ТАФИНЛАР капсулы 50 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 50 мг
Капсулы, 75 мг

Капсулы, 50 мг

Упаковка

Флакон №120x1

Флакон №120x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДАБРАФЕНІБ

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14420/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит 50 мг дабрафениба (в форме дабрафениба мезилата)
  • Торговое наименование: ТАФИНЛАР®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Дабрафениб.

Упаковка

Флакон №120x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТАФИНЛАР капсулы 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Тафинлар®

(TAFINLAR®)

Состав:

действующее вещество: дабрафениб;

1 капсула содержит 50 мг или 75 мг дабрафениба (в форме дабрафениба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

оболочка твердой капсулы: оксид железа красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), гипромеллоза (E 464), чорнилоЅ-1-17822 абоЅ-1-17823 (шеллак, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527), спирт бутиловый, спирт изопропиловый).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула 50 мг – непрозрачная капсула, которая состоит из темно-красного корпуса и темно-красной крышечки; на крышечке капсулы нанесен кодGSTEW, на корпусе капсулы нанесено дозировка 50mg; капсула 75 мг – непрозрачная капсула, которая состоит из темно-розового корпуса и темно-розовой крышечки; на крышечке капсулы нанесен кодGSLHF, на корпусе капсулы нанесено дозировка 75mg.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Дабрафениб.

Код АТХ L01X E23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Дабрафеніб является сильнодействующим селективным АТФ-конкурентным ингибитором киназ семейства RAF со значениями IC50 (ингибирующая концентрация) 0, 65, 0, 5 и 1, 84 нМ для ферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D соответственно. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации в гене BRAF были обнаружены с высокой частотой в определенных видахпухлин, включая примерно 50 % меланом. Самой частой мутацией генаBRAF является мутацияv600e, следующей по частоте-мутацияv600k, которые вместе составляют примерно 90% всех мутаций при меланоме. Ряд других мутаций, включая v600d, V600G иv600r, наблюдаются редко.

Дабрафениб также подавляет ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями ИС50 3, 2 и 5, 0 нМ соответственно. Дабрафениб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600in vitro иin vivo.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что дабрафениб ингибирует BRAF-киназы с мутациями активирующего кодона 600 (Таблица 1).

Таблица 1. Ингибирующая активность дабрафенібу против киназ семейства RAF

Киназа

Ингибирующая концентрация 50 (нмоль / л)

BRAF V600E

0, 65

BRAF V600K

0, 50

BRAF V600D

1, 8

BRAF WT

3, 2

CRAF WT

5, 0

Дабрафениб продемонстрировал супрессию сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированной), а также угнетение роста brafv600-мутированных клеточных линий меланомыinvitro и в экспериментальных моделях на животных.

У субъектов с меланомой, экспрессирующей V600-мутантный BRAF, применение дабрафениба приводило к угнетению фосфорилированной ERK в опухоли по сравнению с начальным уровнем.

Комбинация с траметинибом

Траметиниб является обратимым высокоселективным алостерическим ингибитором активации митоген-активированной киназы 1, регулируемой внеклеточными сигналами (MEK1), и MEK2, и активности киназ. МЕК-белки являются компонентами регуляции киназ внеклеточными сигналами (ERK).

Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы, МЭК и RAF, следовательно, их комбинация обеспечивает сопутствующее ингибирование. Комбинация дабрафениба с траметинибом показала противоопухолевую активность в BRAF V600-мутированных клеточных линиях меланомыin vitro и задержала появление резистентности в ксенотрансплантатахмеланоми с мутацієюBRAF V600in vivo.

Определение мутации BRAF. Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В ходе клинических исследований II и III фазы скрининг на предмет соответствия требованиям включения в исследование требовал проведения основного испытания на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, который осуществлялся на имеющихся последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась только для исследовательского использования (IUO). IUO является методом алелеспецифічної полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая проводится на ДНК, экстрагированной из фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, положительными к мутациям V600E или V600K BRAF, соответствовали критериям включения в исследование.

В дальнейшем все образцы опухолей повторно исследовали с помощью валидированного анализа THxID BRAF производства bioMerieux (bMx), имеющего маркировку СЕ. Анализ THxID BRAF bMx является алелеспецифічною ПЦР, проводится на ДНК, экстрагированной из FFPE образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для проявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5 % мутаций в аллелях V600E и V600K дикого типа с использованием ДНК из FFPE-ткани). Доклинические и клинические исследования с ретроспективными двунаправленными анализами секвенирования Сэнгера показали, что тест также выявляет менее распространенную V600D BRAF мутацию V600E и/K601E мутацию с меньшей чувствительностью. Из образцов из доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были положительны к мутации при определении методом THxID BRAF и позже секвенированы с использованием эталонного метода, специфичность анализа составляла 94 %.

