными генотипирования можно использовать для оценки активности ампренавира/ритонавира или фосампренавира / ритонавира у субъектов с резистентными к ИП изолятами. Компании по диагностическому тестированию резистентности разработали клинические фенотипические значения пределов для фосампренавира / ритонавира, которые можно применять для интерпретации результатов теста резистентности.

Фармакокинетика.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, после чего попадает в системное кровообращение. Считается, что превращение фосампренавира в ампренавир главным образом происходит в эпителию кишечника.

Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема Телзира и ритонавира оценивали у здоровых взрослых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Существенной разницы показателей между двумя группами не зафиксировано.

После применения натощак Телзира в таблетках и в форме пероральной суспензии показатели плазменной площади под кривой(AUC) ампренавира были эквивалентными. После применения пероральной суспензии рівеньСмах был на 14 % выше, чем при применении таблеток.

Детям оральную суспензию следует применять с пищей.

Ритонавир тормозит метаболизм ампренавира путем ингибициисур3а4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Абсорбция.

После введения одной дозы фосампренавира максимальная концентрация ампренавира в плазме наблюдается еще в течение примерно 2 часов. В общем, показатели фосампренавира на 1% ниже, чем у ампренавира. Абсолютная биодоступность фосампренавира у человека не установлена.

После применения многократных эквивалентныхдоз фосампренавира и ампренавира наблюдались сопоставимые показатели AUC; при этом значениясмах фосампренавира были примерно на 30 % ниже, асмип-на 28% выше.

Применение ритонавира вместе с фосампренавиром повышает плазменную ампренавиру примерно в 2 раза, плазменный показатель CT, ss - в 4-6 раз по сравнению с данными, полученными после применения только фосампренавира.

После применения многократных пероральных доз фосампренавіру 700 мг с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро пропитал со средним геометрическим значением (95 % ДИ) максимальной плазменной концентрации ампренавіру в состоянии равновесия (Cmax) 6, 08 (5, 38-6, 86) мкг/мл, достигалась примерно через 1, 5 (0, 75-5, 0) часа после применения дозы (tmax). Средняя минимальная плазменная концентрация ампренавіру в состоянии равновесия (Cmin) составляла 2, 12 (1, 77-2, 54) мкг/мл, AUC0-tau - (34, 5-45, 3) г*мкг/мл.

Применение таблеток фосампренавира после еды (стандартная пища с высоким содержанием жиров: 967 ккал, 67 г жиров, 33 г белков, 58 г углеводов) не влияет на фармакокинетику ампренавира в плазме (Cmax, tmax или auc0-¥) по сравнению с применением этой лекарственной формы натощак. Таблетки Телзира можно принимать независимо от употребления пищи.

Прием Телзира в форме пероральной суспензии вместе с очень жирной пищей уменьшает плазменную массу примерно на 28% и смахивает на 46% при сравнении этих показателей при приеме препарата натощак. Пероральную суспензию Телзира взрослым больным следует принимать без пищи и на пустой желудок. Для лечения детей пероральную суспензию Телзира следует принимать вместе с пищей. Поэтому при дозовых рекомендациях для этой группы больных следует взвешивать на влияние пищи (см. раздел «способ применения и дозы»).

Одновременное применение ампренавира и грейпфрутового сока не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики ампренавира.

Распределение.

Видимый объем распределения ампренавира после приема Телзира составляет примерно 430 литров (6 л/кг для человека с массой тела 70 кг), что предполагает большой объем распределения со свободным проникновением ампренавира в ткани системного кровообращения. Этот показатель уменьшается примерно на 40% при условии применения Телзира вместе с ритонавиром, что, вероятнее, обусловлено увеличением биодоступности ампренавира.

В исследованияхinvitroпримерно 90% ампренавира связывается с белками: альфа-1-кислотным гликопротеином (АКГ) и альбумином с большим афинитетом к АКГ. Концентрация АКГ во время антиретровирусной терапии уменьшается, что снижает общую концентрацию действующего вещества в плазме. Впрочем, количество несвязанного ампренавира, являющегося активным компонентом, вероятнее, остается неизмененным.

Ампренавир проникает в спинномозговую жидкость человека в незначительном объеме. Ампренавир проникает в сперму в концентрациях, более низких, чем плазменные.

Метаболизм.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, поскольку всасывается через эпителий кишечника. Метаболизируется главным образом в печени, менее 1 % препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. В основном метаболизм осуществляется через фермент 3a4 системы цитохрома Р450. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира путем угнетениясур3а4, что приводит к увеличению плазменной концентрации ампренавира. Ампренавир также является ингибитором энзимусур3а4, но в меньшем объеме по сравнению с ритонавиром. Поэтому препараты-индукторы, ингибиторы или субстратиСУР3А4 следует назначать с осторожностью в комбинации с Телзиром и ритонавиром (см. разделы«противопоказания» и«особенности применения»).

Вывод.

Период полувыведения ампренавира после применения Телзира составляет 7, 7 часа. При одновременном применении Телзира и ритонавира период полувыведения ампренавира увеличивается до 15-23 часов.

Главным путем элиминации ампренавира является печеночный метаболизм, менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты в моче составляют примерно 14% от принятой дозы ампренавира, в фекалиях–75%.

Особые группы пациентов.

Дети.

В клиническом исследовании фармакокинетики фосампренавира у детей 8 субъектов в возрасте от 12 до 18 лет получали стандартную взрослую дозу препарата в форме таблеток 700 мг 2 раза в сутки (с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки). По сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки, субъекты в возрасте от 12 до 18 лет имели на 20% более низкий показатель плазменной AUC0-24ампренавира, на 23% ниже Cmax и на 20% уменьшенный показатель Cmin. Дети в возрасте от 6 до 11 лет (n=9), получавшие фосампренавир/ритонавир 18/3 мг/кг 2 раза в сутки, имели на 26% выше показатель AUC0-24 и одинаковые Cmax и Смиппоровняно с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки.

APV20002 - это 48-недельное открытое дослідженняфази II, которое было разработано для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности фосампренавіру в комбинации с ритонавиром и без него у детей в возрасте от 4 недель до < 2 лет. В сравнении с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавір/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки, подгруппа из 5 детей в возрасте от 6 до < 24 месяцев, которым было суждено фосампренавір/ритонавир 45/7 мг/кг 2 раза в сутки, продемонстрировала, что, несмотря на примерно пятикратное повышение дозы фосампренавіру/ритонавира в пересчете на мг/кг, плазменная AUC0-t ампренавіру была ниже примерно на 48 %, Cmax - на 26 %, Сміп-на 29 % у детей. Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования для детей младшего возраста (менее 2 лет), поэтому комбинацию Телзира с ритонавиром не рекомендуется назначать этой группе пациентов (см. раздел«способ применения и дозы»).

Больные пожилого возраста.

Исследование фармакокинетики одновременного применения фосампренавира и ритонавира у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функций почек.

Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функційнирок не проводились. Менее 1% терапевтической дозы ампренавира выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс ритонавира является также незначительным, поэтому ожидается минимальное влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира и ритонавира. .

Пациенты с нарушением функций печени.

Фосампренавир в организме человека превращается в ампренавир. Выведение ампренавира и ритонавира главным образом осуществляется путем метаболизма в печени.

Фармакокинетику ампренавира в плазме изучали в течение 14-дневного исследования повторяющихся доз с участием инфицированных ВИЧ-1 взрослых субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, во время которого пациенты получали фосампренавир и ритонавир. Полученные данные сравнивали с таковыми в контрольной группе субъектов, которые имели нормальную функцию печени.

