Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕГРАД

(TEGRAD)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, оболочка Opadry IIPink 85F540088: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «D 13» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Фармакодинамические эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечалось ни одного антагонистического эффектаin vitroпри применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а Рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы и среди здоровых добровольцев, квb% для AUC и смахивал от ~20 до 40 %, а Ct - от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравіру зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥)долутегравіру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Смахна 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Тмахдо 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравира рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (>99% ) с белками плазмы, что было установлено на основе данныхin vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, которые ранее не получали лечение и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной степени-ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественным образом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53 % общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием начального соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравіру (18, 9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирование (3, 6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловому углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitroдолутегравір не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitroдолутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitroдолутегравир не был субстратомОАТР1В1, OATP1B3 или 1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/часуу пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравір демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорційним увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг, однако увеличение концентрации долутегравіру есть дозопропорційним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии. Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2, 5 log10на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Моделирования ФК/ФД с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяют предположить, что увеличение дозы от 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравіру у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения через расширенную резистентность к нескольким классам. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Одновременное применение с атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравира, и его не следует использовать в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность с результирующим воздействием долутегравира не была установлена.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравіру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравіру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравіру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали таблетки долутегравіру в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества-это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравира не исследовали у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. 1 дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-пью) и 8 здоровым взрослым из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравира не исследовали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеноміки, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравіру, имели клиренс долутегравіру, на 32 % ниже іAUC на 46 % выше по сравнению с лицами, которые имеют генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократной дозы перорально у японских пациентов сходна с наблюдаемыми параметрами у западных (США) пациентов.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустить влияние всех факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится благодаря метаболизму под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравіру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препартами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivoдолутегравир не влияет на мидазолам детектор CYP3A4. На основеin vivoиin vitroданных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика такого якСУР3А4, CYP2C9 таР-gp.

In vitroдолутегравір подавляет почечный белок переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivoдолутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 5).

In vitroдолутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТin vivo, угнетение ОАТ1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3 не исследовалосьin vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указанные в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔ площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозирования –Cτ).

Таблица 1

Взаимодействия препаратов

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (стимуляция ферментівUGT1A1іCYP3A)	Этравирин без усиленных ингибиторов протеазизнижував плазменную концентрацию долутегравіру. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза надобу при одновременном применении с этравирином без усиленных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира аболопинавира / ритонавира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI)(см. информацию ниже в таблице).
Лопинавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Дарунавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Эфавиренц	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментівUGT1A1іCYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц (см. раздел «особенности применения»).
Невирапин	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин (см. раздел «особенности применения»).
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (угнетение ферментівUGT1A1іCYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы. Теград не следует дозировать выше, чем 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром (см. раздел"Фармакокинетика») из-за отсутствия данных.
Атазанавир/ ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (угнетение ферментівUGT1A1іCYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы. Теград не следует дозировать выше, чем 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром (см. раздел"Фармакокинетика») из-за отсутствия данных.
Типранавир / ритонавир (TPV + RTV)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (стимуляция ферментівUGT1A1іCYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Фосампренавир / ритонавир (FPV + RTV)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (стимуляция ферментівUGT1A1іCYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир.
Нелфинавир	Долутегравир ↔ (не исследовали)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Дарунавир/ ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (стимуляция ферментівUGT1A1іCYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Лопинавир/ ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %	Нет необходимости в коррекции дозы.
ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Cmax ↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторические контроли) (угнетение ферментуСУР3А)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Боцепревир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 7 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 8 % Боцепревир ↔ (исторические контроли)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Даклатасвир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔	Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови до клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию Даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
Противоаритмические препараты
Дофетилид	Дофетилид ↑ (не исследовали потенциальное повышение через угнетение переносникаОСТ2)	Одновременное применениядолутегравира и дофетилида противопоказанорезпотенциально угрожающую жизни токсичность, вызванную высокой концентрацией дофетилида.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза надобу приодновременном применении с карбамазепином. Альтернативы карбамазепина необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI).
Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1і CYP3A, ожидается аналогичное уменьшение в экспозиции, как с карбамазепином наблюдалось)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза надобу при одновременном применении с этими метаболическими индукторами. Альтернативные комбинации, которые не включают эти метаболические индукторы, необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI).
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравир ↔ (не исследовали)	Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенное повышение не ожидается.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментівUGT1A1іCYP3A, ожидается аналогичное уменьшение в экспозиции, как с карбамазепином наблюдалось)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Альтернативные комбинации, которые не включают зверобой, необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI).
Антациды и биодобавки
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний / алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
Биодобавки с кальцием	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
Биодобавки с железом	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Нет необходимости в коррекции дозы.
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин ↑ При одновременном применении здолутегравиром50 мг1 раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66% При одновременном применении здолутегравиром50 мг2 раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%	Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравира с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль. У пациентов с умеренным нарушением функции почек необходимо корректировать дозу метформина при одновременном применении с долутегравиром, из-за увеличенного риска развития лактоацидоза, вызванного повышенной концентрацией метформина (см. раздел«Особенности применения»).
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72% (стимуляция ферментов CYP3A UGT1A1і)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (стимуляция ферментівUGT1A1іCYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN)	Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не имел фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.
Аналгетики
Метадон	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении долутегравіру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравіру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+> 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Непонятно, насколько долутегравір обеспечивает дополнительную эффективность при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда-дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая, но не ограничиваясь, сильная сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравіром или другими подозреваемыми возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающее жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвсата аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или с наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к начала или поддержания эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравіру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравір или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистетность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, которые содержат магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Под влиянием долутегравира повышалась концентрация метформина. Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравира с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль (см раздел 4. 5). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном применении с долутегравиром. Рекомендуется осторожный подход, поскольку такое сочетание может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (стадия 3а[CrCl](клиренс креатинина)45-59 мл/мин). В таком случае необходимо рассмотреть снижение дозы метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщалось в пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность суставов или затруднение движений.

