ТАКТРОЛ капсулы 0,5 мг

ООО Тева Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 0,5 мг

Капсулы, 0,5 мг

Упаковка

Блистер №7x4
Блистер №10x3

Блистер №7x4

Аналоги

Rp

ГИЛЕНИЯ
ГИЛЕНИЯ 0,5 мг

Новартис Фарма АГ(CH)

Капсулы

Rp

ФИНГОЛИМОД МЕДЕК
ФИНГОЛИМОД МЕДЕК 0,5 мг

ООО АЛУФАРМА(UA)

Капсулы

Rp

ФИНГОЛИМОД-ВИСТА
ФИНГОЛИМОД-ВИСТА 0,5 мг

Фармацевтическая компания Виста(UA)

Капсулы

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ФИНГОЛИМОД

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17353/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 28.05.2024
  • Состав: 1 капсула твердая содержит финголимоду в виде финголимода гидрохлорида 0, 5 мг
  • Торговое наименование: ТАКТРОЛ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Селективные иммунодепрессанты.

Упаковка

Блистер №7x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: офицальной инструкцией МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТАКТРОЛ

(TACTROL®)

Состав:

действующее вещество: финголимод;

1 капсула твердая содержит финголимоду в виде финголимода гидрохлорида 0, 5 мг;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: крахмал прежелатинизированный, натрия лаурилсульфат;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид желтый (е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиноваякапсула с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью "TEVA 7820" и крышкой желтого цвета с надписью «TEVA 7820», наполненная белым или почти белым порошком с небольшими агломератами.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механізмдії

Финголимод-это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита-финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. В исследованиях на животных показано, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки cp7, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и экспериментыin vitroпоказывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с
S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4-6 ч после применения первой дозы финголимода 0, 5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от начальной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл или приблизительно 30 % от начального количества. У18 % пациентов достигнуто минимальное количество < 200 клеток / мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство т-и в-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются воздействию финголимода. Примерно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти, клеток, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются воздействию финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% от исходного количества. Моноциты не подвергаются воздействию финголимода.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема дозы, а 70 % отрицательного хронотропного эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к начальной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются воздействию при лечении финголимодом.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0, 5 и 1, 25 мг в течение 2 недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27-75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимода в дозах 0, 5, 1, 25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные β-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные о фармакокинетике были получены во время исследований с участием здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом ефинголимода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (тмах-12-16 ч)и экстенсивно (>85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 %.
Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на вкус или экспозицию (AUC) финголимода. Смахфінголімоду фосфата была несколько увеличена на 34 %, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови ― 86 %. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - < 17%. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (> 99 %).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 л. доказано, что при однократном внутривенном введении дозы Меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, последний попадает в головной мозг. У пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших перорально финголимод по 0, 5 мг/сут, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы.

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Фінголімод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно каталізуєтьсяCYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [14C] финголимода основными родственными с финголимодом компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является финголимод
(23%), финголимода фосфат (10%) и неактивные метаболиты [метаболит М3карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)].

Вывод

Плазменный клиренс финголимода составляет 6, 3± 2, 3 л/ч, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т½) составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, как следствие ― период полувыведения подобный.

После перорального применения примерно 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в Кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89 %.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата возрастают практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0, 5 мг и 1, 25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С за Чайлдом‒Пью) не наблюдали изменений Смахфінголімоду, но AUC возрастала на 12 %, 44 %и 103 %соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду‒пью) Смахфинголимода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Мнимый период полувыведения финголимода оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50% у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду‒пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Смахи AUC финголимода на 32% и 43% соответственно и повышение Cmax и AUC финголимода фосфата на 25% и 14% соответственно, а мнимый период полувыведения финголимода остается неизмененным. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что доза финголимода 0, 5 мг целесообразна для применения пациентам с почечной недостаточностью. Системная экспозиция 2 метаболитов (M2 и M3) увеличивается в 3 и 13 раз соответственно. Токсичность этих метаболитов не была полностью характеризована.

Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не проводились.

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Тактрол пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

Имеется ограниченное количество данных по трансплантации почки у детей в возрасте от 11 лет. Сравнение этих данных с данными о взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетических свойств фінголімоду у детей.

Клинические характеристики.

Показания.

