ТАГРИССО таблетки 40 мг

АстраЗенека АБ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 40 мг
Таблетки, 80 мг

Таблетки, 40 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ОСИМЕРТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16232/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 09.08.2022
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг осимертинібу
  • Торговое наименование: ТАГРІССО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранил недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТАГРИССО таблетки 40 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Тагріссо

(Tagrisso®)

Состав:

действующее вещество: osimertinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 40 мг или 80 мг осимертинібу;

вспомогательные вещества: маннит (е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

40 мг: круглые, двояковыпуклые, белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ» над «40» на одной стороне и гладкие на обратном.

80 мг: овальные, двояковыпуклые, белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне и гладкие на обратном.

Фармакотерапевтическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ: L01X E35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Осимертиніб относится к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК). Препарат является необратимым ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащих сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутацию ИТК-резистентности T790M.

Фармакодинамические эффекты

Исследование in vitroпоказали, что осимертиніб проявляет високопотужну ингибиторную активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НДКРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (мнимые IC50 от 6 нМ до 54 нМ против фосфа-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (мнимые IC50 от 480нМ до 1, 8 мкМ против фосфа-EGFR). Пероральное введение осимертинібуin vivoобусловливает уменьшение опухоли как в ксенотрансплантатах НДКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.

Электрофизиология сердца

Вероятность удлинения интервала QTc под влиянием препарата Тагріссо оценивали в 210 пациентов, которые принимали осимертиніб в дозе 80 мг в сутки в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертинібу на интервалы QTc, записывали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического / фармакодинамического анализа прогнозируется связанное с препаратом удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхней границей 16 мс (90% Ди).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты исследования FLAURA с місцевопоширеним или метастатическим НДКРЛ, с позитивным статусом мутации EGFR, которые ранее не получали лечение

Эффективность и безопасность Тагріссо для лечения пациентов с місцевопоширеним или метастатическим НДКРЛ, с позитивным статусом мутации EGFR, что не поддаются радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НДКРЛ, которые не получали предварительного системного лечения прогрессирующей болезни, продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли больного должны были иметь одну из двух самых распространенных мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью EGFR TKI (Ex19del или L858R), что определено за тестированием в местной или центральной лаборатории.

Пациентов были рандомизированы 1: 1 для приема Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз в сутки) или компаратора EGFR TKI (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз в сутки или елотинібу 150 мг один раз в сутки).

Рандомизация была распределена по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная раса или не монголоидная). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Для пациентов, которые получали EGFR TKI-компаратор, после прогрессирования было разрешен переход к открытому применение Тагріссо, если образцы опухоли были с позитивным статусом мутации T790M.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую оценивал исследователь.

Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон 26-93 года), ≥75 лет (14%), женский пол (63%), европеоидная раса (36%), монголоидная раса (62%) никогда не курили (64%), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100%), метастатическая болезнь костей (36%), екстраторакальні висцеральные метастазы (35%), метастазы в ЦНС (21%, виявленихза местом поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предшествующей лучевой терапией метастазов в ЦНС).

Тагріссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с EGFR TKI-компаратором (медиана 18, 9 месяца и 10, 2 месяца, соответственно, ВР = 0, 46, 95% ДИ: 0, 37, 0, 57, P < 0, 0001). Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя, приведены в таблице 1. Во время промежуточного анализа общей выживаемости (25% зрелости), ВР=0, 63 в пользу Тагріссо (95% ДИ: 0, 45, 0, 88; P = 0, 0068), которая не достигла формальной статистической значимости. Большая часть пациентов, которые применяли Тагріссо, была жива через 12 месяцев и 18 месяцев (89% и 83%, соответственно) в сравнении с пациентами, которые получали EGFR TKI компаратор (83% и 71%, соответственно). Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП было сохранено с помощью следующих линий терапии.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя

Параметр эффективности

Тагріссо
(N=279)

Компаратор EGFR TKI
(гефитиниб или эрлотиниб)
(N=277)

ВБП (выживаемость без прогрессирования)

Количество событий (62% зрелость)

136 (49)

206 (74)

Медиана. мес (95% Ди)

18, 9(15, 2; 21, 4)

10, 2 (9, 6; 11, 1)

ВР (95% Ди), P-значение

0, 46 (0, 37; 0, 57): P< 0, 0001

Общая выживаемость

Количество случаев смерти (25% зрелость)

58 (21)

83 (30)

Медиана ЗВ, мес (95% Ди)

НР

НР

ВР (95% Ди), P-значение

0, 63 (0, 45; 0, 88); P=0, 0068 (ВС)†

Частота объективного ответа

Количество ответивших (n). Частота ответа (95% Ди)

223
80% (75, 85)

210
76% (70, 81)

Отношение шансов (95% Ди), P-значение

1, 3 (0, 9; 1, 9): P=0, 2421

Продолжительность ответа

Медиана, мес (95% Ди)

17, 2 (13, 8; 22, 0)

8, 5 (7, 3; 9, 8)

ДругаВБП после начала первой следующей терапии (ВБП2)

Количество пациентов со вторым прогрессированием

73 (26)

106 (38)

Медиана ВБП2, мес (95% Ди)

НР (23, 7; НР)

20, 0 (18, 0; НР)

ВР (95% Ди), P-значение

0, 58 (0, 44; 0, 78): P=0, 0004

Время от рандомизации до первой последующей терапии или смерти (TFST)

Количество пациентов, имевших первую последующую терапию или умерших (%)

115 (41)

175 (63)

Медиана TFST, мес (95% Ди)

23, 5 (22, 0; НР)

13, 8 (12, 3; 15, 7)

ВР (95% Ди), P-значение

0, 51 (0, 40; 0, 64): P< 0, 0001

Время от рандомизации до второй последующей терапии или смерти (TSST)

Количество пациентов, имевших вторую следующую терапию или умерших (%)

75 (27)

110 (40)

Медиана TSST, мес (95% Ди)

НР (НР, НР)

25, 9 (20, 0; НР)

ВР (95% Ди), P-значение

0, 60 (0, 45; 0, 80): P=0, 0005

ВР-отношение рисков; Ди-доверительный интервал, НР – не поддается расчету, ВС-недостоверно.