Ламивудин и долутегравир.

Была исследована комбинированная схема лечения с применением долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и ламивудина 300 мг 1 раз в сутки. Этот режим подходит только для лечения инфекции ВИЧ-1, когда нет известной или подозреваемой резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования у животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста (ЖДВ)должны проходить тестирование на беременность до начала приема долетегравіру. ЖДВ, которые принимают долутегравир, должны использовать эффективную контрацепцию в течение всего лечения.

Беременность

Предварительные данные наблюдательного исследования свидетельствуют об увеличении частоты дефектов нервной трубки (0, 9%) у матерей, которые подверглись воздействию долутегравіру во время зачатия, по сравнению с матерями, которые получали схемы, не содержащие долетегравіру (0, 1%).

Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0, 5-1 случая на 1000 живорожденных (0, 05-0, 1%). Поскольку дефекты нервной трубки происходят в течение первых 4 недель развития плода (в это время нервные трубки смыкаются), этот потенциальный риск будет касаться женщин, которые подвергаются воздействию долутегравира во время зачатия и в начале беременности. В связи с потенциальным риском дефектов нервной трубки долутегравир не следует применять в течение первого триместра, если только нет альтернативы.

Более 1000 результатов родов после воздействия в течение второго и третьего триместра у беременных женщин не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития и негативных эффектов плода или новорожденного. Однако, поскольку механизм, с помощью которого долутегревир может влиять на беременность человека, неизвестен, безопасность применения в течение второго и третьего триместра не может быть подтверждена. Долутегравир следует применять только в течение второго и третьего триместра беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на животных не было выявлено негативных последствий развития, включая дефекты нервной трубки. Показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли долутегравир в грудное молоко человека. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ТЕГРАД назначает врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

ТЕГРАД можно применять 2 раза в сутки при одновременном застовуванні с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавір/ритонавир или рифампицин) (См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

При наявностідокументально подтвержденной резистентности, которая включает Q148 + ≥2 вторичные мутации с G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование показывает, что увеличение дозы можно рассматривать для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее 2-х активных агентов) благодаря расширенному сопротивления нескольких классов.

При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы.

Необходимо избегать одновременного применения препарата Теград с некоторыми препартами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата Теград, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет

Для детей от 12 до 18 лет, масса тела которых минимум 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, Без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы недостаточно данных для рекомендуемой дозы долутегравира у подростков.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства о том, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствуют.

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clсr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-пью); следовательно, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью.

Способ применения.

Пероральное применение.

Теград можно применять независимо от еды. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Теград необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения таблеток долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Теграду детям, недостаточно.

Передозировка.

В настоящее время опыт передозировки долутегравира ограничен.

Ограниченный опыт отдельных высших доз (до 250 мг у здоровых людей) не выявил каких-либо конкретных симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны в качестве побочных реакций.

Дальнейшие инструкции по оказанию помощи при отравлении должны быть по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями имеющегося Национального токсикологического центра. Специфическое лечение при передозировке долутегравира отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности основывается на объединенных данных клинических исследований фазы ІІb и фазы III среди пациентов, которые ранее не получали лечения, пациентов, которые ранее получали лечение, но не получали ингибиторов интегразы, и пациентов с предыдущим неудачным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (включая резистетність к препаратам класса ингибиторов интегразы). Самой тяжелой побочной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелые эффекты печени (см. раздел «особенности применения»). Побочными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота, діареята головная боль.

Профиль безопасности был аналогичным в различных популяциях лечения, упомянутых выше.

Перечень побочных реакций.

Побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, возможно, связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто(≥1/100 - < 1/10), нечасто (≥1/1000 - < 1/100); редко (≥1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2

Побочные реакции

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации*
Психические нарушения	Часто	Бессонница, патологические сны, депрессия
Нечасто	Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у больных с уже существующей историей депрессии или психического заболевания)
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Со стороны ЖКТ	Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Гепатит
Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Сыпь, зуд
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Утомляемость
Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

* См. ниже в подразделе "некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что составило 9, 96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхнюю границу нормы (ULN). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, что соответствовало синдрома иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лікуваннядолутегравіром, особенно у тех, у кого было отменено лечения гепатита В.

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвсата аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет, с массой тела не менее 40 кг, не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности. 2года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС и защищать от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере; по 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.