Тактрол показан в качестве монотерапии, модифицирующей рецидивирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов:

- пацієнтиз высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не меньше года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирует заболевания (исключения и информация о период вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта;

- пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиниеподсилених очагов или увеличение количества
Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или у пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам вновь образованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III / IV.

Атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц 2 или атриовентрикулярная блокада III степени, в настоящее время или в анамнезе.

Синдром слабости синусного узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервалQTс ≥ 500 мс.

Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Іа и III класса.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Предполагается, что в случае противоопухолевой, иммуносупрессивной или иммуномодулирующего терапии (включая кортикостероиды) повышается риск иммуносупрессии. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Следует учитывать продолжительность их воздействия и механизм действия во избежание непредвиденного аддитивного иммуносупрессивного влияния на фоне начала применения финголимода. Существуют данные, что одновременное лечение при рецидивірозсіяного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения препаратом Тактрол, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых атенуйованих вакцин может приводить к возникновению инфекций и поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, индуцирующие развитие брадикардии или снижающие атриовентрикулярную проводимость

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и Дилтиазем. При применении финголимода с атенололом у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении Дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, которые получают блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопротеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение Атенолола, Дилтиазема и финголимода не меняло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Тактрол, следует звернутисьпо консультацию к кардиологу по переводу пациента на препараты, не снижают частоту сердечного ритма или атриовентрикулярную проводимость, или относительно соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Препараты, продлевающие интервалQT

Финголимод не изучался у пациентов, получавших препараты, продлевающие интервал
QT. Препараты, продлевающие интервалQT связанные со случаями развития пируэтной тахикардии у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения финголимодом сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и может привести к удлинению интервалаQT у пациентов , которые принимают препараты, удлиняющие интервалQT, ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии (например циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин), следует проводить ЭКГ-мониторинг в течение ночи в условиях стационара.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод

Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимодута финголимода фосфата (AUC) в 1, 7 раза благодаря ингибиции cyp4f2. Пациенты, которые одновременно принимают финголимод и системный кетоконазол, должны быть под постоянным наблюдением из-за более высокого риска развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как Кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Клиническая значимость этого не установлена. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Клиническая значимость этого возможного снижения не установлена. Поскольку это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на финголимод и финголимоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, показатель содержания лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов, если пациент получает лечение финголимодом. До начала лечения финголимодом следует сделать общий анализ крови.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Транспортные белки. Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами Сур450или субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода отмечено не было. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. Вследствие сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств обнаружено не было. Данных лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, нет, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на экспозицию последних.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности есть отдельные сообщения о транзиторную полную атриовентрикулярную блокаду (АВ-блокаду), которая спонтанно исчезает. Из-за риска развития брадиаритмии и атриовентрикулярных блокад нужно контролировать состояние пациентов во время начала лечения.

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 ч и достигает максимума примерно на 6 ч. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. Второй период снижения частоты сердечных сокращений в течение 24 ч после приема первой дозы обусловлен суточной вариабельностью частоты сердечных сокращений. У некоторых пациентов снижение частоты сердечных сокращений в течение второго периода является более выраженным, чем снижение, которое наблюдается в течение первых 6 ч. Частота сердечных сокращений ниже 40 уд/мин наблюдалась редко. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов развивались артериальная гипотензия, головокружение, слабость, ощущение сердцебиения и/или боль в грудной клетке, исчезали в течение первых 24 ч после начала лечения. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в среднем в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

Атриовентрикулярные блокады

Начало лечения препаратом Тактрол связан с задержкой атриовентрикулярной проводимости, как правило, атриовентрикулярной блокадоюІ степени (длительныеP-R- интервалы на ЭКГ). Атриовентрикулярная блокадаІІступеня, как правило, тип Мобитц 1(Венкебах), наблюдалась в менее чем 0, 2 % случаев у пациентов, которые получали 0, 5 мгфінголімоду. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило не нуждались в лечении и принятии мер в течение первых 24 ч лечения. Единичные случаи переходного процесса, когда спонтанно снимается полностью атриовентрикулярная блокада, было зарегистрировано во время постмаркетингового использования финголимода.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать ЭКГ и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, если нужно, следует назначить надлежащее лечение и наблюдать за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимость медикаментозного вмешательства после первого приема препарата, следует проводить мониторинг состояния пациента в течение ночи в условиях медицинского учреждения.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 ч и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений < 45 ударов в минуту или на ЭКГ есть признаки АВ-блокадиІІ степени или более высокого класса, или интервал
QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появав любое время АВ-блокадыиии степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубцаT у пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубцаT врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма лекарственное средство Тактрол противопоказано назначать пациентам с атриовентрикулярной блокадойии степени (тип Мобитц 2) или выше, синдромом слабости синусного узла, синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или рецидивирующим синкопе в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервалаQT [QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)]. Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, что не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Тактрол противопоказано. Лечение финголимодом таких больных следует рассматривать только в том случае, если ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга состояния пациента, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