Все результаты эффективности получены на основе оценки исследователя RECIST.

На основании неподтвержденного ответа.

Средний срок последующего наблюдения составил 15 месяцев для пациентов, получавших Тагріссо, и 9, 7 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.

ВР < 1 в пользу Тагріссо, отношение шансов> 1 в пользу Тагріссо,

† На основании промежуточного анализа со зрелостью 25% для достижения статистической значимости было нужно значение P < 0, 0015.

1Частота объективного ответа (ЧЕВ) по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ) согласовывалась с ЧЕВ, что была сообщена через оценку исследователя; ЧЕВ по оценке ЗНЦЕГ составила 78% (95% ДИ: 73; 83) Тагріссо та70% (95% ДИ: 65, 76) при применении компаратора EGFR TKI.

Преимущество Тагріссо по ВБП по сравнению с компаратором EGFR TKI была последовательной во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусом метастазов ЦНС на начало исследования и по типу мутации EGFR (делеция Exon 19 или L858R).

Данные об эффективности при метастазах уЦНС, исследование FLAURA

Пациенты с метастазами в ЦНС, которые не нуждаются в стероидах и имеют устойчивый неврологический статус, по меньшей мере через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. Из 556 пациентов, у 200 пациентов проведено начальное сканирование мозга. Оценка ЗНЦЕГ этих сканов определила подгруппу в 128 (23% от 556) пациентов с метастазами в ЦНС; эти данные приведены в таблице 2. Эффективность при метастазах ЦНС по оценке RECIST (версия 1. 1) в исследовании FLAURA показала номинальное статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС (ВР= 0, 48; 95% ДИ 0, 26; 0, 86; P = 0, 014).

Таблица 2

Эффективность при метастазах в ЦНС за BICR у пациентов с метастазами в ЦНС на начальном сканировании мозга в FLAURA

Параметр эффективности

Тагріссо
N=61

Компаратор EGFR TKI
(гефитиниб или эрлотиниб)

N=67

ВБП в ЦНС1

Количество событий (%)

18 (30)

30(45)

Медиана, Мисс. (95% Ди)

НР (16, 5; НР)

13, 9 (8, 3; НР)

ВР (95% Ди), P-значение

0, 48 (0, 26; 0, 86): P=0, 014†

Без прогрессирования в ЦНС и живы через 6 мес (%) (95% Ди)

87 (74; 94)

71 (57; 81)

Без прогрессирования в ЦНС и живы через 12 мес. (%) (95% ДИ)

77 (62; 86)

56 (42; 68)

ВР

отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР– не поддается расчету.

ВР < 1 в пользу Тагріссо, отношение шансов> 1 в пользу Тагріссо.

1ВБП в ЦНС, что определяется по RECIST (версия 1. 1) ЦНС ЗНЦЕГ (измеряемые и не измеряемые поражения ЦНС на начальном этапе с помощью ЗНЦЕГ).

n = 61 для Тагриссо и n = 67 для компаратора EGFR TKI; ответы не подтверждены.

†Номинально статистически значимый.

В заранее определенной подгруппе ВБП, по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предшествующей лучевой терапией метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование, пациенты группы приема Тагріссо продемонстрировали преимущество по эффективности в сравнении с пациентами группы компаратора EGFR TKI; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагріссо сравнению с группой компаратора EGFR TKI (Тагріссо, 11/279 [3, 9%] по сравнению с компаратором EGFR TKI, 34/277 [12, 3%]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на начальном этапе в группе Тагриссо было выявлено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой компаратора TKI EGFR (7/226 [3, 1%] против 15/214 [7, 0%] соответственно).

Результаты по сообщению пациента (РПП)

Симптомы, сообщенные пациентом, и качество жизни, эт

связана со здоровьем (HRQL), были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легких (EORTC QLQ-LC13). LC13 сначала проводили один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. С30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования. В исходном исследовании не было обнаружено различий между симптомами сообщенными пациентами, функцией или HRQL групп Тагриссо и компараторов EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб). Комплаенс в течение первых 9 месяцев был преимущественно высоким (≥70%) и подобным в обеих группах.

Анализ основных симптомов рака легких

Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагріссо и EGFR TKI за пятью заранее определенными основными симптомами, что были сообщены пациентами (РПП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря аппетита) с улучшением кашля с установленными клинически значимых границ. До 9 месяца не было клинически значимых различий в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагріссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥ 10 баллов).

Анализ HRQL и улучшение физического функционирования

Обе группы сообщали о подобные улучшения в большинстве доменов функціонуваннята глобального состояния здоровья / HRQL, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9 месяца не было клинически значимых различий между Тагріссо и EGFR TKI в функционировании или HRQL.

Пациенты исследования AURA3 с НДКРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение

Эффективность и безопасность препаратуТагріссодля лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим НДКРЛ с наличием мутации T790M, в которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ИТК EGFR или после ее завершения, были доказаны в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании III фазы (AURA3). Все пациенты должны были иметь НДКРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизацией. Состояние мутации T790M также оценивали с помощью циркулирующей ДНК опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, забранного в ходе отбора. Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЧОВ), продолжительность ответа (ТВ) и общая выживаемость (ЗВ) по оценке исследователя.

Пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 (Тагріссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения препаратомТагріссо (n=279) или двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n=140). Рандомизацию стратифицировали по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в групіТагріссоотримували препаратТагріссо80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или к выводу исследователя относительно отсутствия пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседу 500 мг/м2с карбоплатином AUC5 пеметрекседу или 500 мг/м2 с цисплатином 75 мг/м2 в 1 День каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м2 в 1 День каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, в которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтверждено независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение препаратом Тагріссо.

Пятьдесят четыре процента (54%) пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 34% с метастазами в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предыдущей операцией и/или предыдущей лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печени. Сорок один процент (41%) пациентов имел метастатическую болезнь костей.

В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, которые получали лечение препаратомТагріссо, по сравнению с химиотерапией.