Для лечения пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (индекс Чайлда-Пью 5-6) фосампренавір следует применять в дозе 700 мг 2 раза в сутки с уменьшенной частотой дозирования ритонавира – 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов несколько увеличивается концентрация Смах ампренавіру в плазме крови (17 %), AUC0-12 в плазме крови для ампренавіру (22 %) при аналогичных общих плазменных показателях С12 ампренавіру и увеличении примерно на 117 % несвязанного ампренавіру С12 в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые получают стандартную дозу фосампренавіру/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Для лечения пациентов с умеренной степенью нарушения функций печени (индекс Чайлда-пью 7-9) фосампренавир следует применять в пониженной дозе – 450 мг 2 раза в сутки – с уменьшенной частотой дозирования ритонавира – 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов предусматривается получение подобных показателей плазменных см и AUC(0-12) ампренавира, но примерно на 35% сниженных общих плазменных показателей С12ампренавира и увеличенных примерно на67-88% показателей несвязанного ампренавира С12 в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые получают стандартную дозу фосампренавира/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки. Прогнозируемые концентрации основываются на экстраполяции данных, полученных после назначения фосампренавіру 300 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки субъектам с умеренной печеночной недостаточностью.

При применении Телзіру/ритонавира в дозе 700 мг/100 мг 1 раз в сутки для лечения больных с умеренной печеночной недостаточностью достигается ниже (на 24 %) уровень Сavgампренавіру в плазме крови ниже (на 65 %) уровень Сτ и примерно на 42 % более низкий уровень несвязанного Сτ сравнению с таковыми у больных с нормальной функцией печени, которые принимают стандартные дозы Телзіру/ритонавира 700/100 мг дважды в сутки. Поэтому Телзир в форме таблеток при применении больным с умеренной степенью печеночной недостаточности не достигнет фармакокинетических параметров ампренавира, сопоставимых с таковыми у больных с нормальной функцией печени при лечении стандартными дозами Телзира/ритонавира.

Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (индекс Чайлда-Пью 10-13) фосампренавір следует применять в сниженной дозе – 300 мг 2 раза в сутки – с уменьшенной частотой дозирования ритонавира – 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов наблюдается снижение на 19 % Смахампренавіру в плазме, на 23 % – AUC0-12та на 38 % С12, но при этом показатели несвязанного ампренавіру С12 в плазме подобны таким у пациентов с нормальной функцией печени, которые получают стандартную дозу фосампренавіру/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки. Несмотря на уменьшение частоты дозирования ритонавира у пациентов с тяжелой степенью недостаточности нарушения функции печени наблюдалось на 64 % увеличение Cmax ритонавира на 40% AUC0-24 и на 38 % – С12 по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавіру/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки.

В целом пациенты с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью хорошо переносили фосампренавир. Приведенные схемы лечения имели побочные эффекты и профили клинических лабораторных исследований, подобные тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях инфицированных ВИЧ-1субъектов с нормальной функцией печени.

Доклинические данные по безопасности препарата.

Во время длительных исследований канцерогенности фосампренавира у мышей и крыс (в течение 104 недель, мыши: 250, 400та600 мг/кг/сут; крысы: 300, 825 и 2250 мг/кг/сут) экспозиция составляла у мышей 0, 1-0, 3 экспозиции у человека и у крыс 0, 3-0, 7 экспозиции у человека после применения 1400 мг фосампренавира и 200 мг ритонавира 1 раз в сутки. Экспозиция в исследованиях канцерогенности была у мышей 0, 1-0, 3экспозиции у человека и у крыс 0, 3-0, 6экспозиции у человека после применения 700 мг фосампренавира и 100 мг ритонавиру2 раза в сутки. Установлено увеличение количества гепатоцеллюлярных аденом и гепатоцеллюлярных карцином при всех дозах у самцов мышей, гепатоцеллюлярных аденом и аденом фолликулярных клеток щитовидной железы при всех дозах у самцов крыс при дозах 825 и 2250 мг/кг/сутки у самок крыс. Актуальность гепатоцеллюлярных данных, полученных у крыс, для человека не определена; впрочем, отсутствуют данные клинических исследований или пострегистрационного применения, которые свидетельствовали о клинической значимости этих выводов. Во время исследований применения многократных доз фосампренавира у крыс получили сходные результаты относительно индукции печеночных ферментов, что свидетельствует о склонности крыс, но не человека к новообразованиям щитовидной железы. Считается, что потенциал к образованию опухолей щитовидной железы является видоспецифическим. Клиническое значение этих результатов не установлено. Кроме этого, у самцов крыс зафиксировано увеличение гиперплазии интерстициальных клеток при достижении уровней концентрации препарата, что составляют 1/2 показателя у человека (в дозах 825 и 2250 мг/кг/сутки). В самицьщуровспостерегализбольшение случаев аденокарциноомендометрия маткипри концентрации препарата, что в 1, 1 раза выше чем у человека (при дозе 2250 мг/кг/сут). Частота выявления патологий эндометрия была несколько больше в группе параллельного контроля, но находилась в пределах фоновых значений для самок крыс. Актуальность данных по аденокарцином эндометрия матки у крыс для человека не определена; впрочем, нет данных клинических исследований или постреєстраційного применения, которые бы свидетельствовали провідсутністьклінічної значимости результатов этих исследований.

Фосампренавир не продемонстрировал мутагенных или генотоксических свойств в серии стандартных тестовinvitro иinvivo. Эти тесты включали исследования обратной мутации у бактерий (тест Эймса), лимфомы мышей, микроядер крыс и хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-1-инфекции (вместе с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной терапии).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавиру, ритонавиру или к любому другому компоненту, входящему в состав препаратов на основе фосампренавира и ритонавира.

Телзір в комбинации с ритонавиром нельзя применять одновременно с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Совместное применение этих препаратов может вызвать конкурентную ингибицию метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьезных и жизненно опасных побочных реакций, таких как сердечные аритмии (при применении, например, астемизола, терфенадина, цисаприда, пимозида), артериальные гипотензии (при применении, например, альфа-блокатора альфузозина), длительное седативное действие или угнетение дыхания (тиазолам, мидазолам, Кветиапин), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергоновин). Другими субстратами цитохрома Р450 3а4 (CYP3A4) являются бепридил, хинидин и терфенадин (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Телзир / ритонавир нельзя назначать вместе с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии (по применению силденафила больным с эректильной дисфункцией см. разделы "особенности применения»и" взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Потенциал силденафіласоційованих серьезных побочных реакций увеличивается.

Ритонавир также гальмуєCYP2D6invitro иinvivo, но в меньшей степени, чем CYP3A4. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, которые в значительной степени зависят от CYP2D6-метаболизма и увеличенный уровень концентрации которых в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или жизненно опасными последствиями, в частности с флекаинидом и пропафеноном (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Информацию о других потенциальных взаимодействиях ритонавира см. В инструкции для его медицинского применения. .

Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять вместе с рифампицином в связи с ожидаемым значительным снижением концентрации ампренавира в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказано одновременно применять Телзір с симвастатином или ловастатином, поскольку повышенные плазменные концентрации симвастатина и ловастатина могут увеличивать риск миопатии, в том числе рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения Телзиром нельзя назначать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), в связи с риском снижением клинического эффекта и концентрации ампренавира в плазме крови (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении комбинации фосампренавира и ритонавира профиль метаболического взаимодействия ритонавира может быть доминирующим, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором CYP3A4. Перед началом терапии Телзиром и ритонавиром следует обратиться к полной инструкции для медицинского применения ритонавира. Ритонавир также ингибирует CYP2D6, но в меньшем объеме, чем sur3а4. Ритонавир индукуесур3а4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронилтрансферазу. Фосампренавир является менее сильным ингибитором СУР3А4, чем ритонавир.

Кроме того, ампренавир, активный метаболит фосампренавира, и ритонавир главным образом метаболизуютсясур3а4 в печени. Поэтому все препараты, метаболизируемые тем же путем или влияющие на активностьсур3а4, могут изменять фармакокинетику ампренавира и ритонавира. Аналогичным образом фосампренавир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых осуществляется тем же путем.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Дополнительно следует отметить, что ампренавир-активный метаболит фосампренавира-и ритонавир первично метаболизуютсясур3а4 в печени. Поэтому любые лекарственные средства, которые либо проходят тем же метаболическим путем, или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику других активных веществ, проходящих тем же метаболическим путем.