Применение фінголімоду пациентам с аритмиями, которые требуют лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класуІІІ(такими как амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia
I класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения финголимода сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препаратТактрол противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами.

Опыт применения препаратуТактролпацієнтам, которые получают сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижающие частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (такими как дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения фінголімодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств во время начала лечения препаратом Тактрол может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Через возможен аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений лечение препаратомТактрол в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препаратуТактрол этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза превышает риск. В случае назначения лечения препаратомТактрол рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, можно не прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога об надлежащий мониторинг первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

В пострегистрационный период применения финголимода наблюдались случаи АВ-блокады и АВ-блокады с узловой экстрасистолией в течение 6 ч наблюдения после приема первой дозы. Также наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение
24 ч после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и / или другими имеющимися заболеванием. Связь этих явлений с применением финголимода остается неопределенной. Также были сообщения о случаях синкопе после приема первой дозы финголимода.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Влияние финголимода на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при восстановлении лечения препаратомТактрол и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать надзор за пациентом в ночное время в стационаре, а также проводить мониторинг состояния пациента и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг состояния пациента после первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:

* 1 деньили больше в течение первых 2 недель лечения;

* более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;

* более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать с применения следующей дозы.

Удлинение интервалаQT

Сообщалось о влиянии финголимода в дозах по 1, 25 или 2, 5 мг на интервалQT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимода: лечение этим средством приводило к удлинению интервалаQTcс верхней границей
≤ 13, 0 мс. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервалаQTcнет. Повышенной частоты возникновения отклонений в интервалеQTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, не обнаружено.

Клиническая значимость этих данных неизвестна. Значимое действие препарата на удлинение интервалаQTc не наблюдалась, но пациенты с повышенным риском удлинения интервалаQTне участвовали в исследованиях. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервалаQTc пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или врожденным удлинением интервалаQT, лучше избегать.

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием лекарственного средства Тактрол является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Оно возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. Поэтому финголимод повышает риск развития инфекций, в том числе очень серьезных.

До начала лечения препаратом Тактрол должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0, 2 × 109/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя.

Начало лечения препаратом Тактрол следует отложить для пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

В постреєстраційний период сообщалось о случаях развития серьезных инфекций во время применения фінголімоду, вызванных оппортунистическими патогенами, в частности вирусными (например вирус Джона Каннингема [вирус JC], вирус простого герпеса 1 и 2, вирус ветряной оспы), грибковыми (например дрожжеподобные грибы) и бактериальными (например атипичные микобактерии). Пациенты с симптомами и признаками, отвечающие любым из этих инфекций, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить необходимое лечение.

Герпесвирусные инфекции

В пострегистрационный период применения финголимода сообщалось о случаях развития серьезных угрожающих жизни инфекций, таких как диссеминированная ветряная оспа или простой герпес, включая случаи энцефалита и полиорганной недостаточности. Один из этих случаев был летальным. Необходимо включить диссеминированные герпетические инфекции в дифференциальную диагностику у пациентов, получающих финголимод и имеющих атипичный рецидив рассеянного склероза или полиорганную недостаточность.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях саркомы Капоши. Саркома Капоши ― это ангіопроліферативне заболевание, связанное с заражением вирусом герпеса человека 8-го типа (HHV-8). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими саркоме Капоши, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить лечение.

Тестирование на антитела к вирусу ветряной оспы/ вакцинация

До начала терапии препаратом Тактрол следует оценить статус иммунитета пациентов кvaricellazoster virus (вируса ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом Тактрол пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументирован полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу ветряной оспы. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Тактрол пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививок от ветряной оспы, после чего начало лечения препаратом Тактрол следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие лекарственного средства Тактрол на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения пациентам с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. В течение лечения препаратом Тактрол пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Тактрол в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза/риск.