Удлинение интервала QT. Самые тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 миллисекунд (МСЭК) наблюдались у 3% пациентов, получавших дабрафениб (был отмечен один случай QT > 500 мсек в группе пациентов при оценке безопасности). В фазе III исследования MEK115306 ни у одного из пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, не были отмечены самые тяжелые случаи удлинения интервала QTcB до > 500 мсек; QTcB повысился более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем у 1 % (3/209) пациентов. В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1 %), которые получали траметиніб в комбинации с дабрафенібом, наблюдалось повышение QTcB3 степени (> 500 мсек). В двух из этих пациентов наблюдалось повышение QTcB3 степени, которое также служило повышением > 60 мсек по сравнению с исходным уровнем.

Потенциальное влияние дабрафениба на удлинение интервала QT оценивали в специальном исследовании с применением многократных доз. Субтерапевтическую дозу дабрафениба 300 мг два раза в сутки применяли 32 лицам с опухолями с мутацией BRAF V600. Клиническое влияние дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не было отмечено.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме крови (Смах) достигается через 2 часа после приема дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального дабрафениба составляет 95% (90% Ди: 81, 110%). Максимальная концентрация и экспозиция дабрафениба (Cmax и AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне 12-300 мг после однократного введения. После применения два раза в день увеличение этих параметров не абсолютно пропорционально. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозировок, вероятно, из-за индукции собственного метаболизма. Среднее отношение кумуляции AUC день 18/1 сутки составило 0, 73. После приема 150 мг дважды в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0 - t) и концентрация препарата до приема очередной дозы (C t) составили 1478 нг/мл, 4341 нг*ч/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием дабрафениба с пищей снижал биодоступность (Cmax и AUC снижались на 51% и 31% соответственно) и задерживал абсорбцию дабрафениба в капсулах по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99, 7 %. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм. Метаболизм дабрафениба главным образом опосредован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба, который далее окисляется с помощью CYP3A4 с образованием карбоксидабрафениба. Карбоксидабрафениб может быть декарбоксилирован с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафениба. Карбоксидабрафеніб выделяется с желчью и мочой. Десметилдабрафеніб также может образовываться в кишечнике и повторно всасываться. Десметилдабрафениб метаболизируется с помощью CYP3A4 до окислительных метаболитов. Конечный период полувыведения гідроксидабрафенібу соответствует такому начального соединения и составляет 10 часов, тогда как в карбокси - и десметилметаболітів наблюдается более длительный период полувыведения (21-22 часа). Среднее соотношение AUC метаболита к исходному соединению после введения повторных доз составляло 0, 9, 11 и 0, 7 для гидрокси -, карбокси - и десметил-дабрафениба соответственно. Учитывая экспозицию, относительную активность и фармакокинетические особенности, как гидрокси-, так и десметил-дабрафеніб, вероятно, вносят вклад в клиническую активность дабрафенібу; тогда как активность карбоксидабрафенібу вряд ли является значимой.

Оценкаin vitroмежбольничного взаимодействия.

Дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRPin vitro. Однако эти транспортеры имеют минимальное влияние на пероральную биодоступность и выведение дабрафенібу, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами Pgp или BCRP низкий. Ни дабрафениб, ни 3 основных метаболита не являются ингибиторами Pgpin vitro.

Несмотря на то, что дабрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбокси-дабрафениб идесметил-дабрафениб, являются ингибиторами транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3in vitro, дабрафениб и его метаболит
десметил-дабрафениб ингибиторами транспортеров органических катионов 2 (ОСТ2)in vitro, риск межбольничного взаимодействия является минимальным на основании клинической экспозиции дабрафениба и его метаболитов.

Вывод. Конечный период полувыведения после внутривенной микродозы составляет 2, 6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба составляет 8 часов в связи с пролонгированной конечной фазой после перорального применения. Внутривенный плазменный клиренс составляет 12 л/ч. Вывод с калом является основным путем элиминации после перорального применения, что составляет 71 % радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой составляет 23 %.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика дабрафениба исследована у 65 пациентов со слабым нарушением функции печени (классификация Национального института рака США[NCI]), включенных в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс дабрафениба существенно не отличался у этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печени (4% разница). Кроме того, слабое нарушение функции печени значимо не влияет на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Влияние слабого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс дабрафениба был незначительным и не имел клинической значимости. Отсутствуют данные у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел " способ применения и дозы»).

Возраст. Анализ популяции свидетельствует, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику дабрафениба. Возраст более 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси-и десметил-дабрафениба с большей на 40% экспозицией у субъектов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с субъектами в возрасте < 75 лет.

Масса тела и пол. Анализ популяции выявил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс дабрафениба; масса тела также влияла на общий объем распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми.

Раса. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы по фармакокінетикидабрафенібуміж представителями европеоидной и монголоидной рас. Для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику дабрафениба недостаточно данных.