Результаты исследования AURA3 отношении эффективности по оценке исследователя представлены в Таблице 3. Данные по общей выживаемости являются недоработанными на момент этого первичного анализа ЗВ.

Таблица 3

Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя

Показатель эффективности

Тагріссо (N=279)

Химиотерапия

(N=140)

Выживаемость без прогрессирования

Количество случаев (% обработки)

140 (50)

110 (79)

Медиана, месяцев (95% Ди)

10, 1 (8, 3, 12, 3)

4, 4 (4, 2, 5, 6)

ВР (95% ДИ); Р-значение

0, 30 (0, 23, 0, 41); P < 0, 001

Общая выживаемость1

Количество случаев смерти (% обработки)

69 (24, 7)

40 (28, 6)

Медиана ЗВ, месяцев (95% Ди)

НР (20, 5, НР)

НР (20, 5, НР)

ВР (95% ДИ); Р-значение

0, 72 (0, 48, 1, 09); P= 0, 121

Частота обективного ответа2

Количество случаев ответа частота ответа (95% ДИ)

197

71% (65, 76)

44

31% (24, 40)

Отношение рисков (95% ДИ); Р-значение

5, 4 (3, 5, 8, 5); P < 0, 001

Продолжительность ответа (ТВ)2

Медиана, месяцев (95% Ди)

9, 7 (8, 3, 11, 6)

4, 1 (3, 0, 5, 6)

ВР = отношение рисков; ДИ= доверительный интервал; НР = не поддается расчету.

Все результаты по эффективности представлены по оценке исследователя на основе критериев RECIST.

1Первый анализ ЗВ проводился примерно через 4 месяца после первичного анализа ВБП. При анализе ЗВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода (94 [67%] пациентов группы химиотерапии на дальнейшее лечение осимертинибом).

2Результати о ЧЕВ и ТВ по оценке исследователя согласовывались с полученными по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ); ЛОДКА по оценке ЗНЦЕГ составила 64, 9% [95% ДИ: 59, 0, 70, 5] для осимертинібу и 34, 3 % [95% ДИ: 26, 5, 42, 8] для химиотерапии; ТВ по оценке исследователя составляла 11, 2 месяцев (95% ДИ: 8, 3, НР) для осимертинібу и 3, 1 месяцев (95% ДИ: 2, 9, 4, 3) для химиотерапии.

Анализ чувствительности ВБП был проведен ослепленной независимой централизованной экспертной группой (ЗНЦЕГ) и показал, что медиана ВБП составила 11, 0 месяцев для группы лечения препаратом Тагріссо сравнению с 4, 2 месяца для группы химиотерапии. Анализ показал эффект лечения (ВР 0, 28; 95% Ди: 0, 20, 0, 38), что согласовывалось с оценкой исследователя.

Клинически значимое улучшение ВБП с ВР менее 0, 50 в пользу пациентов, которые принимали препарат Тагріссо, по сравнению с теми, кто получал химиотерапию, стабильно наблюдалось во всех проанализированных заранее определенных группах, включая группы по этническим происхождением, возрастом, полом, курением в анамнезе и наличием мутации EGFR (делеция ексону 19 и L858R).

Данные об эффективности препарата у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3

Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в мозг, которые не нуждались в лечении стероидами по крайней мере в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследовании. Оценка ЗНЦЕГ эффективности при метастазах в ЦНС в соответствии с критериями RECIST, версия 1. 1, в подгруппе с 116/419 (28%) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, представлена в Таблице 4.

Таблица 4

Эффективность для ЦНС по оценке ЗНЦЕГ у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, в исследовании AURA3

Показатель эффективности

Тагріссо

Химиотерапия

Частота объективного ответа ЦНС1

Частота ответа ЦНС % (n / N)

(95% Ди)

70% (21/30)

(51, 85)

31% (5/16)

(11%, 59%)

Отношение рисков (95% ДИ); Р-значение

5, 1 (1, 4, 21); 0, 015

Продолжительность ответа ЦНС2

Медиана, месяцев (95% Ди)

8, 9 (4, 3, НР)

5, 7 (НР, НР)

Частота контроля заболевания ЦНС

Количество пациентов с контролем заболевания ЦНС

Частота контроля заболевания

87% (65/75)

(77, 93)

68% (28/41)

(52, 82)

Отношение рисков (95% ДИ); Р-значение

3 (1, 2, 7, 9); 0, 021

Выживаемость без прогрессирования со стороны ЦНС3

N=75

N=41

Количество событий (% проработки)

19 (25)

16 (39)

Медиана, месяцев (95% Ди)

11, 7 (10, НР)

5, 6 (4, 2, 9, 7)

ВР (95% ДИ); Р-значение

0, 32 (0, 15, 0, 69); 0, 004

1 Частота объективного ответа ЦНС и продолжительность ответа, определенные в соответствии с критериями RECIST, версия 1. 1, ЗНЦЕГ с ЦНС в популяции пациентов, у которых возможно оценить ответ (пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ЗНЦЕГ): n = 30 для Тагріссо и n = 16 для химиотерапии.

2 На основе данных только пациентов с ответом; ТВ определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа (полный ответ или частичного ответа) в случае прогрессирования или смерти; частота контроля заболевания (ЧКЗ) определяли как долю пациентов с ответом (полным ответом или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недель.

3 Выживаемость без прогрессирования со стороны ЦНС определена согласно критериям RECIST, версия 1. 1, ЗНЦЕГ с ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (пригодные и не пригодные для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ЗНЦЕГ): n = 75 дляТагріссо и n = 41 для химиотерапии.

Значение ВР < 1 свидетельствует в пользу препаратуТагріссо.

В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, которые принимали препарат Тагріссо, по сравнению с теми, кто получал химиотерапию, независимо от состояния метастазов в ЦНС на момент ввода в исследование.

Результаты по сообщениям пациентов

Сообщения пациентов об симптомы и связанную с состоянием здоровья качество жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 сначала заполняли один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. C30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования.