Криптококковые инфекции

Сообщалось об отдельных случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции) и диссеминированных криптококковых инфекций во время постмаркетингового периода. Криптококковые инфекции, как правило, развивались после примерно 2 лет лечения финголимодом, но могли появиться раньше. Связь между риском развития криптококковой инфекции и продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, которые соответствуют криптококковом менингите (например с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом нужно прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом необходимо.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

В пострегистрационный период во время лечения финголимодом у пациентов с рассеянным склерозом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ-это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннингема (вирус JC), который развивается исключительно у пациентов с ослабленным иммунитетом и может привести к смерти или тяжелой инвалидности. ПМЛ наблюдалась у пациентов, которые ранее не принимали натализумаб, о котором известно, что он может вызывать ПМЛ, а также не принимали никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов одновременно. Пациенты не имели других выявленных системных заболеваний, которые привели к ухудшению функции иммунной системы, хотя 1 больной имел в анамнезе рак, который лечили с помощью химиотерапии за несколько лет до приема финголимода. Эти случаи наблюдались у пациентов, получавших финголимод не менее 2 лет. Связь между риском развития ПМЛ и продолжительностью лечения неизвестна. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать то, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в будущем. Перед началом лечения финголимодом нужно иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению пациентов, находящихся в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на развитие заболеванием до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, они развиваются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушения зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменению личности.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до 2 месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения финголимодом.

Макулярный отек

Финголимод увеличивает риск развития макулярного отека. Сообщалось о развитии макулярного отека у пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0, 5 мг, С или без возникновения симптомов со стороны органа зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.

Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует обследовать глазное дно, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Частота развития макулярного отека также больше у больных рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе. Действие лекарственного средства Тактрол не изучалась у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения, через 3-4 месяца после начала лечения и периодически в течение лечения.

Симптомы макулярного отека включали размытость и снижение остроты зрения. Рутинное офтальмологическое обследование выявило у некоторых пациентов макулярный отек без симптомов нарушения зрения. Макулярный отек, как правило, частично или полностью исчезает при применении лечения или без него после прекращения приема препарата. Некоторые пациенты имели остаточную потерю остроты зрения даже после устранения макулярного отека. В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития макулярного отека у пациентов, принимавших финголимод, как правило в течение первых 6 месяцев лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Риск рецидива после возобновления терапии оценен не был.

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АлАТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) у больных рассеянным склерозом, которые получали фінголімод. Наблюдалось повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы (ВГН) у пациентов, которые получали лечение фінголімодом в дозе 0, 5 мг. Также наблюдалось 5-кратное превышение ВМН в доли пациентов, получавших финголимод. Лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при восстановлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. Увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалась в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях поражения печени (гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит) при применении финголимода.

Действие финголимода не исследовалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класса С по Чайлду – пью). Лекарственное средство Тактрол этим пациентам назначать нельзя.

Через иммунодепрессивные свойства фінголімоду начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения препаратом Тактрол. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВГН, следует проводить более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВМН лечение препаратом Тактрол следует прекратить и восстановить только в случае нормализации уровней трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствуют о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени следует отменить препарат Тактрол (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышенный уровень билирубина в плазме крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.

Хотя данных, подтверждающих рост риска повышение показателей печеночных проб при применении фінголімоду у пациентов с уже имеющимся заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тактрол пациентам, которые имеют значимое заболевание печени в анамнезе.

Влияние на серологические тесты

Поскольку фінголімод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Тактрол. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен забор большего объема крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пацієнтиз артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в передмаркетингових клинических исследованиях, поэтому следует принимать особых мер предосторожности во время лечения препаратом Тактрол пациентов с неконтролируемой гипертензией.

У пациентов с рассеянным склерозом, которые применяли финголимод в дозе 0, 5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического артериального давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического артериального давления примерно на 1 мм рт. ст. впервые отмечался примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. О развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг. Итак, во время лечения препаратом Тактрол следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильными впоследствии. Действие финголимода не изучалось у больных рассеянным склерозом с нарушениями со стороны дыхательной системы. Лекарственное средство Тактрол следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Во время терапии финголимодом рекомендуется спирометрическая оценка функции внешнего дыхания и значений DLCO, если это клинически необходимо.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0, 5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Тактрол.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Пациенты, получавшие финголимод, не получали сопутствующей противоопухолевой, некортикостероидной иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии, применяемых для лечения рассеянного склероза. Предполагается, что одновременное применение финголимода с любой из этих терапий, а также с кортикостероидами повышает риск иммуносупрессии.