Педиатрическая популяция. Исследования фармакокинетики дабрафениба в педиатрической популяции не проводили.

Клинические характеристики.

Показания.

Дабрафениб назначается как монотерапия или в комбинации с траметинибомдля лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или к любым составляющим лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на диабет. Дабрафенибесубстратомдляферментовсур2с8исур3а4, тогда какактивные метаболиты-гидроксидабрафенибидесметил-дабрафениб-есубстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, которые являются сильнымиингибиторамиабоиндукторамисур2с8абосур3а4, могут соответственно увеличивать или уменьшатьконцентрациюдабрафениба. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств одновременно с дабрафенибом. Нужно быть осторожными при одновременном застосуваннісильнодіючихінгібіторів(таких яккетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафенібом. Следует избегать одновременного применения дабрафенибуз сильнодействующими индукторами СУР2С8абоСУР3А4(такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбиталабозвиробий(Hypericum perforatum)).

Комбинированное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в сутки с дабрафенібом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к підвищенняAUCдабрафенібу на 71 % и повышение Смахдабрафенібу на 33% по сравнению с применением дабрафенібу в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Комбинированная терапия приводила к повышению уровня гидрокси - и десметилдабрафениба (на 82% и 68% соответственно). Для карбоксидабрафенібу было отмечено снижение AUC на16 %.

Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению адабрафениба на 47 %, но не изменяло Смахдабрафениба по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки как монотерапии. Гемфиброзил не имел клинически значимого эффекта на системную экспозицию метаболитов дабрафениба (≤13 %).

Прием рифампицина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки с дабрафенібом в дозе 150 мг дважды в сутки приводило к снижению Cmax (27%) и AUC (на 34%) при применении повторной дозы дабрафенібу. Клинически значимых изменений AUC гидроксидабрафениба не наблюдалось. Наблюдалось повышение AUC карбоксидабрафениба на 73%, а также снижение AUC десметил-дабрафениба на 30%.

Одновременное применение повторных доз дабрафенібу 150 мг дважды в сутки и лекарственного средства, что повышает уровень рН в желудке, рабепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к повышению AUC на 3% и снижение Смахдабрафенібу на 12%. Клинически значимые изменения AUC и Смахдабрафениба не отмечались. Лекарственные средства, изменяющие уровень рН верхних отделов ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты
H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафенібє індукторомферментіві збільшуєсинтезферментів, которые метаболизируют лекарственные средства, включаючиСУР3А4, СУР2СѕіСУР2В6, и можезбільшуватисинтезтранспортерів. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, что метаболизируются цимиферментами, уплазме крови и можевплыватина некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентраційуплазмікровіможе привести к втратиабозниженняклінічногоефектуцих лекарственных средств. Существует также риск увеличения образования неактивных метаболитов лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включаютьСУР3Ау печінціта кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, СУР2С19і UGTs(ферменты, інгібуютьглюкуроніди). ТранспортнийбілокРдртакож можетбыть индуцированный, как и іншітранспортери, наприкладMRP-2. Маловероятно, что индукция OATP1B1/1B3 и BCRP базируется на наблюдениях в рамках клинического исследования розувастатину.

In vitro дабрафенібспричиняє дозозависимое индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Во время клинического исследования взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) уменьшились на47% и 65% соответственно при одновременном применении с повторными дозами дабрафениба.

Применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и варфарина приводило к уменьшению AUC S - и R-варфарина на 37% и 33% соответственно по сравнению с применением варфарина как монотерапии. Cmax S - и R-варфарина повысилось на 18% и 19 %.

Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые метаболизируются или активно транспортируются. Если лечение такими препаратами является важным для пациента, а корректировку дозы нелегко осуществить на основе мониторинга эффективности или плазменной концентрации, назначение этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментов.

Предполагается, что количество лекарственных средств, которые подвергаются воздействию, будет большим, хотя степень взаимодействия будет разной. Группы лекарств, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются:

• Анальгетики (например фентанил, метадон)

* Антибиотики (например Кларитромицин, доксициклин)

• Противораковые лекарственные средства (например кабазитаксел)

• Антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин (см. раздел «Особенности применения»))

* Противоэпилептические лекарственные средства (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

* Нейролептики (например галоперидол)

* Блокаторы кальциевых каналов (например Дилтиазем, Фелодипин, никардипин, Нифедипин, Верапамил)

• Сердечные гликозиды (например дигоксин (см. раздел «Особенности применения»))

* Кортикостероиды (например дексаметазон, метилпреднизолон)

* Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренц, фосампренавир, Индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

• Гормональные контрацептивы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

• Снотворные (например диазепам, мидазолам, золпидем)

* Иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, Сиролимус)

• Статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).