Взаимодействие с привлечением CYP3A4. Препараты, метаболизируемые тем же самым путем или изменяющие активностьсур3а4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом Телзир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых осуществляется таким же путем.

Лекарственные средства, приведенные ниже, включают препараты, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторамисур3а4, которые могут взаимодействовать с Телзиром в комбинации с ритонавиром при их совместном применении. Этот перечень не является исчерпывающим. Иногда клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий неизвестна и не изучена. Поэтому больным, которые лечатся комбинацией Телзира / ритонавира с этими препаратами, следует находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности, связанных с этими препаратами.

Взаимодействие с привлечением CYP2D6. Ритонавир является ингибитором CYP2D6. Поэтому Телзир в комбинации с ритонавиром может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, метаболизируемых с помощью CYP2D6 (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Если иначе не указано, исследование проводили при применении рекомендуемой дозы фосампренавира/ритонавира (700/100 мг 2 раза в сутки); взаимодействие оценивали в неизменных условиях, в которых пациенты получали препараты от 10 до 21 суток (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Взаимодействия препаратов

Группы лекарственных средств

Взаимодействие,

среднее геометрическое значение изменения (%)

(возможный механизм)

Рекомендации по одновременному применению

Антиретровирусные лекарственные средства

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренц

600мг 1 раз в сутки

Однократная доза Телзира / ритонавира -1400 мг/200 мг)

При увеличении дозы ритонавира до 300 мг однократно

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.

ампренавир:

AUC¯ 13 %

Cmin¯ 36 %

Поддержание уровня ампренавира в плазме крови

Коррекция дозы не требуется.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Этравирин

(Исследование проводилось с участием 8 пациентов)

Ампренавир:

AUC­ 69 %

Cmin­ 77 %

Cmax­ 62 %

Этравирин:

AUC↔a

Cmin↔a

Cmax↔a

аПорівняння основывается на данных исторического контроля.

Может потребоваться уменьшение дозы Телзира (с применением суспензии для перорального применения).

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Абакавир

Ламивудин

Зидовудин

Исследование проводили с ампренавиром.

Дослідженнявзаємодіїзкомбінацієюфосампренавіру/ритонавірунепроводилися.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

Диданозин, таблетки для разжевывания

Исследования взаимодействия не проводились.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия

Коррекция дозы или изолированное назначение не нужны (см. «Антациды»).

Диданозин, желудочно-резистентные капсулы

Исследования взаимодействия не проводились.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

Тенофовир

300 мг1 раз в сутки

Не ожидается взаимодействия кличнозначущої

Коррекция дозы не требуется

Ингибиторы протеазы

В соответствии с действующими рекомендациями двойное применение ингибиторов протеазы в целом не рекомендуется.

Лопинавир/ритонавир

400 мг / 100 мг

2 раза в сутки

Лопинавир/ритонавир

533 мг/133 мг 2 раза в сутки

(+Телзир1400 мг2 раза в сутки)

Лопинавир:

Cmax­ 30%

AUC­37%

Cmin­ 52%

Ампренавир:

Cmax¯ 58%

AUC¯63%

Cmin¯ 65%

Лопинавир:

Cmax«*

AUC«*

Cmin«*

* по сравнению с лопинавиром /ритонавиром400мг/100мг 2 раза в сутки

Ампренавир:

Cmax¯ 13%*

AUC¯26%*

Cmin¯42 %*

* по сравнению с фосампренавиром/ритонавиром 700мг / 100мг2 раза в сутки

(Смешанная индукция/інгібіціяСУР3А4, Рдріндукція)

Соответствующие дозы комбинации относительно безопасности и эффективности еще не установлены.

Одновременное применение не рекомендуется.

Нелфинавир / ампренавир

750 мг 3 раза в сутки

(ампренавир 750 мг или 800 мг 3 раза в сутки 2 недели)

Ампренавир: Cmax 14%

Ампренавир: Cmin189%

Рекомендации по дозировке отсутствуют.

Индинавир

Саквинавир

Исследования взаимодействия не проводились.

Рекомендации по дозировке отсутствуют.

Атазанавир

300 мг 1 раз в сутки

Атазанавир: Cmax 24%*

Атазанавир: AUC 22%*атазанавир: Cmin«*

* по сравнению с атазанавиром / ритонавиром 300 мг / 100 мг 1 раз в сутки

Атазанавир: Cmax«

Атазанавир: AUC«

Атазанавир: Cmin«

Коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

400 мг 2 раза в день

Натощак

Ампренавир:

Cmax¯ 14% (-36%; +15%)

AUC¯ 16% (-36%; +8%)

Cmin¯ 19% (-42%; +13%)

Ралтегравир:

Cmax¯ 51% (-75%; -3%)

AUC¯ 55% (-76%; -16%)

Cmin¯ 36 % (-57%; -3%)

Режим питания

Ампренавир:

Cmax¯ 25% (-41%; -4%)

AUC¯ 25% (-42%; -3%)

Cmin¯ 33% (-50%; -10%)

Ралтегравир:

Cmax¯ 56% (-70%; -34%)

AUC¯ 54% (-66%; -37%)

Cmin¯ 54 % (-74%; -18%)

Одновременное применение не рекомендуется. Существенные снижения экспозиции и Смипнаблюдали как у ампренавира так и у ралтегравира (особенно в режиме питания), что может привести к верологической неэффективности у пациентов.

Долутегравир

50 мг 1 раз в сутки

Долутегравир:

Cmax¯ 24%

AUC¯ 35%

Cτ¯ 49%

Ампренавир:

Cmax«

AUC«

Cmin«

Согласно полученным клиническим данным о взаимосвязи концентрации и терапевтического ответа, корректировка доз фосампренавира и долутегравира не рекомендуется. Эту комбинацию препаратов следует с осторожностью применять пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы и во время лечения проводить тщательный мониторинг их состояния.

Антагонисты CCR5-рецептора

Маравирок

300мг 2 раза в сутки

Маравирок:

AUC12­ 2, 49

Cmax­ 1, 52

C12­ 4, 74

Ампренавир:

AUC12¯ 0, 65

Cmax¯ 0, 66

C12¯ 0, 64

Ритонавир:

AUC12¯ 0, 66

Cmax¯ 0, 61

C12« 0, 86

Одновременное применение не рекомендуется. Наблюдалось существенное снижение Смипампренавира, что может привести к верологической неэффективности у пациентов.

Лекарственные средства против вируса гепатита С

Телапревир

(фармакокинетические данные из инструкции для медицинского применения телапревира)

Ампренавир

AUC 0, 53 (0, 49-0, 58)

Cmax0, 65 (0, 59-0, 70)

Cmin0, 44 (0, 40-0, 50)

Телапревир

AUC 0, 68 (0, 63-0, 72)

Cmax 0, 67 (0, 63-0, 71)

Cmin 0, 70 (0, 64-0, 77)

Механизм не изучен.

Не рекомендуется.

Боцепревир

Не изучали. По результатам исследований применения боцепревира с другими ингибиторами протеазы ВИЧ можно предположить, что совместное назначение фосампренавира / ритонавира с боцепревиром, скорее всего, приведет к полутерапевтическим уровням фосампренавира и боцепревира.

Не рекомендуется.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Вепридил

Квинидин

Флекаинид

Пропафенон

Амиодарон: ожидается

Вепридил: ожидается

Квинидин: ожидается

(ингибирование CYP3A4 фосампренавиром / ритонавиром)

Флекаинид: ожидается

Пропафенон: ожидается

(інгібіціяCYP2D6ритонавіром)

Противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Потенциальные серьезные и / или опасные для жизни реакции такияк сердечная аритмия.