Фінголімод обладает иммуносупрессивным эффект у пациентов со склонностью к инфицированию, включая оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными, и повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Врачи должны тщательно следить за пациентами, особенно с факторами риска, такими как предварительная иммуносупрессивная терапия. Если подозревается развитие опасных явлений, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимод. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирует заболевания, на Тактрол необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Тактрол, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Тактрол можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамеру ацетата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для восстановления показателей общего анализа крови перед началом лечения препаратом Тактрол.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Тактрол. Рекомендуется тщательно определять сроки начала лечения в каждом конкретном случае.

Периодвыведения натализумаба обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации плазменный клиренс терифлуномида может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике терифлуноміду, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же как альтернатива ― период вымывания не менее 3, 5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб имеет глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Тактрол после применения алемтузумабу, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение относительно сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять фінголімод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Базально-клеточная карцинома

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, в том числе злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши и карциномы Меркеля, у пациентов, получавших финголимод. Рекомендуется усиленное наблюдение за поражением кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, по крайней мере, через 1 год, а затем по меньшей мере 2 раза в год, в зависимости от клинической потребности. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупреждать об избежании чрезмерного воздействия солнечного света. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с УФ-B-излучением или PUVA-фотохимиотерапию.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Тактрол необходим
6-недельный интервал без медикаментозного лечения учитывая период полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение имуносупресантив вскоре после отмены лекарственного средства Тактрол может приводить к аддитивного влияния на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Перед началом лечения препаратом Тактрол женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения финголимода беременным женщинам. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Тактрол, рекомендуется прекратить его применение.

В исследованиях на животных продемонстрировано репродуктивную токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Нет данных относительно влияния финголимода на родовую деятельность и исход родов.

Период кормления грудью

Фінголімод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в плазме кровиматеринських особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод в младенческий период применения препарата женщинам следует прекратить кормить грудью.

Фертильность

Имеющиеся данные не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тактрол не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Тактрол. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 ч.

Способ применения и дозы.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средстваутактрол-1 капсула по 0, 5 мг внутри1 раз в сутки. Доза финголимода более 0, 5 мг связана с большей частотой развития побочных реакций и не дает дополнительной пользы. Препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Пациенты, которые начинают принимать финголимод, и те, кто возобновляет лечение после прекращения в течение более 14 дней, нуждаются в мониторинге первого приема дозы.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

* на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

* более чем на 7 дней в течение 3-го и 4-го недель лечения;

• более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Препарат Тактрол не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класС по Чайлду – пью). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, следует с осторожностью начинать лечение таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

ПрепаратТактрол следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности.

Пацієнтиз сахарным диабетом

Применение финголимода у больных рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Лекарственное средство Тактрол следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, так как возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Дети.

Безопасность и эффективность применения финголимода для детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Разовые дозы в 80 раз выше рекомендованную дозу (0, 5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг у 5 из 6 человек сообщалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект препарата Тактрол сохраняется более 6 ч и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярную проводимость вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, что исчезала спонтанно.

Если передозировка происходит при первом применении препарата Тактрол, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления по крайней мере в течение первых 6 ч в условиях стационара.

Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту или если на ЭКГ через 6 ч после приема первой дозы обнаружено АВ-блокадуІІ степени или выше, или если интервалQTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения обнаруженных признаков. Появление АВ-блокадиІІІ степени когда также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 % и больше, чем в группе плацебо) при применении фінголімоду в дозе 0, 5 мг были: головная боль, повышение уровня трансаминаз печени, диарея, кашель, грипп, синусит, боль в спине, боль в животе и боль в конечностях. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению терапии у пациентов, получавших финголимод 0, 5 мг, были повышение уровня трансаминаз в плазме крови и базально-клеточная карцинома.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, которые наблюдались при применении финголимода в дозе 0, 5 мг. Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

очень часто ― инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

часто ― инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто ― пневмония;

неизвестно-прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, криптококковые инфекции, в том числе криптококковый менингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

часто-базально-клеточная карцинома;

нечасто-злокачественная меланома;

редко ― лимфома, сквамозно-клеточная карцинома;

неизвестно-карцинома Меркеля; саркома Капоши.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто ― лимфопения, лейкопения;

нечасто ― тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

неизвестно ― реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения.