Возникновение инфекции, предположительно, происходит через 3 дня после повторных доз дабрафениба. После припиненняприйому дабрафенібуприпиненняіндукціївідбувається постепенно, концентраціїчутливихСУР3А4, CYP2B6, CYP2C8, СУР2С9іСУР2С19, UDP-глюкуроніл трансферазы(UGT) и субстратівтранспортерів(например Pgp или MRP-2)могут увеличиваться, поэтому необходимо осуществлять мониторинг состояния пацієнтівщодотоксичності и потребности в корректировке дозуванняцих лекарственных средств.

Invitro дабрафениб способен ингибировать CYP3A4, поэтому в течение первых нескольких дней лечения возможно транзиторное угнетение CYP3A4.

Влияние дабрафениба на транспортные системы других веществ. Дабрафениб естьin vitroінгібіторомтранспортнихполипептидов органических анионовчеловека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного применения разовой дозы розувастатину (субстрата OATP1B1, ОАТР1В3і BCRP) с повторными дозамидабрафенібу150 мг дважды в сутки у 16 пациентов Смахрозувастатину повысилось в 2, 6 раза, тогда как AUC изменилось минимально (повышение на 7%). Маловероятно, что повышенное Смахрозувастатина имеет клиническую значимость.

Клиническую значимость этих данных нельзя исключать. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов OATB1B1 или OATP1B3, таких как статины.

Хотя дабрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб, были ингибиторами транспортеров органических анионов человека (ОАТ) 1 и OAT3 in vitro риск лекарственного взаимодействия является минимальным, учитывая клиническую экспозицию. Было также показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако, учитывая клиническую экспозицию, риск лекарственного взаимодействия является минимальным.

Комбинация с траметинибом. Сопутствующее применение повторных доз траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не привело к клинически значимым изменениям Cmax и AUC траметиниба или дабрафениба, поскольку повышение составило 16% и 23% соответственно для Cmax и AUC дабрафениба. Фармакокинетические данные указывают на небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, что соответствует снижению AUC на 12%, когда траметиниб применяли в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4.

В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах «особенности применения»и«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»инструкций для медицинского применения соответствующих лекарственных средств, относительно возможных взаимоотношений между ними.

Влияние пищи на дабрафениб. Пациентам следует принимать дабрафениб по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи из-за влияния пищи на всасывание дабрафениба (см. раздел «фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

Особенности применения.

В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом следует обратиться к инструкциидля медицинского применения траметиниба до начала комбинированного лечения. Кроме того, следует обратиться к инструкциидля медицинского применения траметиниба для получения дополнительной информации относительно предупреждений и мер предосторожности, касающихся лечения траметинибом.

Определение BRAF V600. Эффективность и безопасность дабрафениба не было установлено для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. разделы "способ применения и дозы»и "фармакодинамика").

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предыдущей терапии с применением ингибитора BRAF.

Данные относительно пациентов, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом и у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предыдущей терапии с применением ингибитора BRAF, ограничены. Эти данные демонстрируют, что у таких пациентов эффективность комбинации будет снижаться (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует взвесить возможность применения других вариантов лечения до использования этой комбинации в популяции пациентов, получивших предварительное лечение с применением ингибитора BRAF. Последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания после предыдущей терапии с применением ингибитора BRAFне было установлено.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг. Безопасность и эффективность применения комбинации дабрафениба и траметиниба пациентом с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в головной мозг, не оценивали.

Новые злокачественные новообразования. Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникнуть в случае применения дабрафениба в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККШ). У пациентов, получавших дабрафенибу виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Рекомендуется проведение обследования кожи перед началом терапии дабрафенібом и ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после лечения. Мониторинг продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии.

При возникновении ПККШ ее лечение осуществляется хирургическим путем, а лечение дабрафенібом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичных меланомах. Эти случаи были выявлены в течение первых 5 месяцев терапии, новообразования лечили хирургическим удалением и они не нуждались в коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Некожное вторичное / рецидивное злокачественное образование. Во время исследованийin vitro была обнаружена парадоксальная активациямитогенактивированнойпротеинкиназы(MAP киназы), что наблюдается в клетках с BRAF дикого типа с мутациями RAS под влиянием ингибиторов BRAF. Это может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований при приеме дабрафениба при наличии мутаций RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы как при применении другого ингибитора BRAF(хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожная плоскоклеточная карцинома головы и шеи), так и при применении дабрафениба в комбинации зМЕК-ингибиторами, траметинибом (колоректальный рак, ракподшлунковой салозы).

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи пациентов с как минимум визуальным осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, а также осуществить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки/брюшной полости. Во время лечения обследование пациентов следует осуществлять в соответствии с медицинскими показаниями, что может включать осмотр головы и шеи каждые 3 месяца и КТ органов грудной клетки/брюшной полости каждые 6 месяцев. Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения или в случае клинических показаний к проведению обследования. Клинический анализ крови следует проводить по клиническим показаниям.