Производные эрготамина

Дигидроэрготамин

Эрготамин

Эргоновин

Метилергоновір

Дигидроэрготамин: ожидается

Эргоновин: ожидается

Эрготамин: ожидается

Метилергоновір: ожидается

(ингибирование CYP3A4 фосампренавиром / ритонавиром)

Противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Риск серьезных и/или угрожающих жизни состояний, таких как острая токсичность эрготамина, для которой характерны периферический вазоспазм и ишемия конечностей и других тканей.

Лекарственные средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта

Цизаприд

Цизаприд: ожидается

(ингибирование CYP3A4 фосампренавиром / ритонавиром)

Противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Риск серьезных реакций и / или реакции, угрожающих жизни, таких как сердечные аритмии.

Антигистамины (АнтагонистыH1РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА)

Астемизол

Терфенадин

Астемизол: ожидается

Терфенадин: ожидается

(ингибирование CYP3A4 фосампренавиром / ритонавиром)

Противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Риск серьезных и/или угрожающих жизни состояний, таких как сердечные аритмии.

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Пимозид

Пимозид: ожидается

(ингибирование CYP3A4 фосампренавиром / ритонавиром)

Противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Риск серьезных и/или угрожающих жизни состояний, таких как сердечные аритмии.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Кветиапин

Ожидается рост концентрации Кветиапина, поскольку Телзир ингибирует CYP3A.

Одновременное применение Телзира и Кветиапина противопоказано потому, что может привести к повышению связанной с кветиапином токсичности. Повышенная концентрация Кветиапина в плазме крови может вызвать кому.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антибактериальные препараты

Кларитромицин

Исследование проведено с ампренавиром.

Исследования взаимодействия с комбинацией фосампренавира / ритонавира не проводились.

Кларитромицин: ожидается умеренное

(ингибирование CYP3A4)

Применять с осторожностью.

При совместном применении с Телзиром и ритонавиром больным с почечной недостаточностью следует уменьшить дозу кларитромицина.

Эритромицин

Исследования взаимодействия не проводились.

Эритромицин: ожидается

(ингибиция СУР3А4фосампренавіром/ритонавиром)

Применять с осторожностью.

антимікобактеріальні препараты

Рифабутин

150 мг через сутки

Рифабутин:

Cmax¯ 14 %*

AUC(0-48)«*

25-О-дезацетилрифабутин:
Cmax в 6 раз*

25-О-дезацетилрифабутин: AUC(0-48) в 11 раз*

* по сравнению с рифабутином 300 мг 1 раз в сутки

При сравнении с историческими данными концентрация ампренавира осталась неизмененной.

(Смешанная индукция / ингибирование CYP3A4)

Повышение 25-O-десацетилрифабутина (активного метаболита)может потенциально привести к повышению побочных реакций, которые связаны с рифабутином, особенно увеита.

Рекомендовано на75 %снизить стандартную дозу рифабутина (например, до150мг через сутки). Дальнейшее снижение дозиможе быть необходимым (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин

600 мг 1 раз в сутки

(ампренавир без ритонавира)

Исследования взаимодействия с комбинацией фосампренавира / ритонавира не проводились.

Ампренавир:

Cmin¯ 92 %

AUC¯ 82%

Ожидается значительное повышение уровня

(ингибирование CYP3A4 рифампицином)

Противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Снижение AUC ампренавира может привести к верологической неэффективности и развитию резистентности.

Во время попыток нормализовать пониженную экспозицию повышением дозы других ингибиторов протеазы с ритонавиром была отмечена высокая частота реакций со стороны печени.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол

200 мг 1 раз в сутки в течение 4 суток

Итраконазол

Исследования взаимодействия лекарственных средств не проводились.

Кетоконазол:

Cmax­ 25%

AUC­ 2, 69

Ампренавир:

Cmax«

AUC«

Cmin«

Итраконазол: ожидается

(інгібіціяСУР3А4фосампренавіром/ритонавиром)

Не рекомендуется назначение высоких доз кетоконазола или итраконазола( > 200 мг/сут).

Антациды, АНТАГОНИСТЫ H2Рецепторов гистаминаи ингибиторы протонной помпы

Однократнаядоза30 мл суспензии антацида(эквивалент3, 6 г алюминия гидроксида и1, 8 г магния гидроксида)

(Однократная доза Телзира -1400 мг)

Ранитидин

Однократная доза -300 мг

(Однократная доза Телзира -1400 мг)

Есомепразол
20мг 1 раз в сутки

Ампренавир:

Cmax¯ 35%

AUC¯ 18%

Cmin (C12h)«

Ампренавир:

Cmax¯ 51%

AUC¯ 30%

Cmin (C12h)«

Ампренавир:

Cmax«

AUC«

Cmin (C12h)«

(Повышение рН желудочного сока)

Для антацидов, ингибиторов протонной помпы и антагонистов н2рецепторов гистамина коррекция дозы не требуется.

Противосудорожные

Фенитоин

300 мг 1 раз в сутки

Фенитоин:

Cmax¯ 20%

AUC¯ 22%

Cmin¯ 29%

(слабая индукция CYP3A4 фосампренавиром и ритонавиром)

Ампренавир:

Cmax«

AUC­ 20%

Cmin­ 19%

Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина и повышать его дозу при необходимости.

Фенобарбитал

Карбамазепин

Исследования взаимодействия не проводились.

Ампренавир: ожидается

(слабая индукция CYP3A4)

Применить с осторожностью (см. раздел «особенности применения»).

Лидокаин

(системный ввод)

Исследования взаимодействия не проводились.

Лидокаин: ожидается

(ингибирование CYP3A4 фосампренавиром и ритонавиром)

Одновременное применение не рекомендовано. Возможны серьезные побочные реакции (см. раздел «особенности применения»).

Галофантрин

Исследования взаимодействия не проводились.

Галофантрин: ожидается

(ингибиция CYP3A4 фосампренавиром таритонавиром)

Одновременное применение не рекомендовано. Возможны серьезные побочные реакции, такие как сердечные аритмии (см. раздел «Особенности применения»).

ИНГИБИТОРЫ ФДЭ5

Силденафил

Варденафил

Тадалафил

Исследования взаимодействия не проводились.

Ингибиторы ФДЭ5: ожидается

(ингибиция CYP3A4 фосампренавиром таритонавиром)

Совместное применение не рекомендовано. Возможно повышение связанных с інгібіторамиФДЕ5побічних реакций, включая гипотензию, нарушение зрения и приапизм (см. инструкции для медицинского применения ингибиторов ФДЕ5). Пациентов следует предупредить относительно указанных выше возможных побочных реакций при совместном применении ингибиторов ФДЕ5 с Телзиром / ритонавиром (см. раздел «особенности применения»). Следует заметить, что совместное применение лзира с низкой дозой ритонавира и силденафила, который применяют для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Ингаляционные/НАЗАЛЬНЫЕ СТЕРОИДЫ

Флутиказона пропионат

50мкгінтраназально 4 раза на добупротягом7діб

(Ритонавир100мг, капсулы, 2 раза сутки в течение 7диб)

Флутиказону пропионат:

Природные уровни кортизола: 86%.

Эффекты высоких уровней системной экспозиции флутиказона на уровне ритонавира в плазме крови неизвестны.

Большие эффекты можно ожидать при вдыхании пропионата флутиказона.

(ингибиция CYP3A4 фосампренавиром таритонавиром)

Системный кортикостероидный эффект, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, наблюдался у пациентов, которые лечились ритонавиром и ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом.

Совместное применение не рекомендовано, кроме случаев, колипотенційна пользу лечения не будет превышать риск системных эффектов кортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание на необходимость снижения дозы глюкокортикостероїду и тщательного надзора за местными и системными эффектами, или перехода на глюкокортикостероид, который не относится к субстратам для CYP3A4 (например беклометазон). В случае отмены глюкокортикостероидов прогрессивное снижение дозы следует осуществлять в течение длительного времени (см. раздел «особенности применения»).

АНТАГОНИСТЫ АЛЬФА 1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

Риск повышенных концентраций альфузозина, что может привести к гипотензии. Механизмом взаимодействия является ингибиция CYP3A4 фосампренавиром / ритонавиром.