Анализ ключевых симптомов рака легких

ПрепаратТагріссо обеспечил облегчение симптомов рака легких, о которых сообщили пациенты, по сравнению с химиотерапией, что доказывает статистически значимое различие в средней изменении от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации и до 6 месяцев для 5 заранее выбранных симптомов РПП (потеря аппетита, кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как это показано в Таблиці5.

Таблица5

Смешанная модель повторных измерений-ключевые симптомы рака легких-Среднее изменение от исходного уровня у пациентов группы лечения препаратомтагриссо по сравнению с химиотерапией

Потеря аппетита

Кашель

Боль в грудной клетке

Одышка

Повышенная утомляемость

Группы

Таг-ріссо

(279)

Химио-терапия

(140)

Таг-ріссо

(279)

Химио-терапия

(140)

Таг-ріссо

(279)

Химио-терапия

(140)

Таг-ріссо

(279)

Химио-терапия

(140)

Таг-ріссо

(279)

Химио-терапия

(140)

N

239

97

228

113

228

113

228

113

239

97

Скориго-ване среднее значение

-5, 51

2, 73

-12, 22

-6, 69

-5, 15

0, 22

-5, 61

1, 48

-5, 68

4, 71

Расчитана разница (95% Ди)

-8, 24

(-12, 88; 3, 60)

-5, 53

(-8, 89; -2, 17)

-5, 36

(-8, 20; -2, 53)

-7, 09

(-9, 86; -4, 33)

-10, 39

(-14, 55; -6, 23)

р-значение

p < 0, 001

p=0, 001

p< 0, 001

p< 0, 001

p< 0, 001

Данные относительно скорректированного среднего значения и рассчитаны различия получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений (ЗМПВ). Модель включала в себя пациента, лечение, визит, взаимодействие между лікуваннямта визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом, и использовала неструктурированную коваріаційну матрицу.

Анализ HRQL и улучшение физических функций

Пациенты, принимавшие препараттагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 или более баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC‑C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение рисков (ор) для общего состояния здоровья: 2, 11, (95% ДИ 1, 24, 3, 67, p=0, 007); ВР для физических функций 2, 79 (95% ДИ 1, 50, 5, 46, p=0, 002).

Пациенты с НДКРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение – исследования AURAex и AURA2

Были проведены две открытые клинические исследования, AURAex [расширенная когорта II фазы (n = 201)] и AURA2 (n =210) с участием пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, в которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей ИТК EGFR. Все пациенты имели НДКРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который проводился в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью циркулирующей ДНК опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, забранного в ходе отбора. Все пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЧЕВ) в соответствии с Критериями RECIST (версия 1. 1) по оценке ослепленного независимой центральной экспертной группы (ЗНЦЕГ). Вторичные показатели эффективности включали в себя продолжительность ответа (ТВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Все пациенты ранее получали по крайней мере одну линию терапии. 31% (N = 129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR-ИТК), 69% (N = 282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72% пациентов никогда не курили, 100% пациентов имели оценку общего состояния по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.

59% пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клеткой, в том числе 39% с метастазами в ЦНС (идентифицированными с локализацией очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и/или хирургического вмешательства, и/или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29% с метастазами в печень. 47% пациентов имели метастатическую болезнь костей.

Медиана продолжительности последующего наблюдения ВБП составляла 12, 6 месяцев.

У 411 пациентов с мутацией EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение, общая ЧЕВ по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ) составляла 66% (95% ДИ: 61, 71). У пациентов с ответом, подтвержденным ЗНЦЭГ, медиана продолжительности ответа составляла 12, 5 месяцев (95% Ди: 11, 1, НО). ЧОВза оценке ЗНЦЕГ в исследовании AURAex равнялась 62% (95% ДИ: 55, 68) и 70% (95% ДИ: 63, 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составляла 11, 0 месяцев; 95% Ди (9. 6, 12. 4).

Частота объективного ответа по оценке ЗНЦЭГ выше 50% наблюдалась во всех проанализированных определенных заранее группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и региону.

В популяции пациентов, в которых было возможно оценить ответ, 85% (223/262) пациентов имели документально подтвержденную ответ на момент первого сканирования (6 недель); 94% (247/262) имели документально подтвержденную ответ на момент второго сканирования (12 недель).

Данные по эффективности при метастазах уЦНС в исследованиях II фазы (AURAex и AURA2)

Оценка ЗНЦЕГ эффективности при метастазах в ЦНС в соответствии с критериями RECIST, версия 1. 1, проводилась в подгруппе из 50 (всего 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были обнаружены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОВ ЦНС составила 54% (27/50 пациентов; 95% Ди: 39, 3, 68, 2); 12% этих случаев составляли случаи полного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с НДРКЛde novo с мутацией EGFR T790M не проводились.

Педиатрическая группа

Европейское агентство лекарственных средств уволило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований препаратуТагріссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НДКРЛ.

(см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели осимертинібу изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НДКРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа, мнимый плазменный клиренс осимертиниба составляет 14, 3 л/ч, мнимый объем распределения равен 918 л, а терминальный период полувыведения – примерно 44 часов. AUC и Смахзростають пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертинібу один раз в сутки обусловливает примерно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего препарата обычно сохраняются в пределах 1, 6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.

Всасывание

После перорального приема препарата Тагріссо максимальная плазменная концентрация осимертинібу достигается с медианой tmax 6 (3-24) часов, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо не определялась. По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, которые принимали препарат в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертинібу [AUC возрастает на 6 % (90% ДИ – 5, 19), а Cmax уменьшается на7% (90 % ДИ – 19, 6)]. У здоровых добровольцев, которые принимали таблетку 80 мг на фоне повышения рН желудка под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертинібу не менялась (AUC и Cmax увеличились на 7% и 2% соответственно) с 90% ДИ для отношения экспозиций, что попадает в диапазон 80-125%.

Распределение

Рассчитан на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) осимертинібу составляет 918л, что свидетельствует об активном распределение в тканях. Связывание с белками плазмы невозможно измерить из-за нестабильности, но, учитывая физико-химические свойства осимертинібу, степень связывания с белками плазмы, вероятно, является высоким. Доказано также, что осимертиніб ковалентно связывается с белками плазмы крови крыс и человека, альбумином сыворотки и гепатоцитами крыс и человека.