Преимущества и риски применения дабрафениба следует тщательно взвесить у пациентов с наличием в анамнезе или с продолжающимся раком, связанным с мутациями RAS. В случае применения в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

После прекращения приема дабрафениба обследование с целью выявления некожных вторичных/рецидивных злокачественных образований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует лечить в соответствии с одобренными клиническими практиками.

Кровоизлияние. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкциидля медицинского применения траметиниба (см. раздел «особенности применения»).

Нарушение зрения. В клинических испытаниях у пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии тав комбинации с траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, ключая увеит, иридоциклит и Ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов (например изменения зрения, светобоязни и боли в глазах).

Модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень. В случае применения в комбинации с дабрафенибом после диагностирования увеита модификация дозы траметиниба не требуется.

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть расслоение пигментного эпителиюситковки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкциидля медицинского применения траметиниба (см. раздел «особенности применения»). В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом после диагностирования окклюзии вен сетчатки или расслоения пигментного эпителиюситковки модификация дозы дабрафениба не требуется.

Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении дабрафениба как монотерапиита в комбинации с траметинибом: у 1% пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, которые определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с исходно нормальной доходнойфункцией почек(см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило,в течение первого месяца. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки добререагировали на период терапии и / или понижения дозы на поддерживающую терапию.

При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась у 57 % (119/209) пациентов, при этом в 7 % − 3 степени по сравнению с группой дабрафенібу как монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33 % (69/211) пациентов, при этом в 2 % − 3 степени. Во время исследования фазы II BRF113928 с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких частота и тяжесть пирексии несколько повышались при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (48%, 3% степени 3) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (39%, 2% степени 3).

Среди пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, которые принимали дабрафениб в комбинации с траметинибом и в которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались три или более явлений.

Терапию препаратом следует прервать, если у пациента температура ≥ 38, 5 ºC. Пациента следует обследовать относительно наличия признаков и симптомов инфекции. Терапию дабрафенібом можно возобновить после исчезновения симптомов лихорадки и проведения соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, парацетамола. Следует взвесить возможность применения пероральных кортикостероидов если действия антипиретиков недостаточно. Если лихорадка связана с другими тяжелыми симптомами, терапию дабрафенибом следует восстановить в сниженной дозе после исчезновения симптомов лихорадки в соответствии с клинической целесообразности (см. раздел " способ применения и дозы»). В случае применения в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

Сокращение фракции выброса левого желудочка/ дисфункция левого желудочка. Были получены сообщения о том, что дабрафениб в комбинации с траметинибом может сокращать фракцию выброса левого желудочка (см. раздел«Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкциидля медицинского применения траметиниба (см. раздел «особенности применения»). В случае применения в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность была обнаружена у < 1 % пациентов, которые получали дабрафенібяк монотерапию, и у≤ 1 % пациентов, которые получали дабрафеніб в комбинации с траметинібом, и, как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую поддерживающую терапию. Были зарегистрированы случаи гранулематозного нефрита (см. раздел «Побочные реакции»). В течение терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровней креатинина терапию дабрафенибом можно прервать по клиническим показаниям. Применение дабрафенібу пациентами с почечной недостаточностью (креатинин > 1, 5 от верхней границы нормы) не изучалось, соответственно, в таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Явления со стороны печени. В ходе клинических исследований дабрафениба в комбинации с траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел«Побочные реакции»). У пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом, рекомендуется определять показатели функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. По клиническим показаниям мониторинг функции печени может быть продолжен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкциюдля медицинского применения траметиниба.

Гипертензия

Были получены сообщения о повышении артериального давления при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции для медицинского применения траметиниба.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит

В ходе клинических испытаний дабрафениба в комбинации с траметинибом наблюдались случаи пневмонита или ИБЛ. Для получения дополнительной информации см. инструкциюдля медицинского применения траметиниба. Если дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, лечение дабрафенибом может быть продолжено в той же дозе.

Сыпь

Сыпь была зарегистрирована примерно у 24% пациентов в клинических исследованиях дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпь имела степень 1 или 2 тяжести и не нуждалась в прекращении лечения или уменьшении дозы. Для получения дополнительной информации см. инструкциюдля медицинского применения траметиниба.

Рабдомиолиз

Были получены сообщения о появлении острого некроза скелетных мышц у пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкциюдля медицинского применения траметиниба.

