ТАСИГНА капсулы 150 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 150 мг
Капсулы, 200 мг

Капсулы, 150 мг

Упаковка

Блистер №4x7

Блистер №4x7

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

НИЛОТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/8979/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.04.2024
  • Состав: 1 капсула содержит 165, 45 мг нилотиниба гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг нилотиниба безводной основы
  • Торговое наименование: ТАСИГНА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 ºС, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №4x7

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТАСИГНА капсулы 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения препарата

ТАСИГНА

(TASIGNA® )

Состав:

действующее вещество: 1 капсула содержит 165, 45 мг нилотиниба гидрохлорида, что соответствует 150 мг нилотиниба основания; или 220, 6 мг нилотиниба гидрохлорида, что соответствует 200 мг нилотиниба основы;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), для капсул по 150 мг – железа оксид черный (Е 172).

Форма выпуска. Капсулы твердые.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеин-тирозинкиназы. Код АТС L01X E08.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с впервые диагностированной хронической фазой хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ), пациентам с филадельфийской хромосомой.

Лечение хронической и ускоренной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ), при наличии филадельфийской хромосомы, у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата.

Способ применения и дозы.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ.

Препарат Тасигна следует применять дважды в сутки, с интервалом примерно 12 часов; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Нельзя есть, по крайней мере, за 2 часа до приема дозы, и, по меньшей мере, в течение одного часа после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт.

Если есть клинические показания, Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоэтин или G-CSF, а также с гидроксисечовиной или анагрелидом.

Дозировка у пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ-ХФ

Рекомендуемая доза Тасигна составляет 300 мг дважды в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.

Дозировка у пациентов с Ph + ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к предыдущей терапии, включая иматиниб

Рекомендуемая доза Тасигна составляет 400 мг дважды в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.

Рекомендации по наблюдению и коррекции дозы

Перед тем, как начать терапию с применением Тасигна, рекомендуется сделать ЭКГ, следует повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала приема Тасигна необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения таких нарушений электролитного баланса.

Может возникнуть необходимость во временном прекращении приема Тасигна и / или в уменьшении дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.

Впервые диагностирована ХМЛ в хронической фазе при дозе 300 мг дважды в сутки.

ХМЛ в хронической фазе с наличием резистентности или непереносимости, при дозе 400 мг дважды в сутки.

АКН * < 1 х 109/ л

и / или количество тромбоцитов < 50 х 109/ л

1. Прекратить прием Тасигна и контролировать формулу крови.

2. Возобновить прием в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН > 1 х 109/ л и / или тромбоциты > 50 х 109/ л.

3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг 1 раз в сутки.

ХМЛ в фазе акселерации с наличием резистентности или непереносимости, при дозе 400 мг дважды в сутки.

АКН * < 0, 5 х 109/ л

и/или количество тромбоцитов < 10 х 109/ л

1. Прекратить прием Тасигна и контролировать формулу крови.

2. Возобновить прием в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН > 1 х 109/ л и / или количество тромбоцитов > 20 х 109/ л.

3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг один раз в сутки.

*АКН = абсолютное количество нейтрофилов

В случае развития клинически значимой, умеренной тяжести или тяжелой негематологической токсичности прием препарата следует прекратить с возможным восстановлением в дозе 400 мг один раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать вновь увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностирована Рһ+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) дважды в сутки.

Повышенный уровень сывороточной липазы: при повышении уровня липазы до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить прием препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз: при повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить прием препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Если прием дозы пропущен, не следует принимать дополнительную дозу, но продолжать обычное применение следующих доз препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Возраст примерно 12 % и 30 % участников клинических исследований (впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ и Ph+ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью к лечению) составлял 65 лет и более. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, что более чем в 1, 5 раза превышала верхнюю границу нормы.

Поскольку Нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительное. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевания сердца.

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с серьезными заболеваниями сердца.

Побочные реакции.

Впервые диагностирована Ph + ХМЛ-ХФ

Самыми частыми негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость и миалгия. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести (степень 1 или 2). Боль в верхних отделах живота, алопеция, запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, периферические отеки и астения наблюдались менее часто (≤ 10 % и > 5 %) и были легкими или умеренными по тяжести, контролируемыми, и в большинстве случаев не требовали снижения дозы. Плевральные и перикардиальные выпоты наблюдаются у 1 % пациентов, которые применяли Тасигна в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях получены в отношении 2% пациентов.

Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в стадии равновесия при использовании нилотиниба в рекомендуемой дозе 300 мг дважды в сутки составляла 6 мсек. В группах применения нилотиниба в дозе 400 мг дважды в сутки и по 400 мг 1 раз в сутки средняя продолжительность усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляла соответственно 6 МСЭК и 3 МСЭК. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность QTcF не превышала 500 мсек, а также не наблюдалось явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. Удлинение QTcF от начального уровня, что превышает 60 мсек, зафиксировано у 3 пациентов (один из группы лечения 300 мг дважды в сутки и два из группы лечения 400 мг дважды в сутки).

Ни в одной из групп не было пациентов с ФВЛШ < 45 % во время лечения или пациентов с абсолютным снижением ФВЛШ на 15 % или больше.

Не было сообщений о случаях внезапной смерти.

Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопению (17 %), нейтропению (15 %) и анемию (7 %).

7% пациентов прекратили лечение вследствие побочных реакций, независимо от причины их возникновения.

Ph + ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к лечению

Наиболее частыми (> 10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести. Рвота, миалгия, алопеция, мышечные спазмы, анорексия, артралгия, боль в костях, абдоминальная боль, периферические отеки и астения наблюдались менее часто (≤ 10% и > 5%) и были легкими и средними по тяжести (степень 1 или 2).

Менее чем у 1% пациентов, которые применяли Тасигна, развивались плевральные и перикардиальные выпоты, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях и о кровоизлияниях в ЦНС получены относительно 1% и < 1% пациентов соответственно.

Интервал QTcF, превышающий 500 мсек, зафиксирован у 4 пациентов (< 1%). Случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не наблюдалось.

Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Прекращение лечения вследствие развития побочных явлений независимо от их причины отмечено у 16% пациентов с ХФ и у 10% пациентов с ФА.

Побочные реакции на препарат, сообщения о которых были наиболее частыми

Негематологические побочные реакции на препарат (исключая отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщения о которых получены, по крайней мере, относительно 5% пациентов во время клинических исследований Тасигна, представлены ниже. Они упорядочены по частоте, начиная с наиболее частых, с использованием следующих правил: очень часто (≥1/10) или часто (≥1/100, ≤ 1/10). Учитывалась наибольшая частота для любой из групп Тасигна в двух исследованиях.

Со стороны метаболизма и питания: часто – анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто-головная боль.

Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, запор, диарея; часто – рвота, боль в верхних отделах живота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – сыпь, зуд, алопеция; часто – сухость кожи, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия, часто – артралгия, м язові спазмы, боль в костях, боль в конечностях.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: очень часто – утомляемость, часто – астения, периферические отеки.

Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований.

Сообщения про следующие побочные реакции возникали у пациентов, которые применяли Тасигна в рекомендованных дозах в ходе клинических исследований, с частотой менее 5% (часто - > 1/100 и < 1/10; нечасто – > 1/1000 и < 1/100; частота отдельных явлений указана как неизвестная). Побочные реакции на препарат, перечисленные в подгруппе « Обследование» , включают очень частые реакции (> 1/10), не перечисленные выше. Эти побочные реакции указаны, исходя из их клинической значимости, и расположены в порядке уменьшения серьезности в рамках каждой категории.

Инфекции и инвазии: часто – фолликулит; нечасто – инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит), пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит; частота неизвестна – сепсис, бронхит, герпетическая вирусная инфекция, кандидоз, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул, дерматофития стоп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто папиллома кожи; частота неизвестна – папиллома.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения; неизвестная частота-тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: неизвестнаячастота – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто гипертиреоз, гипотиреоз; неизвестная частота – вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Со стороны метаболизма и питания: часто – электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия) сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – дегидратация, снижение аппетита, повышение аппетита; частота неизвестна – гиперурикемия, подагра, гипогликемия, дислипидемия.

Со стороны психики: часто-депрессия, бессонница; нечасто-тревожность; неизвестная частота-дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, гипестезия, парестезия; нечасто – внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, гиперестезия; частота неизвестна – отек мозга, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, летаргия, дизестезія.

С стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз; нечасто – ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, раздражение глаз; частота неизвестна – отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хоріоретинопатія, конъюнктивальный кровоизлияние, аллергический конъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, гиперемия глаза, заболевания поверхности глаза, гиперемия склеры.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто – вертиго; неизвестная частота-ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердца: часто – стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание сердца, экстрасистолы, фибрилляция предсердий, брадикардию), пальпитация, удлинение QT по данным ЭКГ; нечасто – сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, заболевания коронарных артерий, цианоз, шум в сердце; частота неизвестна – инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса.

Со стороны сосудистой системы: часто-гипертензия, приливы крови; нечасто – гипертонический криз, гематома; неизвестная частота – геморрагический шок, гипотензия, тромбоз.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто – отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; частота неизвестна – легочная гипертензия, свистящее дыхание.