Биотрансформация

Исследование in vitroдемонстрируют, что осимертиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. CYP3A4-опосредованный метаболизм может быть второстепенным метаболическим путем. Возможно существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодняшний день не изучены в исследованияхin vitro. Были идентифицированы 2 фармакологически активные метаболиты (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после перорального введения осимертинібу; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профилю препарата Тагріссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью отношении EGFR – как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагріссо пациентам, с медианой tmax24 (4 -72) и 24 (6 -72) часа соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиніб составляет 0, 8%, а 2 метаболиты – 0, 08% и 0, 07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550, в пересчете на AUC, равна примерно 10% равновесной экспозиции осимертинібу для каждого из метаболитов.

Основным метаболическим путем осимертиниба является окисление и деалкилирование. По меньшей мере 12 компонентов были обнаружены в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компонентов составляли > 1 % дозы, с которых неизмененный осимертиніб, AZ5104 и AZ7550 – 1, 9; 6, 6 и 2, 7% дозы, тогда как цистеїніловий аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) – 1, 5% и 1, 9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro, осимертиніб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro, осимертиніб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирование UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.

Вывод

После однократного перорального приема в дозе 20 мг 67, 8% дозы было выявлено в кале (1, 2% в виде исходного соединения), тогда как 14, 2% принятой дозы (0, 8% в виде исходного соединения) было обнаружено в моче в течение 84 дней сбора образцов. Неизмененный осимертиніб составляет примерно 2% выводимого препарата; 0, 8% выводится с мочой, а 1, 2% – с калом.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследованиеin vitroпоказали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Invitroосимертиніб не подавляет OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. Однако взаимодействие с субстратами MATE1 и OCT2 исключить нельзя.

Влияние осимертинібу на P-gp и BCRP

По данным исследований in vitro, осимертиніб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами под воздействием осимертинібу в клинических дозах маловероятно. На основе данныхin vitroвыяснено, что осимертиніб является ингибитором BCRP и P-gp (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1367), не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUCss) и возрасту (диапазон: 25-91 лет), полу (65% женщин), этнической принадлежности (включая европеоидов, монголоидов, в частности японцев и китайцев и темнокожих пациентов, которые не являются азиатами) и курением (n = 34 курящих, n = 419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой коваріантою, что приводит к изменению менее чем на 20% AUCss осимертинібу, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (95% к 5% квантилі) по сравнению с AUCss для медианной массы тела 61 кг. Учитывая предельные значения массы тела от < 43 кг до > 88 кг, отношение метаболита AZ5104 колебалось от 11, 8% до 9, 6%, тогда как отношение метаболита AZ7550 колебалось от 12, 8% до 8, 1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой коваріантою, что предопределяет изменения с < 30% изменения AUCss осимертинібу, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г/л соответственно (95% к 5% квантилі) по сравнению с AUCss для медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г/л. Такие изменения экспозиции вследствие разницы в массе тела или исходном уровне альбумина сыворотки не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печени

Осимертиніб выводится преимущественно через печень

. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и с нарушением функции печени легкой (класс A за Чайлдом – Пью, средний балл = 5, 3, n = 7) или умеренной (класс B по Чайлдом – Пью, средний балл = 8, 2, n = 5) степени не наблюдалось увеличение экспозиции препарата в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10) после однократного приема 80 мг препарата Тагріссо. Соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) AUC и Cmax составляло осимертинібу 63, 3% (47, 3, 84, 5) и 51, 4% (36, 6, 72, 3) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 68, 4% (49, 6, 94, 2) и 60, 7% (41, 6, 88, 6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и Cmax метаболита составляли AZ5104 66, 5% (43, 4, 101, 9) и 66, 3% (45, 3, 96, 9) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 50, 9% (31, 7, 81, 6) и 44, 0% (28, 9, 67, 1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией препарата у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено зависимости между маркерами печеночной функции (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертинібу. Доказано, что маркер нарушения функции печени, альбумин сыворотки, влияет на ФК осимертинібу. В клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ > 2, 5 × ВМН (верхний предел нормы) или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием, – > 5, 0 × ВМН, или с уровнем общего билирубина > 1, 5 × ВМН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 1344 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании после однократного перорального применения препарата Тагріссо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин; n=7) AUC увеличилась в 1, 85раза (90 % ДИ: 0, 94-3, 64), а Cmax увеличилась в 1, 19 раза (90 % ДИ: 0, 69, 2, 07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr больше или на уровне 90 мл/мин; n=8). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функціїнирок (CLcr от 30 до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcrвище или дорівнює90 мл/мин), экспозиция осимертинібу у всех пациентов была практически одинаковой. Пациентов с CLcr ниже или на уровне 10 мл/мин не включали в клинические исследования.

Клинические характеристики.

Показания.

Тагріссо как монотерапию применяют взрослым пациентам:

  • как терапию первой линиимисцевопоширеногоили метастатичногонедрибноклеточного рака легких (НДКРЛ)с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
  • для лечения місцевопоширеного или метастатического НДКРЛ с положительным статусом мутации Т790М EGFR.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Не следует применять вместе с препаратом Тагріссо зверобой (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 могут вызывать снижение влияния осимертиниба. Осимертиніб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP)и P-гликопротеина (P-gp).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертиниба в плазме крови

Исследованиеin vitroпоказали, что метаболизм И фазы осимертинібу происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокінетичному исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертинібу (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%, а Смахзменшилася на 20 %). Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертиниба маловероятно. Другие ферменты-катализаторы обнаружены не были.

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертиниба в плазме крови

У пациентов в клиническом фармакокинетическом исследовании равновесная AUC осимертиниба была ниже на 78% при одновременном введении рифампицина (600 мг в сутки в течение 21 дней). Подобным образом, AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82%, а Смахна 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с препаратом Тагріссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например, босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертинібу и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозировки препарата Тагріссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиніб

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременный прием омепразола не вызвал клинически значимых изменений влияния осимертиниба. Средства, влияющие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с препаратом Тагріссо без ограничений.

Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под влиянием препарата Тагріссо

На основе данных исследованийin vitro установлено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагріссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и Смахрозувастатину на 35% и 72% соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, требуют тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначенных препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагріссо (см. раздел«Фармакологические свойства»).

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагріссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и Смахсимвастатину на 9% и 23% соответственно. Эти изменения малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны.

В клиническом исследовании взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), при одновременном приеме препарата Тагріссо с фексофенадином (субстратом P-gp) наблюдалось повышение AUC и Смах фексофенадина на 56% (90% доверительный интервал ДИ 35, 79) и 76% (90% ДИ 49, 108) после однократной дозы и на 27% (90% ДИ 11, 46) и 25% (90% ДИ 6, 48) в равновесном состоянии соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые зависят от диспозиции P-gp с узким терапевтическим индексом (например дигоксин, дабігатран, аліскірен), требуют тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначенных препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагріссо (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Оценка статуса мутации EGFR

Решая вопрос о применении препарата Тагріссо для лечения місцевопоширеного или метастатического НДКРЛ, необходимо определить положительный статус по мутации EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани, или циркулирующей опухолевой ДНК (цпонк), полученной из образца плазмы крови.

Нужно брать во внимание только достоверный, надежный и чувствительный анализ полученной из опухолевой ДНК (из образца ткани или плазмы) с доказанной эффективностью при определении наличия мутации EGFR.

Положительный результат определения мутации EGFR с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечение препаратом Тагріссо. Однако, если используется анализ на цпДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если возможно, учитывая вероятность ложно-отрицательного результата анализа плазмы.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)

Тяжкие, опасные для жизни или летальные случаи интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или ИХЛ-подобных побочных реакций (например, пневмонит) наблюдались у пациентов, которые принимали препарат Тагріссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев после перерыва в лечении было достигнуто улучшение состояния или выздоровление. Пациентов с ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, который требовал лечения стероидами, в анамнезе или с любыми признаками клинически активной ИХЛ не включали в клинические исследования (см. раздел«Побочные реакции»).

Інтерстиційна болезнь легких (ИХЛ) или ИХЛ-подобные побочные реакции (например, пневмонит) зарегистрированы в 3, 9 % и были летальными в 0, 4 % с 1142 пациента, которые принимали препарат Тагріссо в исследованиях FLAURA и AURA. Частота ИХЛ составила 10, 4 % среди пациентов-японцев, 1, 8 % среди пациентов азиатского происхождения, и 2, 8% у пациентов другой (не азиатского) происхождения (см. раздел«Побочные реакции»).

Необходимо провести тщательное обследование всех пациентов с острой появлением и/или непонятным ухудшением симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИХЛ. Лечение препаратом следует приостановить, пока не будут выяснены причины этих симптомов. Если диагностирован ИХЛ, препарат Тагріссо следует отменить и начать соответствующее лечение, если нужно. Возможность повторного введения ТАГРИССО следует рассматривать только после тщательного рассмотрения пользы и риска для определенного пациента.

Синдром Стивенса-Джонсона

Сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) в связи с лечением Тагриссо поступали редко. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ССД. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о ССД, следует немедленно прекратить применение препарата Тагріссотимчасово или окончательно.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc случается у пациентов, принимающих препарат Тагриссо. Удлинение интервала QTc может вызвать повышение риска желудочковой тахиаритмии (например, желудочковой тахикардии піруетного типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии в исследованиях FLAURA и AURA не сообщается (см. раздел«Побочные реакции»). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc длиннее 470 мс) в эти исследования не включали (см. раздел«Побочные реакции»).

По возможности следует избегать применения осимертиниба пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у тех, кто принимает лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль работы сердца с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc более 500 мс по данным по крайней мере двух отдельно записанных ЭКГ, лечение препаратом следует приостановить, пока значение интервала QTc не будет меньшим 481 мс или вернется к исходному уровню, если интервал QTc длиннее или равна 481 мс; после этого прием препарата Тагріссо можно возобновить в уменьшенной дозе, как это показано в Таблице 4. Следует окончательно отменить осимертиніб, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из указанных ниже проявлений: желудочковая тахиаритмия піруетного типа (torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия, симптомы серьезной аритмии.

Изменения сократительной способности сердечной мышцы

В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) на 10% и более, а уменьшение более чем на 50% наблюдалось у3, 9 % (35/908) пациентов, которые принимали препарат Тагріссо и прошли оценивания ФВЛШ на исходном уровне и по крайней мере одно контрольное оценивание ФВЛШ. На основе имеющихся данных клинических исследований невозможно установить причинно-следственную связь между влиянием на изменения сократительной способности сердечной мышцы и препаратом Тагриссо. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, которые могут влиять на ФВЛШ, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценивания ФВЛШ на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий в себя оценивание ФВЛШ.

Кератит

Кератит наблюдался в 0, 7% (n = 8) из 1142 пациентов, принимавших препарат Тагриссо в исследованиях flaura и AURA. Пациентов, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблицу 6).

Возраст и масса тела

Пожилые пациенты (> 65 лет) или пациенты с низкой массой тела (< 50 кг) могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов уровня 3 или выше. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов (см. «Побочные реакции»).

Натрий

Этот препарат содержит < 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку 40 мг или 80 мг, то есть является практичновильным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения препаратом Тагріссо. Пациентам рекомендуется пользоваться эффективными противозачаточными средствами в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск снижения действия гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Беременность

Данные по применению осимертиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (эмбриолетальность, замедление роста плода и неонатальную гибель). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается что осимертиніб может оказывать вредное влияние на плод, если его принимает беременная женщина. Тагріссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинібом.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли осимертиниб и его метаболиты в грудное молоко человека. Информация об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных недостаточна. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены у грудного потомства животных, при этом наблюдалось нежелательное влияние на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом Тагріссо.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертиніб влияет на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тагріссо не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Тагріссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковых лекарственных средств.

