ТЕГРАД таблетки 50 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕГРАД

(TEGRAD)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, оболочка Opadry IIPink 85F540088: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «D 13» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Фармакодинамические эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечалось ни одного антагонистического эффектаin vitroпри применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а Рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы и среди здоровых добровольцев, квb% для AUC и смахивал от ~20 до 40 %, а Ct - от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравіру зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥)долутегравіру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Смахна 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Тмахдо 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравира рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (>99% ) с белками плазмы, что было установлено на основе данныхin vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, которые ранее не получали лечение и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной степени-ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественным образом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53 % общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием начального соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравіру (18, 9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирование (3, 6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловому углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitroдолутегравір не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitroдолутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitroдолутегравир не был субстратомОАТР1В1, OATP1B3 или 1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/часуу пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравір демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорційним увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг, однако увеличение концентрации долутегравіру есть дозопропорційним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии. Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2, 5 log10на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Моделирования ФК/ФД с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяют предположить, что увеличение дозы от 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравіру у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения через расширенную резистентность к нескольким классам. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Одновременное применение с атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравира, и его не следует использовать в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность с результирующим воздействием долутегравира не была установлена.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравіру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравіру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравіру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали таблетки долутегравіру в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества-это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравира не исследовали у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. 1 дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-пью) и 8 здоровым взрослым из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравира не исследовали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеноміки, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравіру, имели клиренс долутегравіру, на 32 % ниже іAUC на 46 % выше по сравнению с лицами, которые имеют генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократной дозы перорально у японских пациентов сходна с наблюдаемыми параметрами у западных (США) пациентов.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустить влияние всех факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится благодаря метаболизму под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравіру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препартами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivoдолутегравир не влияет на мидазолам детектор CYP3A4. На основеin vivoиin vitroданных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика такого якСУР3А4, CYP2C9 таР-gp.

In vitroдолутегравір подавляет почечный белок переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivoдолутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 5).

In vitroдолутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТin vivo, угнетение ОАТ1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3 не исследовалосьin vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указанные в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔ площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозирования –Cτ).

Таблица 1

Взаимодействия препаратов