Психические нарушения:

часто ― депрессия;

нечасто ― подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто ― головная боль;

часто ― головокружение, мигрень;

редко-синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES).

Нарушения со стороны органов зрения:

часто ―нечеткость зрения;

нечасто ― макулярный отек.

Кардиальные нарушения:

часто-брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

очень редко ― инверсия зубца T.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

часто ― артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

очень часто ― кашель;

часто ― диспноэ.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

очень часто ―диарея;

нечасто ― тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто ― экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто-боль в спине.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто ―астения;

неизвестно-периферические отеки.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто-рост активности печеночных ферментов( рост уровня АлАТ, гамма-глутамилтрансферазы, АсАТ);

часто ― рост уровней триглицеридов в крови;

нечасто ― уменьшение количества нейтрофилов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота возникновения инфекций при применении фінголімодуу дозе 0, 5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, которых лечили финголимодом.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в частности летальные исходы, наблюдались даже при применении дозы 0, 5 мг.

В постреєстраційний период повідомлялосяпро случаи инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности о вирусные инфекции (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [JCV], который вызывает прогрессирующую мультифокальные лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковые инфекции (в том числе вызванные дрожжеподобными грибами, включая криптококковый менингит) или бактериальные инфекции (в том числе с участием атипичных микобактерий).

Макулярный отек

Макулярный отек наблюдался у пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0, 5 мг и в максимальной дозе 1, 25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены финголимода. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциирующимся с повышенным риском развития макулярного отека, не изучали. Сообщалось, что лечение финголимодом в дозе 2, 5 мг и 5 мг пациентов после трансплантации почки сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с замедлением атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 ч после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений ― 12-13 ударов в минуту-во время применения финголимода 0, 5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0, 5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к начальной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной степени тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, исчезали в течение первых 24 ч после начала лечения.

Атриовентрикулярная блокадаи степени (пролонгированный интервалPRна ЭКГ) возникала после начала лечения у пациентов при лечении финголимодом в дозе 0, 5 мг, у пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения. Атриовентрикулярная блокадаии степени наблюдалась у пациентов при лечении финголимодом в дозе 0, 5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, что прошла спонтанно, наблюдались через 6 ч после приема первой дозы фінголімоду. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 ч после начала лечения. Состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, однако может потребоваться назначение изопреналина при асимптомной атриовентрикулярной блокадиии степени типа Мобитц 1 у пациентов, применяющих финголимод дозе 0, 5 мг.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 ч после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие болезни. Связь таких явлений с приемом финголимода не определена.

Артериальное давление

Сообщалось, что применение фінголімоду в дозе 0, 5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст. , среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. ― диастолического артериального давления, что наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0, 5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, что могло потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода.

Функция печени

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. Упациентов, которые применяли финголимод в дозе 0, 5 мг, возникало бессимптомное повышение плазменных уровней АлАТ более чем в 3 или 5 раз по сравнению с ВМН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Повышение уровней трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АлАТ возвращались к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения применения финголимода. У небольшого количества пациентов, у которых уровни АлАТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и которые продолжали лечение финголимодом, уровни АлАТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев.

Нарушения со стороны нервной системы

Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникающих у пациентов при лечении фінголімодом в высоких дозах (1, 25 или 5, 0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт таневрологічні атипичные расстройства, такие как явления, подобные острого диссеминированного энцефаломиелита (ГДЕМ).

Сосудистые реакции

У пациентов, применявших антиголимод в более высоких дозах (1, 25 мг), выше рекомендованных для лечения рассеянного склероза, редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий, ишемический и геморрагический инсульт. Подобные реакции были зарегистрированы при применении финголимода в пострегистрационный период, хотя причинная связь не была установлена.

Респираторная система

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялись стабильными впоследствии.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов, включая летальный случай у пациента с В-клеточной лимфомой, положительной на вирус Эпштейна – Барр (EBV). Вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалась в общей популяции. О нескольких случаях Т-клеточной лимфомы сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением финголимода остается неопределенной.

В пострегистрационный период сообщалось о реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек при применении финголимода.

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакции.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.