Совместное применение Телзира / ритонавира зальфузозином противопоказано (см. раздел " противопоказания»)

Растительные препараты

Трава зверобоя(Hypericum perforatum)

Ампренавир: ожидается

(індукціяСУР3А4 травой зверобоя)

Растительные препараты, содержащие траву зверобоя, не следует применять с Телзиром (см. раздел «противопоказания»). Если пациент уже находится на лечении травой зверобоя, следует проводить надзор за уровнями ампренавира, ритонавира и РНК ВИЧ и прекратить применение зверобоя. Уровни ампренавира и ритонавира могут повышаться при отмене зверобоя. Стимулирующий эффект может сохраняться в течение не менее 2 недель после прекращения лечения зверобоем.

Ингибиторы ГМГ-КОА-редуктазы

Ловастатин

Симвастатин

Исследования взаимодействия не проводились.

Ловастатин: ожидается

Симвастатин: ожидается

(ингибиция CYP3A4 фосампренавиром таритонавиром)

Противопоказано (см. раздел " противопоказания»)

Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызвать миопатию, включая рабдомиолиз.

Рекомендуется применять правастатин или флувастатин, поскольку их метаболизм не зависит от уровня 3a4, поэтому взаимодействие с ингибиторами протеазы не ожидается.

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки протягом4діб

Аторвастатин:

Cmax­ 184%

AUC­153%

Cmin­ 73%

Ампренавир:

Cmax«

AUC«

Cmin«

(ингибициясур3а4 фосампренавиром таритонавиром)

Следует применять дозу аторвастатина, не превышающую 20 мг / сут, и тщательно следить за проявлениями токсичности аторвастатина.

Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от 3а4, и взаимодействие с ингибиторами протеазы не ожидается. Если пациентам показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендовано применение правастатина и флувастатина (см. раздел «особенности применения»).

Иммуносупрессанты

Циклоспорин

Рапамицин

Такролимус

Исследования взаимодействия не проводились.

Циклоспорин: ожидается

Рапамицин: ожидается

Такролимус: ожидается

(ингибиция CYP3A4 фосампренавиром таритонавиром)

Рекомендуемый чаще контроль за терапевтическими концентрациями имуносупресантив к их стабилизации (см. раздел «Особенности применения»).

Бензодиазепины

Мидазолам

Исследования взаимодействия не проводились.

Мидазолам: ожидается (3-4кратное длямидазолама при парентеральном введении)

На основе с другими ингибиторами, ожидается, что концентрации протеазы в плазме крови будут значительно выше при пероральном применении мидазолама.

(ингибиция CYP3A4 фосампренавиром таритонавиром)

Телзир / ритонавир не следует применять с пероральным мидазоламом (см. раздел "противопоказания"), тогда как требуется осторожность в случае совместного применения Телзира/ритонавира и парентерального мидазолама.

Если Телзір/ритонавир применяют с парентеральным мидазоламом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или отделениях, которые обеспечивают тщательный клинический надзор и соответствующее медицинское лечение в разіпригнічення дыхания и/или длительной седации.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Дезипрамин

Нортриптилин

Исследования взаимодействия не проводились.

Трициклические антидепрессанты: ожидается

(слабая ингибиция Cyp2d6ритонавиром)

Рекомендован внимательный надзор за терапевтическими и побочными действиями трициклических антидепрессантов (см. раздел «особенности применения»).

ОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Метадон

≤200 мг 1 раз в сутки

(R-) метадон: Cmax 21 %.

(R-) метадон: AUC 18 %

(фосампренавир/ритонавир индуцируют цитохром Р450)

Не ожидается клинически существенного снижения концентрации (R-) метадона (активного энантиомера).

В качестве меры предосторожности следует контролировать пациентов относительно возможного появления синдрома отмены.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин

Другие пероральные антикоагулянты

Исследования взаимодействия не проводились.

Возможно или антитромботического действия.

(индукция и/или інгібуванняСУР2С9 ритонавиром)

Рекомендуется проводить усиленный мониторинг международного нормализованного соотношения (см. раздел«Особенности применения»).

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол(Бревінор)0, 035 мг / норэтистерон 0, 5 мг 1 раз надобу

Этинилэстрадиол:

Cmax¯ 28 %

AUC¯ 37 %

Норэтистерон:

Cmax¯ 38 %

AUC¯ 34 %

Cmin¯ 26 %

(Фосампренавир / ритонавир индуцируютсур3а4)

Ампренавир: Cmax«*

Ампренавир: AUC«*

Ампренавир: Cmin«*

* по сравнению с историческими данными

Ритонавир: Cmax 63 %*

Ритонавир: AUC 45 %*

* по сравнению с историческими данными

У некоторых субъектов наблюдалось клинически значимое повышение уровня печеночных трансаминаз.

Женщинам репродуктивного возраста что способны забеременеть, рекомендуется применять альтернативные негормональные методы контрацепции(см. раздел«Особенности применения»).

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СиЗЗС)

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

Пароксетин: Cmax 51 %

Пароксетин: AUC 55 %

Ампренавир: Cmax«*

Ампренавир: AUC«*

Ампренавир: Cmin«*

* по сравнению с историческими данными

Механизм не изучен.

Рекомендуется титровать дозу пароксетина согласно данным клинической оценки ответа организма (переносимость и эффективность) на лечение антидепрессантами. У пациентов, получавших стабильную дозу пароксетина и начали лечение Телзиром и ритонавиром, следует контролировать ответ организма на введение антидепрессантов.

Некоторые взаимодействия, не указанные в таблице.

Делавирдин. Нет рекомендаций по выбору дозы при совместном применении Телзира / ритонавира и делавирдина.

Бензодиазепины. Может увеличиваться концентрация алпразолама, хлоразепата, диазепама и флуразепама в плазме крови, что приведет к усилению их действия.

Блокаторы кальциевых каналов. Может увеличиваться концентрация амлодипина, дилтиазема, фелодипина, ізрадипіну, никардипина, нифедипина, нимодипина, нізолдипіну и верапамила в плазме крови, что приведет к усилению их действия и токсичности.

Дексаметазон. Может индуцировать СУР3А4 и уменьшать концентрацию ампренавира в плазме крови.

Могут возникать серьезные, в т. ч. жизненно опасные, побочные реакции при одновременном применении ампренавіру вместе такими препаратами, как амиодарон, хинидин, лидокаин (при системном применении), трициклические антидепрессанты и варфарин. С целью уменьшения риска таких взаимодействий рекомендуется проведение мониторинга концентрации этих препаратов (в случае применения варфарина - контроль международного нормализованного соотношения (МНС).

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить, что Телзір в комбинации с ритонавиром, которые любой другой антиретровирусный препарат, не излечивает ВИЧ и у них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациентам следует объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Телзір/ритонавир-комбинацию, не обеспечивает предупреждение передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому необходимо продолжать применение адекватных мер безопасности.

Телзир содержит сульфонамидный компонент. Потенциальная перекрестная чувствительность между сульфонамидами и Телзиром неизвестна. По данным базовых клинических исследований, увеличение риска высыпаний у больных с аллергией на сульфонаміди, которые получали Телзір, по сравнению с группой больных, которые лечились Телзіром, но не имели аллергии на сульфонаміди в анамнезе, не было. Однако Телзир / ритонавир следует применять с осторожностью больным с известной аллергией на сульфонамиды.

Одновременное применение Телзира 700 мг 2 раза в сутки и ритонавира в дозировке более 100 мг 2 раза в сутки клинически не изучалось. Применение Телзира с ритонавиром в больших, чем утвержденные, дозах приводит к увеличению уровня трансаминаз у некоторых больных и не рекомендуется для применения.

Нарушение функции печени / почек.