Панкреатит. Панкреатит был обнаружен у < 1% пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом во время клинических исследований с участием пациентов обезжектабельной абометастатической меланомой, и у около 4% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибомпид время клинического исследования с участием пациентов обездрибноклеточным раком легких. Один из случаев наблюдался в первый день применения дабрафениба пациентом с метастатической меланомой и повторился при повторном введении лекарственного средства в пониженной дозе. Следует немедленно провести обследование в случае немотивированного боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенібом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен / легочная эмболия. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае легочной эмболии, что является угрозой для жизни, следует прекратить применение траметиниба и дабрафениба.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

Сообщалось во время лечения комбинацией дабрафениб / траметиниб о случаях тяжелых кожных побочных реакций( SCARs), включая синдром Стивенса−Джонсона и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о таких симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки, свидетельствующие о наличии SCARs, следует отменить дабрафениб и траметиниб.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкциюдля медицинского применения траметиниба (раздел «особенности применения»).

Влияние других факторов. Дабрафенибесубстратомсур2с8исур3а4. Следует избегать применения сильных индукторовцих ферментов, если это возможно, поскольку целикарские средства могут уменьшатьэффективностьдабрафениба(см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафенибе индукторомферментов метаболизма, которые могут привести к потере эффективности и частоиспользуемых лекарственных средств (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соответственно, анализ применения лекарственных средств (DUR)очень важен приинициюваннилечение дабрафенибом. Следует избегать одновременного применениядабрафенибуз лекарственными средствами, которые являются чувствительнымисубстратамидеякихферментиваботранспортеров (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если монониторинг эффективностита коррекциидозине емкостным.

Одновременное применение дабрафенибуз варфариномможепривестидо снижения эффекта варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного соотношения (МНС), если дабрафеніб применяют одновременно с варфарином и в случае прекращения терапии дабрафенібом (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дабрафенибуз дигоксиномможепризвестидо снижения эффективностидигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторингдигоксина (субстрат транспортера)в случае одновременного применения дабрафениба и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 4 недель после прекращения применения дабрафениба и4 месяцев после приема последней дозы траметиниба в случае применения в комбинации с дабрафенибом. Дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативный метод контрацепции, такой как барьерный метод (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность. Нет данных по применению дабрафениба беременным женщинам. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность и эмбриофетотоксичность, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб следует назначать беременным, только если ожидаемая польза для женщины превышает риск для плода. Если пациентка беременеет во время терапии дабрафенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации с траметинибом см. инструкциюдля медицинского применения траметиниба (см. раздел «применение в период беременности и кормления грудью»).

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дабрафениб в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на младенца в случае грудного вскармливания. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема дабрафениба должно основываться на результатах оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы приема препарата для матери.

Фертильность. Отсутствуют данные по людям. Дабрафениб может негативно влиять на фертильность мужчин и женщин, поскольку наблюдались побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчин следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабрафенибмаенезначную способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клинический станпациентаи профильнебажанихреакциидабрафенибуслид матина подразумевает при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие умственной активности, моторных или когнитивных привычек. Пациентов необходимо проинформировать о возможности влияния слабости и проблем со зрением виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования.

Эффективность и безопасность дабрафениба не было установлено для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. разделы «особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Дозы. Рекомендуемая доза дабрафениба как для применения в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) дважды в сутки (что соответствует совокупной суточной дозе 300 мг).

При применении в комбинации с дабрафенибом рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения. Терапию рекомендуется продолжать, пока имеется польза от лечения для пациента или до появления недопустимых признаков токсичности (см. таблицу 2).

Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять, если интервал между пропущенной и последующей дозой составляет более 6 часов.

В случае пропуска приема очередной дозитраметиниба, если дабрафениб применять в комбинации с траметинибом, дозу траметинибуслид принять, если до момента приема следующей дозы осталось более 12 часов.

Коррекция дозы. Имеются два виды капсул дабрафениба ‒ по 50 мг и 75 мг-для эффективного удовлетворения потребностей в коррекции дозы.

Контроль побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения, снижение дозы препарата или окончательного прекращения лечения (см. таблицы 1 и 2).

В случае возникновения плоскоклеточной карциномы кожи (ПККШ) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Терапию препаратом следует прервать, если у пациента температура ≥ 38, 5 ºC. Пациента следует обследовать относительно наличия симптомов инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

В случае увеита модификация дозы не нужна, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «особенности применения»).

Рекомендуемые уровни снижения дозы и рекомендации по коррекции дозы предоставлены в таблице 1 и Таблице 2 соответственно. Не рекомендуется изменять режим дозирования до дозы ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1. Рекомендуемые уровни снижения доз

Уровень дозы

Доза дабрафениба

при применении в монотерапии или в комбинации с траметинибом

Доза траметиниба*

Только при затосовании в комбинации с дабрафенибом

Полная доза

150 мг дважды в сутки

2 мг один раз в день

Первое снижение

100 мг дважды в сутки

1, 5 мг один раз в день

Второе снижение

75 мг дважды в сутки

1 мг один раз в день

Третье снижение

50 мг дважды в сутки

1 мг один раз в день

Независимо от того, применяют дабрафениб как монотерапию, или в комбинации с траметинибом, уменьшение дозы дабрафениба ниже 50 мг два раза в сутки не рекомендуется. При применении в комбинации с дабрафенибом уменьшение дозы траметиниба ниже 1 мг 1 раз в сутки не рекомендуется.

