Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТАКПАН

Состав:

действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимуса (в виде такролимуса моногидрата) 0, 5 мг или 1 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза Е-5, гипромеллоза Е-15, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (капсулы 0, 5 мг), железа оксид красный (Е 172) (капсулы 5, 0 мг).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

0, 5 мг: светло-желтые/ светло-желтые твердые желатиновые капсулы размером «5», которые содержат белый или почти белый гранулированный порошок.

1 мг: белые/ белые твердые желатиновые капсулы размером «5», которые содержат белый или почти белый гранулированный порошок.

5 мг: розовые/ розовые твердые желатиновые капсулы размером «4», которые содержат белый или почти белый гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы кальциневрина. Код АТХ L04AD02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловливаются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцієзалежного ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, и таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лімфокінних генов.

Такролимус – это высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25 %.

После перорального применения 0, 3 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.

Скорость и степень всасывания такролимуса выше в случае приема препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, особенно после приема пищи с высоким содержанием жира. Воздействие пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность препарата снижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC(27%), максимальной концентрации Смах(50 %) и увеличение tmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции препарата.

У пациентов с трансплантатами почек в стабильном состоянии при пероральном применении препарата сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражен. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2-12 %) и максимальной концентрации Смах(15– 38 %) и увеличение tmaх(38-80 %) в нерозведеній крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение.

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/ плазменная концентрация составляет примерно 20 : 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (> 98, 8 %), в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47, 6 л.

Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2, 25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и серцязначення этого параметра составили 4, 1 л/ч, 6, 7 л/ч и 3, 9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Следует принять во внимание факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводит к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышения метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса является длительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11, 7 часов и 12, 4 часа соответственно по сравнению с 15, 6 часов у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения.

Метаболизм.

Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике.

Установлено несколько метаболитов. При использовании моделейin vitroвыявлено, что только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность. Другие метаболиты имеют слабую или нулевую активность. В системном кровообращении имеется только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Элиминация.

После перорального введения такролимуса, меченного ізотопом14С, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания. Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени СУР3А4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма СУР3А4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения, с ингибирующим или индукционным действием на СУР3А4 может влиять на метаболизм такролимуса и соответственно повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм СУР3А4, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, интервалом QT (ЭКГ), функцией почек и, если необходимо, прервать лечение или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторы метаболизма

В случае применения нижеследующих лекарственных средств возможно увеличение уровня такролимуса в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, Итраконазол и вориконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (ВГС) (например, телапревир, боцепревир). Одновременное применение этих веществ может вызвать необходимость уменьшать дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, Верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими экстракт лимонника (Schisandra sphenanthera).

В исследованияхиn vitro были выделены потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, Миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс СУР3А4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, которые имеют высокое сродство с белками плазмы (например, не стероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы метаболизма

На основе клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить нижеуказанные препараты.

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличение дозы такролимуса почти для всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор СУР3А4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием СУР3А4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект/ дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность, назначая такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Такролимус может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции. Это следует принимать во внимание, выбирая методы контрацепции.

Сведений о взаимодействии между такролимусом и статинами недостаточно. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые имеют нефротоксическое или нейротоксическое действие, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II Рода), ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир или Ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может вызвать гиперкалиемию или усилить проявления уже имеющейся гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия и применения калийсберегающих диуретиков (например, Амилорид, триамтерен, спиронолактон) (см. раздел «особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть уменьшенным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, неумышленного или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированного действия. Они могут привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжение трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, или избыточного действия такролимуса. Пациентам следует применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима применения должна происходить только под пристальным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В начальный посттрансплантаційний период следует проводить мониторинг следующих параметров: ад, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В случае одновременного применения лекарственных средств, с которыми возможно взаимодействие, особенно ингибиторов СУР3А4 (таких как телапревір, боцепревір, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов СУР3А4, таких как рифампицин, рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

Следует избегать одновременного применения растительных препаратов, содержащих зверобой (Нурегісим реrfоrаtиm), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нужно избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае одновременного применения такролимуса с лекарственными средствами, которые имеют нефротоксическое или нейротоксическое действие, повышается риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию: вакцинация может быть менее эффективна при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни. В случае появления соответствующих симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; нужен дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышавших максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: заболевания сердца в анамнезе, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Состояние пациентов, которые имеют высокий риск, особенно дети младшего возраста и пациенты, получающие интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и потом через 9-12 месяцев) необходимо контролировать, проводить ехокардіографічний и ЭКГ-контроль. Если обнаружены аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства или замене препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades depointes. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Нужно быть осторожным относительно пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT, у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, которые лечились препаратом Такпан, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, которых перевели на лечение препаратом не следует одновременно применять анти-лимфоциты. У серонегативных ВЕБ-капсидных антигенам детей в возрасте до 2 лет наблюдался повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения необходимо проводить серологическое исследование на определение ВЕБ - капсидного антигена. В течение лечения нужно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна – Барр. Положительная ПЦР ВЭБ может не быть показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

В связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой постериорной энцефалопатии

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постериорной энцефалопатии (СОПЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОПИТ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома СОПИТ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, проводить адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Такпан, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможна нефропатия, обусловленная ВК-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия, обусловленная ЈС-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех этих пациентов были факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса в 19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Такпан содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат может проникать через плаценту.