Со стороны ЖКТ: часто – панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, диарея, метеоризм; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язва полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, дисгевзия, сухость во рту; частота неизвестна – перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитониальное кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, чувствительность зубов, гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто нарушение функции печени, нечасто-гепатит, желтуха; неизвестная частота-холестаз, гепатотоксичность, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – ночная потливость, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, контузия, акне, дерматит, сухость кожи; нечасто – эксфолиативный сыпь, медикаментозный сыпь, боль кожи, екхімоз, отек лица; частота неизвестна – узловая эритема, язвы кожи, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, петехии, фоточувствительность, волдырь, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение окраски кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, боль в боку; нечасто – м язово-скелетная скованность, мышечная слабость, отечность суставов; частота неизвестна – артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – поллакиурия; нечасто – дизурия, неотложные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна – почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция; неизвестная частота – затвердение в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто – пирексия, боль в грудной клетке, боль (включая боль в шее и боль в спине), дискомфорт в грудной клетке; нечасто – отек лица, гравитационный отек, грипоподібне заболевания, озноб, общее недомогание; частота неизвестна – ощущение жара, локализованный отек.

Обследование: часто – повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела; нечасто – снижение уровня гемоглобина, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови; частота неизвестна – повышение уровня тропоніну, повышение уровня несвязанного билирубина в крови, повышение уровня инсулина в крови, повышение содержания липопротеидов очень низкой плотности, повышение содержания гормонов паращитовидной железы в крови, повышение артериального давления.

Отклонение от нормы лабораторных показателей.

Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.

border-bottom_none-Css border-left_none-Css">

- повышение АСТ

Впервые диагностирована

Ph + ХМЛ-ХФ

Резистентность или непереносимость Ph+

ТАСИГНА 300 мг дважды в сутки

N = 279

%

ТАСИГНА 400 мг дважды в сутки

N = 277

%

Гливек

400 мг один раз в сутки

N = 280

%

ХМЛ-ХФ

N = 321

%

ХМЛ-ФА

N = 137

%

Показатели общего анализа крови

Миелосупрессия:

- нейтропения

12

10

20

31

42

- тромбоцитопения

10

12

9

30

42

- анемия

4

4

5

11

27

Биохимические показатели

- повышение креатинина

0

0

< 1

1

1

- повышение липазы

7

7

3

18

18

1

3

1

3

4

- повышение АЛТ

4

9

3

4

2

- гипофосфатемия

5

6

8

17

15

- повышение билирубина (общего)

4

8

< 1

7

9

Передозировка.

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул Тасигна принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, наблюдавшиеся в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. Об исходе случаев сообщено, как о выздоровлении.

В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению Тасигна беременным женщинам. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, однако наблюдалась Эмбрио - и фетотоксичность при дозах, вызывавших также токсичность у матери. Не следует применять Тасигна во время беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат применяют во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства во время приема Тасигна.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли Нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показывают, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Тасигна, поскольку нельзя исключить существование риска для ребенка.

Фертильность. Не выявлено влияния на число/подвижность сперматозоидов и на фертильность самцов и самок крыс при использовании наивысшей исследуемой дозы, что примерно в 5 раз превышает рекомендуемую для человека дозу.

Дети.

Клинические исследования с участием детей и подростков не проводились.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Лечение с применением Тасигна часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматиниба, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением приема Тасигна или снижением дозы.

Удлинение интервала QT

Полученные при исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что Нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT).

В исследовании фазы III с участием пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ изменение от начального уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в стадии равновесия, что наблюдалось в группе нілотинібу по 300 мг дважды в сутки, составил 6 мсек. При рекомендуемой дозе 300 мг дважды в сутки ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTsF, превышающего 480 мсек, а также явлений двунаправленной желудочковой тахикардии.

В исследовании фазы II у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации, при применении нілотинібу в дозе 400 мг 2 раза в сутки, изменение от начального уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляла соответственно 5 и 8 мсек. Значение QTcF, превышающее 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов (< 1% пациентов).

В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения QTcF от начального уровня, за вычетом плацебо, составило 7 мсек. (Ди ± 4 мсек. ). У одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно – вместе с пищей и/или сильными ингибиторами CYP3A4 и/или лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Таким образом, следует избегать приема препарата вместе с пищей и одновременного приема с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать QT. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект.

Тасигна следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

- с синдромом пролонгации QT;

- с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.