* Для получения информации о дозировке траметиниба в качестве монотерапии следует обратиться к разделу " способ применения и дозы» инструкции для медицинского применениятраметинібу.

Таблица 2. Схема коррекции дозы дабрафениба в зависимости от степени тяжести побочных реакций

Степень (CTC-AE)*

Рекомендуемая коррекция дозы дабрафениба

(применение в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом)

Степень 1 или степень 2 (переносимые)

Продолжать лечение и осуществлять моніторингприклінічних показаниях.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3

Прервать терапию до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1 и уменьшить на один уровень дозу при возобновлении терапии.

Степень 4

Прекратить прием препарата навсегда или прервать лечение до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1 и уменьшить на один уровень дозу при возобновлении терапии

*Интенсивность клинических побочных реакций оценивалась по Общей терминологии критериев побочных реакций, редакция 4. 0 (СТС-АЕ).

В случае эффективного лечения побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг дважды в сутки.

В случае возникновения токсических эффектов, связанных с лечением, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов или прервать или прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификация дозы необходима только для одного из двух препаратов, подробно описаны ниже и касаются таких заболевание, как гипертермия, увеит, злокачественные нешкірні новообразования с мутацией RAS, сокращение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вен сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки и интерстициальной болезни легких /пневмонита (связанных главным образом с траметинібом).

Исключения, касающиеся модификации дозы (когда уменьшают дозу только одного из двух препаратов)в случае возникновения некоторых побочных реакций

Пирексия

Когда дабрафениб применяют как монотерапию и в комбинации с траметинибом, если температура пациента равна ≥38, 5º C, терапию дабрафенибом следует прервать (обратитесь к рекомендациям по модификации дозы в таблице 2). Применение траметиниба необходимо продолжить в той же дозе. Кроме того, следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Если эффект жаропонижающих средств является недостаточным, следует взвесить возможность применения пероральных кортикостероидов. Следует оценить состояние пациентов на наличие признаков и симптомов инфекции и в случае необходимости начать соответствующую терапию (см. раздел «Особенности применения»).

После исчезновения пірексії можно возобновить терапию дабрафенібом с соответствующей жаропонижающим профилактикой как на том же уровне дозы, так и уменьшив дозу на один уровень, если пирексия рецидивирует и/или сопровождается другими серьезными симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Увеит

В случае увеита модификация дозы не нужна, пока применение эффективных препаратов местного действия помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «особенности применения»).

Злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS

Прежде чем продолжить лечение дабрафенібом у пациентов с нешкірними злокачественными новообразованиями, имеющих мутацию RAS, следует взвесить пользу и риски. В случае применения в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

Сокращение фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ)/ дисфункция левого желудочка

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметинібу в случае, когда дабрафеніб применяют в комбинации с траметинібом, абсолютное сокращение показателя ФВЛШ составляет > 10 % по сравнению с исходным уровнем, а значение фракции выброса ниже институциональной нижней границы нормы (НТМ), см. інструкціюдля медицинского применения траметинібу (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае применения в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслоение пигментного эпителия сетчатки (ВПЕС )

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметинібу у пациентов, которые сообщают о виникненнянових нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, затуманенное зрение или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии дабрафенібом и траметинібом, см. інструкціюдля медицинского применения траметинібу (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае применения в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется при утвержденных случаях ОВД или ВПЭС .

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметинібу пациентам, которые получают дабрафеніб в комбинации с траметинібом и у которых есть подозрение на ИХЛ или пневмонит, включая пациентов, у которых развились новые или существующие прогрессируют симптомы со стороны легких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до получения результатов клинических анализов см. інструкціюдля медицинского применения траметинібу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для случаев ИБЛ или пневмонита модификация дозы дабрафениба не нужна в случае его применения в комбинации с траметинибом.

Пациенты неевропеоидной расы. Данные об эффективности и безопасности применения дабрафенибупациентам неевропеоидной расы ограничены. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокінетицідабрафенібуміж представителями европеоидной и монголоидной рас. Корректировка дозидабрафениба для пациентов монголоидной расы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте> 65 лет специальная коррекция начальной дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Пациентам со слабым или умеренным поражением функции почек коррекция дозы не нужна. Отсутствуют клинические данные относительно пациентов с тяжелым поражением функции почек, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым поражением функции почек.

Нарушение функции печени. Отсутствуют клинические данные относительно пациентов с умеренным или тяжелым поражением функции печени, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»). Метаболизм в печени и секреция с желчью являются первичными путями выведения дабрафенібу и его метаболитов у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения. Тафинлар®предназначен для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Их не следует разжевывать или разламывать, или смешивать с пищей или напитками из-за химической нестабильности дабрафениба.