главным путем метаболизма и выведения ампренавира и ритонавира является печеночный, поэтому Телзир / ритонавир следует с осторожностью назначать больным с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и при этом применять сниженные дозы препаратов (см. раздел " способ применения и дозы»). Больные гепатитом В или С или со значительным увеличением уровня трансаминаз перед лечением имеют повышенный риск роста уровня трансаминаз. Необходимые лабораторные анализы следует проводить как перед началом терапии, так и периодически во время проведения лечения. Больные на хронический гепатит В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При необходимости назначения сопутствующей антивирусной терапии для лечения гепатита В или С следует обратиться также к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

У пациентов, которые имели дисфункции печени до начала лечения, включая хронические гепатиты в активной форме, во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии отмечается повышенная частота нарушений функций печени, и за состоянием их здоровья необходимо наблюдать в соответствии со стандартами клинической практики. При условии появления признаков ухудшения функции печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность приостановления или полного прекращения лечения.

Поскольку почечный клиренс ампренавира и ритонавира является очень незначительным, у больных с почечной недостаточностью не ожидается увеличения уровня концентрации препарата в плазме крови. Ампренавир и ритонавир имеют высокий уровень связывания с белками крови, поэтому маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ может эффективно удалить их из организма.

Лекарственные средства-взаимодействия.

Ампренавир и ритонавир являются ингибиторами ферментуСУР3А4 цитохрома Р450. Итак, Телзір в комбинации с ритонавиром может увеличивать уровень в плазме крови препаратов с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами цитохромуСУР3А4, поэтому не рекомендуется их совместное применение. Виды противопоказания и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). существует еще ряд препаратов, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратамиСУР3А4, которые могут вызывать серьезные и/или жизненно опасные лекарственные взаимодействия, поэтому с осторожностью Телзир в комбинации с ритонавиром следует назначать вместе с этими препаратами (см. разделы «противопоказания»и "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не рекомендуется совместное применение Телзира и ритонавира с галофантрином, поскольку увеличивается концентрация галофантрина, что потенциально увеличивает риск возникновения такого серьезного эффекта, как сердечные аритмии. Также не рекомендуется совместное применение Телзира и ритонавира с лидокаином (системно), поскольку увеличивается концентрация лидокаина и возможно возникновение серьезных реакций (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты прямого действия против вируса гепатита С (ППД ВГС).

При совместном применении ППД ВГС, метаболизируются CYP3A4 являются индукторами / ингибиторами CYP3A4, с фосампренавиром / ритонавиром ожидаются изменения концентрации лекарственных средств вследствие угнетения или индукции активности CYP3A4 фермента. Указанные взаимодействия могут привести к:

- клинически существенных побочных реакций вследствие больших экспозиций фосампренавира / ритонавира или лекарственных средств, которые применяют совместно;

- потери терапевтического эффекта фосампренавира / ритонавира или лекарственных средств, которые применяют совместно, а также возможного развития резистентности.

Исходя из вышеприведенного, совместное применение фосампренавира / ритонавира с ППД ВГС, которые метаболизируются CYP3A4 или являются индукторами / ингибиторами CYP3A4 (например телапревир, боцепревир, симепревир, паритапревир), не рекомендуется из-за возможного взаимодействия. В случае совместного применения ППД ВГС для лечения гепатита С следует обратиться к инструкциям для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Метаболизм ингибиторов гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА)-редуктазы ловастатина и симвастатина в большой степени зависит от 3а4, поэтому совместное применение Телзира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется ввиду возросшего риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Также с осторожностью Телзир и ритонавир назначают вместе с аторвастатином, который метаболизируется CYP3A4. В этом случае следует уменьшать дозу аторвастатина. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Совместное применение Телзира с ритонавиром и флутиказона пропионатом или с другими глюкокортикоидами, метаболизирующимися с помощью СУР3А4, не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не будет превышать риск системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку ампренавир и ритонавир являются ингибиторами ізоферментуСУР3А4, что принимает активное участие в метаболизме препарата, и в связи с увеличенным уровнем бепридилу в плазме крови увеличивается риск развития жизненно опасных аритмий. Поэтому Телзир с осторожностью применяют вместе с бепридилом.

Серьезное и / или жизненно опасное взаимодействие может возникнуть между ампренавиром и амиодароном, трициклическими антидепрессантами, хинидином и варфарином. Рекомендуется контроль концентрации (варфарин-международное нормализованное соотношение) этих препаратов, для минимизации риска потенциальных проблем по безопасности при совместном применении этих препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЕ5), применяемыедля лечения эректильной дисфункции.

Предполагается, что одновременное применение Телзіру с низкими дозами ритонавира и ингибиторов ФДЕ5 значительно повышает их концентрацию таможе вызвать такие нежелательные побочные реакции, ассоциированные с ингибиторами ФДЕ5, как артериальная гипотензия, обмороки, расстройства зрения и приапизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение Телзира вместе с низкими дозами ритонавира с силденафилом, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Совместное применение ампренавира с рифабутином увеличивает на 200% концентрацию рифабутина в плазме крови. Если применяется одновременно еще ритонавир, концентрация рифабутина увеличивается еще больше, поэтому уменьшение дозы рифабутина не менее чем на 75% рекомендуется при его совместном применении с Телзиром и ритонавиром. Пациент нуждается в клиническом наблюдении, поскольку может возникнуть необходимость дальнейшего уменьшения дозы (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется совместное применение комбинации Телзира / ритонавира и препаратов, содержащихHypericumperforatum(зверобой). Фармакокинетическое исследование с индинавиром показало, чтоHypericumperforatum(зверобой)может уменьшать концентрацию ампренавира и / или ритонавира в случае совместного применения (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Учитывая возможное увеличение риска роста уровня печеночных трансаминаз и изменение гормонального уровня при совместном применении Телзіру, ритонавира и пероральных контрацептивов рекомендуется применять альтернативный негормональный метод контрацепции женщинам репродуктивного возраста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Имеющихся данных относительно совместного применения Телзира и ритонавира с эстрогенами и/или прогестогенами, применяемых как гормональная заместительная терапия, нет. Эффективность и безопасность применения такой терапии с Телзиром и ритонавиром не установлены.

Противосудорожные лекарственные средства (карбамазепин, фенобарбитал) следует применять с осторожностью. У пациентов, которые одновременно принимают эти препараты, возможно уменьшение эффективности Телзира в связи со снижением концентрации ампренавира в плазме (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении Телзира и иммуносупрессантов (циклоспорина, такролимуса, рапамицина) рекомендуется отслеживать терапевтическую концентрацию последних (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении Телзира и трициклических антидепрессантов (например дезипрамина и нортриптилина) рекомендуется отслеживать терапевтическую концентрацию последних (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир, являющийся ингибитором СУР3А4, также тормозитcyp2d6 и является индуктором сур1а2, СУР2С9 и глюкуронилтрансферазы. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, метаболизм которых в большой степени зависит от CYP2D6 и в отношении которых увеличенный уровень концентрации в плазме крови ассоциируется с серьезными и/или жизненно опасными результатами (флекаинид и пропафенон) (см. раздел «противопоказания»). Перед началом определения дозового режима Телзира и ритонавира следует ознакомиться с подробной информацией по применению ритонавира.

Сыпь/кожные реакции.

Большинство пациентов с легкими или умеренными высыпаниями могут продолжать лечение Телзиром. Соответствующие антигистаминные средства (например цетиризина дигидрохлорид) могут уменьшить зуд и ускорить исчезновение сыпи. Тяжелые, в т. ч. жизненно опасные, кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, наблюдались редко, в менее чем 1 % пациентов, включенных в клинические исследования. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпания легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию Телзиром следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Больные гемофилией.

Сообщалось об увеличении случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые больные дополнительно получали лечение фактором VIII. Более чем у половины отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после прекращения лечения. Предполагается наличие причинной взаимосвязи, хотя механизм действия его не изучен. Поэтому больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления у них кровотечения.

Гипергликемия.