Решая вопрос о применении препарата Тагріссо необходимо определить наличие мутации EGFR в образце опухоли или плазме с помощью валідованого метода анализа (см. раздел«Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности.

Если прием очередной дозы препарата Тагриссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приема осталось менее 12 часов.

Препарат Тагріссо нужно принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

Коррекция дозировки

Зависимот индивидуальной безопасности и переносимости может возникнуть потребность в прерывании приема и/или уменьшении дозы препарата. Если необходимо уменьшить дозу, то ее следует снизить до 40 мг один раз в сутки.

Указания по уменьшению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в Таблице 6.

Таблица 6

Рекомендуемые дозы коррекции Тагріссо

Орган-мишень

Побочная реакция

Модификация дозы

Легочные проявления

Интерстициальная болезнь легких / пневмонит

Прекращение приема препарата Тагриссо (см. раздел " особенности применения»

Сердечные проявления

Удлинение интервала QTc более 500 мс по данным не менее 2 отдельных ЭКГ

Приостановление приема препарата Тагріссо до момента, когда интервал QTc станет меньше 481 мс или вернется к исходному значению, если исходное значение QTc больше или равна 481 мс; далее – возобновление приема в уменьшенной дозе (40 мг)

Удлинение интервала QTc с симптомами серьезной аритмии

Окончательное прекращение приема препарата Тагріссо

Другое

Побочная реакция 3-й степени тяжести или выше

Приостановление приема препарата Тагриссона период до 3 недель

Уменьшение проявлений побочной реакции 3-й степени или выше до 0-2-й степени после приостановки приема препарата Тагріссо на период продолжительностью до 3 недель

Прием препарата можно возобновить в той же дозе (80 мг) или в меньшей дозе (40 мг)

Побочная реакция 3-й степени тяжести или выше, при которой не наблюдается улучшения в

0-2-й степени после приостановления приема препарата на период продолжительностью до 3 недель

Окончательное прекращение приема препарата Тагріссо

a Интенсивность клинических побочных реакций определяют в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных реакций (СТСАЕ) Национального института рака (NCI), (США) версии 4. 0.

ЭКГ: электрокардиография; QTc: интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Особые категории пациентов

Коррекция дозы в соответствии с возрастом, массы тела, пола, этнической принадлежности или наличия привычки к курению не требуется (см. раздел«фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

По результатам клинических исследований было установлено, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкого (класс A по Чайлду – Пью) или умеренного (класс B по Чайлду – пью) степени не требуется.

Аналогично, на основании популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВГН и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН или общий билирубин от > 1, 0 до 1, 5 × ВГН и любой уровень АСТ)или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1, 5-3 раза вищийвід ВМН и любой уровень АСТ)не рекомендуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлены. Пока не появятся дополнительные данные, применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел«Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Согласно результатам клинических исследований и популяционного ФК анализа, коррекция дозы пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина (CLcr) менее 15 мл/мин, расчет по формуле Коккрофт – Голта] или для пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. раздел«Фармакокинетика»).

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено только для перорального приема. Таблетку необходимо глотать целиком, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не разжевывая ее.

Если пациент не может проглотить таблетку, ее можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, размешивают до полного растворения и немедленно глотают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляют еще пол стакана воды и немедленно выпивают. Другие жидкости добавлять не следует.

Если необходимо введение препарата через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объем 15 мл для начального растворения и 15 мл для выполаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд согласно инструкции его производителя и надлежащим образом промыть трубку водой. Растворенную таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут с момента добавления таблетки в воду.

Дети

Безопасность эффективность препарата Тагриссо для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В клинических исследованиях препарата Тагріссо ограниченное количество пациентов принимали препарат Тагріссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолімітувальної токсичности. В этих исследованиях у пациентов, которые принимали препарат Тагріссо по 160 мг и 240 мг в сутки, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных ИТК EGFR-индуцированных побочных реакций (ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи имели место у отдельных пациентов, которые ошибочно приняли дополнительную дозу препарата Тагриссо, что не обусловило никаких клинических последствий.

Специфического лечения в случае передозировки препарата Тагріссоне существует. Если есть подозрение на передозировку, прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Исследование у пациентов с НДКРЛ с положительным статусом мутацииEGFR

Описанные ниже данные отражают применение препаратуТагріссо 1142 пациентов с немелкоклеточным раком легких с наличием мутации EGFR.

Эти пациенты принимали препарат Тагріссо в дозе 80 мг в сутки в двух рандомизированных исследованиях III фазы (FLAURA, первая линия терапии, и AURA3, вторая линия) двух дослідженняходнієї группы (AURAex и AURA2 – вторая линия терапии или более) и одном исследовании И фазы (AURA1, первая линия терапии или более) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Большинство побочных реакций соответствовали критериям 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея(49 %) и сыпь (47%). Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составляли 9, 7% и 0, 9% соответственно. У пациентов, которые принимали препаратТагріссо в дозе 80 мг в сутки, снижение дозы вследствие ПР имело место у 2, 1 % пациентов.

Случаи отмены препарата вследствие побочной реакции составили 4, 3 %.

В клинических исследованиях были исключены пациенты с анамнезом ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, который требовал лечения стероидами, или с любыми признаками клинически активной ИХЛ в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с длительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли ФВЛШ в процессе отбора и в дальнейшем каждые 12 недель.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям частоты в таблице 7 на основе частоты сообщений о сравнении побочных реакциях в объединенном наборе данных относительно 1142.

пациентов с НДКРЛ наличием мутации EGFR, которые ранее уже получали лечение и принимавших препарат Тагріссо в дозе 80 мг в сутки в исследованиях FLAURA, AURA3, AURAex и AURA 2 и AURA1.