Некоторые данные относительно реципиентов после пересадки органов свидетельствуют об отсутствии повышенного риска негативного влияния на течение и последствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. Другие эпидемиологические данные на сегодня отсутствуют. Лечение такролимусом беременных женщин возможно лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (37 недель), а также риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, исчезает сама собой.

В исследованиях на животных такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, которые вызывают материнскую токсичность.

Фертильность

Утварин отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Такпан, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические нарушения. Эти реакции могут усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Терапия лекарственным средством Такпан требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, что имеет в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать это лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, нечаянная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата и увеличивает риск побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим графиком дозирования; изменение лекарственной формы или режима применения должна происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Дозировка лекарственного средства Такпан следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценке риска отторжения, индивидуальной переносимости лекарственного средства и уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Лекарственное средство Такпан применяют внутривенно и перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальный послеоперационный период лекарственное средство Такпан обычно применяют одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после вынимания их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше – водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством Такпан следует начинать с суточной дозы 0, 1-0, 2 мг/кг, которую разделяют на 2 приема (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 часов после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует вводить препарат внутривенно в соответствующей лекарственной форме внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0, 01-0, 05 мг/кг/сутки.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Начальную дозу препарата для перорального применения 0, 3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует вводить такролимус внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0, 05мг/кг/сутки.

Поддерживающая терапия для взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии доза лекарственного средства, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Тапкан как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.

О переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан см. ниже разделы «Особые популяции», «Переход с циклоспорина на такролимус».

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0, 2-0, 3 мг/кг/сут, распределив ее на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует вводить такролимус внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0, 05-0, 1 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозировки 0, 3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует вводить такролимус внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0, 075-0, 1 мг/кг/сутки.

Поддерживающая терапия для взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Такпан следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Лекарственное средство можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством) или без таковых для клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0, 075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует вводить такролимус внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0, 01-0, 02 мг/кг/сутки.

Опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход применяют к пациентам без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируют с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия лекарственным средством Такпан можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и без таковой.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус в другой лекарственной форме вводится внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0, 03-0, 05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0, 3 мг/кг/сутки, которую применяют через 8-12 часов после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0, 1-0, 3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия для взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Такпан уменьшают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0, 15 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0, 2-0, 3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан изложена в разделе «Особенности применения».

Лечение отторжения при трансплантации других органов

Лечение пациентов с трансплантацией легких лекарственным средством Такпан следует начинать с дозы 0, 1-0, 15 мг/кг/сут, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы с дозы 0, 2 мг/кг/сутки, с трансплантацией кишечника с дозы – 0, 3 мг/кг/сутки.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Показания о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, отсутствуют.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Такпан необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Перевод следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такпан начинается через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови

Дозу препарата следует назначать в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата пациентом.

С целью оптимизации дозирования препарата концентрацию такролимуса в неразведенной крови определяют с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах. Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованных в медицинской литературе, с индивидуальными клиническими показателями нужно проводить взвешенно, на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует определять каждые 12 часов непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота определения уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Такпан является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует определять примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Результаты анализа исследований дают возможность предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Дети. Для достижения необходимого уровня препарата в крови детям, как правило, нужны дозы в 1, 5-2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргический состояние, увеличение уровня азота мочевины в крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, увеличение уровней аланинаминотрансферазы.

Специфический антидот к препарату отсутствует. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и провести симптоматическое лечение.

В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных больных с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки может быть эффективным промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, приведенных ниже, обратимы и исчезают после снижения дозы. При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль, как правило, является двусторонним, симметричным, тяжелым, восходящим в нижних конечностях, может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте проявления: очень часто (> 1/10), часто (от> 1/100 до < 1/10), нечасто (от> 1/1000 до< 1/100), редко (от> 1/10 000 до < 1/10 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (для установления частоты данных недостаточно).

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже имеющихся инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Такпан, наблюдалась нефропатия, ассоциированная с вирусом ВК, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ), ассоциированной с вирусом JC.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна – Барра, ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонение от нормы количества эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.

Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко: гипертония. Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз. Нечасто: катаракта. Редко: слепота.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах. Нечасто: снижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические изменения на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса. Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades depointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства. Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы дыхания

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма. Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептические явления, запор, метеоризм, чувство вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления.

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус ), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярные поражения, гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, венооклюзивные заболевания печени.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, высыпания, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине. Нечасто: расстройства суставов.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства

Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции.

Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе о случайную, нечаянную или неконтролируемую замену препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Срок годности. 2 года (с даты производства формы).

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 10 капсул твердых в блистере, по 6 или по 5 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО " ЛЮМЬЕР ФАРМА»

(упаковка из формыinbulkфирмы-изготовителя панацея Биотек Лтд. , Индия).

Местонахождение производителя иадрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Московский, д. 13.