У пациентов, которые лечатся антиретровирусными препаратами, включая ингибиторы протеазы, возможно возникновение сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего сахарного диабета. Некоторые больные для лечения этих осложнений нуждались в назначении или корректировке дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. У некоторых пациентов гипергликемия имела тяжелое течение с возникновением диабетического кетоацидоза. Причинная взаимосвязь между применением ингибиторов протеазии возникновением этих осложнений не установлена. Определять уровень сахара в крови необходимо до начала приема Телзира и периодически повторять анализ в течение лечения.

Перераспределение жировых отложений (липодистрофия).

Комбинированная антиретровирусная терапия, включая применение ИП, связана с перераспределением/аккумуляцией жировых отложений (липодистрофией) у больных ВИЧ. Последствия этого явления в будущем неизвестны. Сведения о механизме его возникновения неполны. Была выдвинута гипотеза о взаимосвязи липоматоза, ингибиторов протеазы, липоатрофии и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и другими факторами, которые касаются лекарственного средства, например с удлиненным периодом проведения антиретровирусной терапии и с ассоциированными с этим расстройствами метаболизма. Медицинский осмотр больного должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Увеличение уровня липидов.

Лечение Телзиром вместе с ритонавиром вызывает увеличение концентрации триглицеридов и холестерина. Перед началом применения Телзира и периодически во время терапии следует определять уровни триглицеридов и холестерина (см. раздел «Побочные реакции»). В случае нарушения уровня липидов проводится соответствующая клинически обоснованная его коррекция. 

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть реакция воспаления на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или місяцівпроведення КАРТ. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями иPneumocystisjiroveci (P. Carinii)pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и начать их лечение в случае необходимости. В становлении иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз.

Случаи остеонекрозу зафиксированы преимущественно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным проведением КАРТ, хотя этиология этого явления считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). В случае появления болей в суставах, скованности суставов или осложнения движений пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Клинический опыт применения фосампренавира беременным женщинам отсутствует. В исследованиях на животных, где системные плазменные концентрации (AUC) ампренавира были ниже, чем терапевтические концентрации у пациентов, получающих Телзир, наблюдали некоторые явления фетотоксичности. Потенциальная фетотоксичность Телзира полностью не изучена, поскольку в исследованиях репродуктивной токсичности применяли низкую экспозицию препарата.

Телзир в период беременности применяют только тогда, когда потенциальная польза для женщины от применения препарата преобладает возможный риск для плода.

Период кормления грудью.

Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, ВИЧ-инфицированным матерям кормить грудью противопоказано.

Ожидается, что ампренавир может выделяться с грудным молоком, что подтверждено данными исследований на животных, хотя не подтверждено в исследованиях с участием человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом илииншими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Телзир следует назначать только вместе с низкими дозами ритонавира, который улучшает фармакокинетику ампренавира, или в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Перед началом лечения Телзиром необходимо обязательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства основиритонавира.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных больных.

Фосампренавир является неактивной лекарственной формой ампренавира, и его нельзя назначать одновременно с другими препаратами, содержащими ампренавир.

Всех пациентов нужно предупредить о необходимости неукоснительного соблюдения всех рекомендаций врача относительно режима терапии.

Применение Телзира 1 раз в сутки вместе с ритонавиром не рекомендуется для лечения больных, которые уже лечились ингибиторами протеаз.

Не следует превышать рекомендуемые дозы Телзира с ритонавиром, приведенные ниже (см. раздел «особенности применения»). Рекомендуемые дозы Телзира с ритонавиром приведены ниже.

Все указанные режимы лечения предусматривают комбинированное применение с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат также выпускается в форме таблеток.

Препарат применяют перорально. Перед применением тщательно взболтать в течение 20 секунд.

Взрослые (больные, получающие лечение впервые и больные, которые уже лечились ингибиторами протеаз)

Для лечения взрослых пациентов суспензию следует принимать без пищи и натощак. См. таблицю2 относительно рекомендаций дозирования у взрослых.

Дети в возрасте от 6 лет

Препарат в форме супензии оральной рекомендуется для более точной дозировки при применении препарата детям, когда доза рассчитывается на основе массы тела ребенка.

Для лечения детей суспензию следует принимать вместе с пищей для предотвращения изменения вкуса и помощи при соблюдении режима применения. При рвоте, что случилось в промежуток времени не более 30 минут после применения суспензии, приема суспензии следует повторить. См. таблицу 2 относительно рекомендаций дозирования у взрослых. Нет рекомендаций по дозам при применении детям, с массой тела менее 25 кг.

Таблица 2.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей.

Возраст

Масса тела

Доза Телзира (2 раза в сутки)

Доза ритонавира

(2 раза в сутки)

Взрослые

(> 18 лет)

Таблетки или суспензия оральная

700 мг (1 таблетка или 14 мл суспензии)

Суспензию оральную следует принимать без пищи

Капсулы или раствор

100 мг

Дети (6-17 лет)

> 39 кг

Таблетки или суспензия оральная

700 мг (1 таблетка или 14 мл суспензии)

Суспензию оральную следует принимать вместе с пищей

Капсулы или раствор

100 мг

33-38 кг

суспензия оральная

18 кг / кг (0, 36 мг/кг);

максимум 700 мг или 14 мг

Суспензию оральную следует принимать вместе с пищей

Капсулы или раствор

100 мг

25-32 кг

Суспензия оральная

18 кг / кг (0, 36 мл/кг)

Суспензию оральную следует принимать вместе с пищей

Раствор

3 мг / кг

< 25 кг

Нет рекомендаций по дозировке

Дети (<6 лет)

Не рекомендуется

* Максимальные дозы не превышают рекомендуемые дозы для лечения взрослых пациентов. Дозы таблеток, рекомендованные для взрослых в режиме Телзир с ритонавиром 2 раза в сутки, можно применять для лечения детей, если их масса тела составляет не менее 39 кг и они могут глотать целые таблетки. Ритонавир, капсулы, в дозе100 мг можно применять для лечения детей вместе с пероральным раствором Телзира, если масса тела ребенка составляет по крайней мере 33 кг, и она способна проглотить целую капсулу.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Фармакокинетика Телзира у этой группы пациентов не изучалась (см. подразделение "фармакокинетика"), поэтому рекомендаций по дозировке препарата этой возрастной группе нет.

Нарушение функций почек

Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с нарушением функций почек.

Нарушение функций печени

Для лечения взрослых пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (индекс Чайлда-пью 5-6) рекомендуемая доза составляет 700 мг фосампренавира 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавираодин раз в сутки.

Для лечения взрослых пациентов со средней степенью нарушения функции печени (индекс Чайлда-пью 7-9) рекомендуемая доза составляет 450 мг фосампренавира 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавираодин раз в сутки. Эти скорректированные дозы получены путем экстраполяции и не изучались в клинических исследованиях (см. подразделение «фармакокинетика»). Такие дозы фосампренавира невозможно получить, применяя таблетированную лекарственную форму, поэтому пациентам необходимо назначать фосампренавир в форме пероральной суспензии.

Взрослым пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (индекс Чайлда-пью 10-15) фосампренавир следует применять с осторожностью и назначать сниженную дозу фосампренавира - 300 мг 2 раза в сутки-в комбинации с ритонавиром 100 мгодинраз в сутки. Такую дозу фосампренавира невозможно получить, применяя таблетированную лекарственную форму, поэтому пациентам необходимо назначать фосампренавир в форме суспензии оральной.

В общем, даже при условии корректировки доз препаратов для взрослых пациентов с нарушением функции печени, у некоторых больных возможно снижение или повышение ожидаемой плазменной концентрации ампренавира и / или ритонавира, что связано с высокой межиндивидуальной вариабельностью (см. раздел«фармакокинетика»). Поэтому перед началом и периодически во время лечения следует проводить соответствующее лабораторное определение функциональных печеночных тестов (см. раздел «особенности применения»).

Рекомендации по дозировке препарата для лечения детей и подростков с печеночной недостаточностью отсутствуют, поскольку исследования в этой возрастной группе пациентов не проводились.