Внезапная смерть

В ходе клинических исследований получены сообщения о редких случаях (от 0, 1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости к иматиниба, которые применяли Тасигна и имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пацієнто-годах, установлен показатель частоты спонтанных сообщений « внезапная смерть» составляет 0, 02% на пациенто-год. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы III при впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует избегать назначения Тасигна вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется, по возможности, прервать терапию Тасигна. Если временное прерывание приема Тасигна невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.

Одновременное применение Тасигна с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, вероятно будет приводить к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения у пациентов, которые принимают Тасигна, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.

Влияние пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна нельзя принимать вместе с пищей. Препарат следует применять через 2 часа после еды. Пищу не следует принимать, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы. Употребление грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительное. Прием разовой дозы нілотинібу привел к увеличению AUC соответственно на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотинибу показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза (или более чем в 5 раз, при наличии заболевания) превышают верхнюю границу нормы и/или уровнем общего билирубина, более чем в 1, 5 раз превышает верхнюю границу нормы. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Сывороточная липаза

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить прием препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия

Биодоступность нилотиниба может быть сниженной у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдениях состояния таких пациентов.

Лактоза

Поскольку капсулы содержат лактозу, Тасигна не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, которые испытывают головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, которые влияют на способность безопасно управлять автотранспортом или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.

Нилотиниб метаболизируется преимущественно в печени, а также является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Следовательно, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие СУР3А4 и/или Pgp.

В исследовании фазы и Нилотиниб назначали в комбинации с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4), при этом оба препарата оказывали слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном приеме обоих препаратов, AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, а AUC нилотиниба – на 18-40%.

Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном приеме с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать сопутствующего лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.

Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая, таким образом, его плазменные концентрации. Одновременный прием индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.

У здоровых лиц при применении индуктора CYP3A4 рифампицина в дозе 600 мг в сутки в течение 12 дней, системная экспозиция (AUC) нилотиниба была снижена примерно на 80%.

Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при Высшем рН. У здоровых лиц при применении эзомепразола по 40 мг в сутки в течение 5 дней, желудочный рН был значительно повышенным, но абсорбция нилотиниба лишь умеренно снизилась (снижение на 27% Смах и на 34% AUC0-∞ ). В случае необходимости Тасигна можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.

Препараты, на системную концентрацию которых может влиять Нилотиниб

Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0, 13 микром). При исследовании с участием здоровых лиц не выявлена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9.

Тасигна можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта. Кроме того, при разовом приеме Тасигна вместе с мидазоламом здоровыми лицами наблюдалось повышение экспозиции мидазолама на 30%, при этом метаболическое соотношение 1-гідроксимідазоламу к мидазолама оставалось неизменным.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, могущие пролонгировать интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид, но не ограничиваясь только ими).

Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации в сыворотке крови

В случае приема вместе с пищей, абсорбция нилотиниба повышается, приводя к высшей концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать потребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Нилотиниб-мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующий в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Препарат прочно связывается в участке свя увязки АТФ, формируя, таким образом, мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматиниба мутуючих форм Bcr-Abl. Вследствие такой биохимической активности Нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с ХМЛ. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и удлинение продолжительности жизни.

Тасигна влияет незначительно или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеїнкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкіназної активности (Kit CSF-1R, DDR) и ефринрецепторних киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, которые достигаются после перорального приема в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Таблица Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

Bcr-Abl

PDGFR

KIT

20

69

210

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема нилотиниба пиковая концентрация достигается в течение 3 часов; абсорбция составляет примерно 30%. При приеме вместе с едой, Сmax и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке от времени (AUC) по сравнению с приемом натощак увеличивается на 112% и 82% соответственно. При приеме Тасигна через 30 минут или 2 часа после еды, биодоступность нилотиниба увеличивается на 29% и 15% соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и на 22% у пациентов, перенесших, соответственно, тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.

Подтверждено, что нілотиніб в разовой дозе 400 мг в виде 2 капсул по 200 мг, когда содержимое каждой капсулы высыпают в одну чайную ложку яблочного пюре, биоэквивалентен препарату при его применении в виде 2 интактных капсул по 200 мг.

Распределение. Соотношение нілотинібу в крови/плазме составляет 0, 68. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет примерно 98%.

Биотрансформация. Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба.

Вывод. После разового приема здоровыми добровольцами нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводилось в течение 7 дней преимущественно с калом. Исходный препарат составлял 69% дозы.

Линейность / нелинейность. Экспозиция нілотинібу в равновесном состоянии является дозозависимым с меньше, чем дозопропорційним, повышением системной экспозиции при дозе, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг дважды сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при условии приема 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нілотинібу в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была примерно на 13, 4% выше, чем при приеме 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были примерно на 15, 7% и на 14, 8% выше после приема 400 мг дважды в сутки по сравнению с приемом 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы С 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось.