Побочные реакции перечислены по системам органов (КСО) согласно Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Кроме этого, соответствующие категории частоты ПР представлены в соответствии с критериями Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) таким образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1000 до < 1/100); редко (≥1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

Таблица 7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях FLAURA и AURAa

КСО за MedDRA

Побочная реакция

Частота согласно СІОМЅ/ общая частота (все ступени согласно CTCAE)b

Частота реакций

3 или выше степени согласно СТСАЕ

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких

Часто (3, 9%)d

1, 5%

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

Очень часто (49%)

1, 2%

Стоматит

Очень часто (20%)

0, 2%

Расстройства со стороны органов зрения

Кератите

Нечасто (0, 7%)

0, 1%

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

Очень часто (47%)

0, 9%

Сухость кожи

Очень часто (33%)

0, 1%

Пароніхіяһ

Очень часто (31%)

0, 3%

Зудящие

Очень часто (17%)

0, 1%

Синдром Стивенса –Джонсонај

Редко (0, 02%)

Расстройства, выявленные по результатам обследования

Удлинение интервала QTck

Нечасто (0, 9 %)

Изменения, выявленные по результатам анализов, представлены как степень отклонения от нормы согласно CTCAE)

Уменьшение количества тромбоцитов L

Очень часто (54%)

1, 6%

Уменьшение количества лейкоцитов L

Очень часто (68%)

1, 5%

Уменьшение количества лимфоцитов L

Очень часто (67%)

7, 2%

Уменьшение количества нейтрофилов

Очень часто (35%)

4, 1%

адани представляют собой совокупность данных исследований FLAURA и AURA, AURA3AURAex AURA 2 и AURA1); обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препаратуТагріссояк рандомизированное лечение.

bЗагальні терминологические критерии для побочных реакций(СТСАЕ)Национального института рака (NCI), (США)версия 4. 0.

включает случаи, о которых сообщено в рамках групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.

dПовідомлено 5 реакций 4 степени тяжести согласно CTCAE (летальных).

евключает случаи, о которых сообщено в пределах групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы.

fВключає случаи, о которых сообщено в рамках групповых сроков для ПР “сыпь”: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулярный сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулярная сыпь, свербіжний сыпь, везикулярный сыпь, фолликулярный сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит, акнеіформний дерматит, медикаментозный сыпь, эрозия кожи.

g Включает случаи, о которых сообщено в пределах за групповых терминов: сухость кожи, трещины кожи, ксероз, экзема, ксеродерма.

һВключає случаи, о которых сообщено в рамках групповых терминов: расстройства со стороны ногтевого ложа, воспаления ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, пигментация ногтей, расстройство со стороны ногтей, токсические изменения со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, неровность ногтей, оніхалгія, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, оніхомаляція, паронихия.

и включает случаи, о которых сообщено в пределах групповых сроков: зуд, генерализованный зуд, Зуд век.

јОдну событие было зарегистрировано в пострегистрационном исследовании, частоту получены из исследований FLAURA и AURA и послерегистрационного исследования (N=4720).

квот соответствует частоте пациентов с удлинением интервала QTcF > 500 мс.

lПредставлено частоту отклонений лабораторных показателей, а не частота зарегистрированных побочных реакций.

Данные по безопасности исследований II фазы с одной группой AURAex и AURA2 в целом соответствовали наблюдениям в группе препаратутагриссо исследования AURA3. Дополнительных или непредсказуемых проявлений токсичности, а также побочных реакций, которые совпадали бы по типу, тяжести и частоте, не наблюдалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)

В исследованиях FLAURA и AURA частота ИХЛ составила 10, 4 % среди пациентов-японцев, 1, 8 % − среди пациентов азиатского происхождения(но не японцев) и 2, 9% у пациентов не азиатского происхождения. Медиана времени до начала ИХЛ или ИХЛ-подобных побочных реакций равнялась 85 дням (см. раздел «особенности применения»).

Удлинение интервала QTc

С 1142 пациентов исследований FLAURA и AURA, которые получали лечение препаратомТагріссоу дозе 80 мг в 0, 9 % пациентов (n=10) было выявлено интервал QTc, довший500 мс, а в 3, 6 % пациентов (n=41) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала QTc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического / фармакодинамического анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc, зависящее от концентрации препаратутагриссо. О случаях аритмии, связанных с длиной интервала QTc, в исследованиях FLAURA и AURA не сообщалось (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

В дослідженняхFLAURA іAURA диарея была зарегистрирована у 49 % пациентов, из них у 39 %− реакции 1 степени тяжести, у 8, 0 %− реакции 2 степени и у 1, 2 %− реакции 3 степени; реакций 4 или 5 степени тяжести не зарегистрировано. Уменьшение дозы понадобилось в 0, 2 % пациентов, а перерыв в лечении исследуемым препаратом – в 1, 4 %.

Одна реакция (0, 1%) обусловила отмену исследуемого препарата. В последствии FLAURA ИAURA3МЕДИАНА времени до появления побочной реакции составляла 19 дней и 22 дня, соответственно, а медиана продолжительности реакции 2 степени тяжести -19 дней и 6дней, соответственно.

Гематологические события

В начале лечения лекарственным средством Тагріссо наблюдали уменьшение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а затем оставались выше нижней границы нормы. Сообщалось про такие побочные реакции, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения.

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях FLAURA іAURA3 (N=1142), 43 % пациентов имели возраст 65 лет и старше, 13 % имели возраст 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми людьми (< 65 лет), у пациентов в возрасте ≥65 лет чаще сообщалось о побочных реакциях, которые обусловили изменения дозировки изучаемого препарата (перерыва в приеме или уменьшение дозы) (13, 4 % и 7, 6 %). Типы зарегистрированных побочных реакций были одинаковыми независимо от возраста пациентов. У пациентов старшего возраста чаще наблюдались побочные реакции 3 или более высокой степени по сравнению с младшими пациентами (13, 4% и 9, 3 %). В целом разницы в эффективности лечения между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. Аналогичная картина относительно безопасности и эффективности наблюдалась при анализе данных исследований II фазы AURA.

Низкая масса тела

Пациенты с низкой массой тела (< 50 кг), которые отримувалиТагріссо, 80 мг, сообщали о высшем частоту побочных реакций степени ≥3 (52% против 35%) и увеличение QTc (14% против 4%), чем пациенты с большей массой тела (≥50 кг).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после получения регистрационного удостоверения на лекарственное средство. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Специалистов в сфере здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Гертуневеген, Содертал'є, 151 85, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.