Дети.

Препараты на основе фосампренавира не применяют для лечения детей в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения фосампренавира в комбинации с ритонавиром в этой возрастной категории не установлены.

Передозировка.

Антидот Телзира неизвестен. Неизвестно, может ли быть ампренавир удален из организма с помощью перитонеального диализа или гемодиализа (см. раздел «особенности применения»). В случае передозировки пациентам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции») и проведение стандартной поддерживающей терапии при необходимости.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Профиль побочных реакций был одинаковым во всех соответствующих клинических исследованиях с участием взрослых пациентов: тех, что ранее не получали антиретровирусную терапию(APV30002, ESS100732), и тех, что уже принимали ингибиторы протеазы (в дозировке 2 раза в сутки, APV30003). Выводы основаны на данных 864 пациентов, получавших комбинацию фосампренавира/ритонавира в рамках этих трех исследований.

Во время лечения комбинацией фосампренавира / ритонавира наиболее частыми (у > 5% взрослых пациентов) побочными реакциями были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе и рвота) и головная боль. Большинство побочных реакций, связанных с лечением Телзиром / ритонавиром, были легкой или умеренной тяжести, возникали в начале лечения и редко ограничивали лечение. Для многих из этих реакций остается невыясненным, вызваны ли они применением комбинации Телзира / ритонавира или сопутствующих препаратов для лечения ВИЧ или они являются следствием самой болезни. Также были зафиксированы более серьезные побочные реакции, такие как тяжелые кожные высыпания и повышение уровня печеночных трансаминаз (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Суммарный перечень побочных реакций (в виде таблицы).

Побочные реакции перечислены по системно-органным классам и абсолютной частоте возникновения. Частота определяется по следующей шкале: очень часто (3 1/10), часто (от3 1/100 до < 1/10), нечасто (от3 1/1000 до < 1/100), редко (от3 1/10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000) или частота неизвестна.

Категории частоты для перечисленных ниже реакций основываются на данных клинических исследований и опыта послерегистрационного применения препаратов.

Большинство перечисленных побочных эффектов были зафиксированы во время проведения трех крупных клинических исследований с участием взрослых пациентов, где нежелательные реакции по меньшей мере умеренной степени тяжести (II степени івище) возникали минимум у 1% пациентов и врачи-исследователи сообщали о них как о явлениях, связанных с применением исследуемых лекарственных средств.

Таблица 2.

Система организма

Побочные эффекты

Частота

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезия в полости рта

Часто

Со стороны пищеварительного тракта

Диарея

Очень часто

Жидкий стул, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм

Часто

С сторонысерцево-судинной системы

Инфаркт миокарда

Нечасто

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Синдром Стивенса-Джонсона

Ангиоэдема

Высыпания (см. ниже " высыпания / кожные реакции»)

Редко

Нечасто

Часто

Общие расстройства

повышенная утомляемость

Часто

Со стороны мочевыделительной системы

конкременты в почках

Нечасто

Результаты лабораторных исследований

Повышение уровня холестерина в крови

Повышение уровня триглицеридов в крови

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы

Повышение уровня липазы

Очень часто

Часто

Часто

Часто

Часто

В клиническом исследовании с участием пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APV30002) и получавших лечение фосампренавиром/ритонавиром с абакавиром и ламивудином одновременно, часто сообщали о гиперчувствительности на лекарственные средства. Все сообщенные случаи были оценены как возможно связанные с абакавиром. В случае гиперчувствительности на лекарственные средства применение абакавира прекратили и заменили на лечение альтернативным антиретровирусным препаратом. Через эти реакции несколько пациентов были выведены из исследования.

Описание отдельных побочных эффектов.

Сыпь/кожные реакции.

Во время лечения могут возникать эритематозные или макулопапулезные кожные высыпания с наличием или отсутствием зуда. Обычно такие высыпания проходят без лечения и не требуют прекращения терапии комбинацией фосампренавиром/ритонавиром.

Редко наблюдаются тяжелые или угрожающие жизни высыпания, включая синдром Стивенса-Джонсона. В случае появления тяжелых высыпаний или если сыпь легкой или умеренной интенсивности сопровождаются системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию комбинацией фосампренавіру с ритонавиром следует полностью прекратить (см. раздел«Особенности применения»).

Отклонения в показателях лабораторных исследований.

Клинически значимые отклонения в показателях лабораторных исследований (3 или 4 степени), которые потенциально связывали с лечением комбинацией фосампренавира/ритонавира и которые наблюдались у 1% или более взрослых пациентов, включали увеличение уровней АЛТ (частые), АСТ (частые), сывороточной липазы (частые) и триглицеридов (частые).

Липодистрофия.

Комбинированное лечение антиретровирусными препаратами у ВИЧ-инфицированных пациентов вызывало перераспределение жировых отложений (ліподистрофію), включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жира в ретроцервікальній участке (горб буйвола) (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение метаболизма.

Комбинированное лечение антиретровирусными препаратами вызвало такие метаболические расстройства, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «особенности применения»).

Гипергликемия.

У пациентов, получающих антиретровирусные ингибиторы протеаз наблюдалось развитие сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего диабета (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз.

Во время применения ингибиторов протеазы у пациентов зафиксировано увеличение креатининфосфокиназы, миалгию, миозит и очень редко–рабдомиолиз, но более специфическими эти случаи были для комбинированной терапии с нуклеозидными аналогами.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть реакция воспаления на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Также во время развития иммунного восстановления сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса). Впрочем, их начало является более вариабельным, болезнь может возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел«Особенности применения»).

Остеонекроз.

Случаи остеонекрозу преимущественно наблюдались у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительным проведением КАРТ. Частота этого явления неизвестна (см. раздел«Особенности применения»).

В целом клинически значимыми лабораторными нарушениями (III или IV степени), которые потенциально могут возникать при лечении фосампренавиром в комбинации с ритонавиром и о возникновении которых сообщалось у 2% или более пациентов, является увеличение уровня АЛТ, АСТ, сывороточной липазы и триглицеридов.

Дети / другие группы пациентов.

Дети и подростки.

Профиль побочных реакций у детей и подростков базируется на интегрированных данных по безопасности применения препарата, были получены в ходе двух исследований (APV29005, данные 24 недель, и APV20003, данные 168 недель [финальные данные]), где 158 ВИЧ-1-инфицированных субъектов в возрасте от 2 до 18 лет получали фосампренавір с ритонавиром на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. 79% субъектов получали лечение в течение более 48 недель.

Общий профиль безопасности у этих 158 детей и подростков был похож на аналогичный профиль у взрослых пациентов. Среди детей чаще наблюдали явление рвоты. Чаще побочные реакции, связанные с применением препарата, возникали во время исследования APV20003 (57%), где субъекты получали фосампренавир/ритонавир 1 раз в сутки, по сравнению с исследованием APV29005 (33%), где пациенты получали фосампренавир/ритонавир 2 раза в сутки.

Во время анализа данных 48-недельных дослідженьAPV29005 таAPV20002 не установлено новых проблем по безопасности применения препаратов. Во время этих исследований 54 субъекта в возрасте от 4 недель до < 2 лет дважды в сутки получали фосампренавир/ритонавир на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а 5 субъектов получили только одну дозу фосампренавира в сочетании с ритонавиром или без него.

Больные гемофилией.

У больных гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы, сообщалось о повышении частоты случаев спонтанных кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

После первого вскрытия флакона – 28дней.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка. По 225мл суспензии во флаконе сполиэтилена высокой плотности с крышечкой, предупреждающей открывание детьми. По 1 флакону с дозирующим шприцем и адаптером для шприца в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГлаксоСмитКляйн Инк. , Канада/

GlaxoSmithKline Inc. , Canada.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ГлаксоСмитКляйн Инк. , 7333 Миссиссога Роад, Миссиссога, Онтарио, L5N 6L4, Канада/

GlaxoSmithKline Inc. , 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.