Характеристики пациентов. Условия равновесного состояния достигались преимущественно на 8-й день. Повышение сывороточной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было примерно 2-кратным при применении один раз в сутки и 3, 8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки. Видимый период полувыведения, определенный на основе ФК при приеме один раз в сутки, составлял примерно 17 часов. Выраженность вариабельности ФК нилотинибу у разных пациентов колебалась от умеренной до высокой.

Доклинические данные по безопасности. Нилотиниб изучали в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксичности.

Нилотиниб не влиял ЦНС или функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали доклинический признак относительно удлинения интервала QT. Не наблюдалось влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении препарата в течение 39 недель, или в ходе специальных телеметрических исследований на собаках.

Исследования токсичности повторной дозы на собаках продолжительностью до 4 недель и на яванских макаках продолжительностью до 9 месяцев обнаружили, что печень является основным целевым органом для токсичности нилотиниба. Изменения включали повышение активности АЛТ и щелочной фосфатазы, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазию/гипертрофию синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазию желчного протока и парапортальный фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были обратимыми в течение четырехнедельного периода восстановления, а обратимость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при самых низких уровнях дозирования, при которых наблюдалось влияние на печень, была ниже, чем экспозиция у человека при дозе 800 мг/сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 недель, отмечены только незначительные изменения в печени. У крыс, собак и обезьян в большинстве случаев наблюдалось обратимое повышение уровня холестерина.

Исследование генотоксичности с использованием бактериальных in vitro систем и in vitro и in vivo систем млекопитающих, с применением и без метаболической активации, не обнаружили доказательств мутагенного потенциала нилотиниба.

Нилотиниб не был тератогенным, но проявлял Эмбрио - и фетотоксичность при дозах, также токсичных для матери. Повышенная частота случаев потери зародыша в послеимплантационном периоде наблюдалась в исследованиях фертильности при введении препарата самцам и самкам, а также в исследовании эмбриотоксичности при введении препарата самкам. В исследованиях эмбриотоксичности наблюдались эмбриолетальность и влияние на плод (преимущественно снижение массы плода, изменения внутренних органов и скелета) у крыс и повышенная резорбция плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. Экспозиция нилотиниба у самок, при уровнях, не вызывающих побочных реакций, была преимущественно ниже или равной экспозиции у человека при применении дозы 800 мг / сут.

В исследовании пре - и постнатального периодов, пероральное введение нілотинібу в дозе 60 мг/кг самками крыс с 6-го дня гестации по 21-й или 22-й день после родов вызвал материнские побочные эффекты (снижение потребления пищи и снижена надбавка массы) и удлинения периода гестации. Материнская доза 60 мг/кг приводила к снижению массы тела у потомства и некоторым изменениям показателей физического развития (средний день развертывания наружного уха, прорезывание зубов и раскрытия глаз наступал раньше). Уровень дозировки, что не вызывает системных побочных реакций, а также реакций у потомства, отвечал материнской дозе 20 мг/кг.

В исследовании на неполовозрелых животных нілотиніб вводили с помощью перорального зонда статевонезрілим крысам начиная с первой недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2, 6 и 20 мг/кг/сутки. Эффекты были ограниченными при дозах до 20 мг/кг/сут и характеризовались снижением показателей массы тела и потребления корма с нормализацией после прекращения введения препарата. У крыс уровень дозы, при котором не наблюдалось побочных эффектов, составлял 6 мг/кг/сутки. В целом профиль токсичности у неполовозрелых крыс был сопоставим с профилем, который наблюдался у взрослых крыс.

Доказано, что Нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя фототоксический потенциал in vitro. При этом подобных эффектов in vivo не наблюдалось. Таким образом, есть основания полагать, что риск фотосенсибилизации у пациентов, применяющих Нилотиниб, является очень низким.

Исследования канцерогенности нилотиниба не проводились.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 150 мг – твердые непрозрачные желатиновые капсулы красного цвета с надписью « NVR/BCR» черного цвета, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета;

капсулы по 200 мг – твердые непрозрачные желатиновые капсулы светло-желтого цвета с надписью « NVR/TKI» красного цвета, содержащие порошок от белого до светло-желтого цвета.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 º С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.

Упаковка По 14 капсул в блистере, по два блистера в коробке из картона упаковочного. По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 200 мг).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария для Новартис Фарма АГ, Швейцария.

Месторасположение. Шафхаусерштрассе СН-4332 Штейн, Швейцария.