Рекомендуется принимать дозы дабрафениба каждый день в то же время, оставляя между дозами интервал, составляющий примерно 12 часов. Когда дабрафениб и траметиниб применяют в комбинации, суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в то же время, как утром, так и вечером.

Дабрафениб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или по меньшей мере через 2 часа после еды.

Если после применения дабрафениба у пациента наблюдается рвота, не следует принимать повторно дозу, а нужно продолжить терапию приемом следующей запланированной дозы.

Для получения информации о способе применения траметиниба в комбинации с дабрафенибомдив. инструкции для медицинского применения траметиниба.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дабрафениба детям (в возрасте до 18 лет) не было установлено. Клинические данные отсутствуют.

Передозировка.

Отсутствует специфическое лечение уразіпередозуваннядабрафенібом. В случае передозировки пациент должен поддерживать поддерживающую терапию соответствующим мониторингу разинеобходимости.

Побочные реакции.

Профильбезопасность основывается на данныхпятиклиничныхисследованиймонотерапии с участием 578пациентивз нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получалидабрафениб в дозе150 мг дважды в сутки. Наиболее частыми побочными реакциями (≥15%), о которых сообщалось при применении дабрафениба, были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, боль в суставах, слабость, тошнота, папилломы, алопеция, сыпь ибления.

Безопасность дабрафенібу в комбинации с траметинібом оценивалась в ходе комплексной оценки безопасности с участием 1076 пациентов с нерезектабельною или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой стадии III с мутацией BRAF V600 после полной резекции (адъювантная терапия) и распространенным немелкоклеточным раком легких, которые получали дабрафеніб в дозе 150 мг дважды в сутки и траметиніб в дозе 2 мг один раз в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных клинических исследований фазы III, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию в рамках адъювантной терапии меланомы стадии III с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пациенты получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомізованого исследование фазы II с несколькими группами BRF113928.

Самые частые нежелательные реакции (3 20 %) при применении комбинации дабрафениба и траметиниба включают такие явления, как лихорадка, усталость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, боль в суставах, рвота.

Зарегистрированные побочные реакции указаны ниже по системно-органными класамиMedDRAта частотой. Классификация частоты:

очень часто 3 1/10

часто 3 1/100 до < 1/10

нечасто 3 1/1000 до < 1/100

редко 3 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

неизвестно нельзя определить на основе имеющихся данных

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия дабрафенібом

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось в популяции комплексной оценки безопасности при монотерапии дабрафенібом (n=578)

Системно-органный класс

Частота

Побочные реакции

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень часто

Папилломы

Часто

Плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мякибородавки), базально-клеточная карцинома

Нечасто

Новая первичная меланома

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Гиперчувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Гипофосфатемия, гипергликемия

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Со стороны органов зрения

Нечасто

Увеит

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея

Часто

Запор

Нечасто

Панкреатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Гиперкератоз, алопеция, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Часто

Сухость кожи, зуд, актинический кератоз, язвы кожи, эритема, реакции фоточувствительности

Нечасто

Панникулит

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей

Очень часто

Артралгия, миалгия, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит

Системные нарушения и реакции в месте введения

Очень часто

Гипертермия, слабость, озноб, астения

Часто

Гриппоподобный синдром

Лечение с применением комбинации дабрафениба и траметиниба

Таблица 4. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе комплексной оценки безопасности при застосуваннідабрафенібув комбинации с траметинібомв рамках дослідженьМЕК115306, MEK116513a, BRF113928 таBRF115532.

Системно-органный класс

Частота

Нежелательные реакции

Инфекции и инвазии

Очень часто

Назофарингит

Часто

Инфекция мочевыводящих путей

Воспаление подкожной клетчатки

Целлюлит

Фолликулит

Паронихий

Пустулезная сыпь

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Кожная плоскоклеточная карциномаб

Папіломив

Себорейный кератоз

Нечасто

Акрохордон (мягкие бородавки)

Новая первичная меланома

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Нейтропения

Анемия

Тромбоцитопения

Лейкопения

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Повышенная чувствительность к препаратуд

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Обезвоживание

Гипонатриемия

Гипофосфатемия

Гипергликемия

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Головокружение

Со стороны органа зрения

Часто

Затуманенное зрение

Нарушение зрения

Увеит

Нечасто

Хориоретинопатия

Отслоение сетчатки

Периорбитальный отек

Со стороны сердца

Часто

Сокращение фракции выброса

Нечасто

Брадикардия

Неизвестно

Миокардит

Со стороны сосудов

Очень часто

Гипертензия

Кровоизлияние

Часто

Гипотензия

Лимфатический отек

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка

Пневмонит

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Боль в прозябании

Запор

Диарея

Тошнота

Рвота

Часто

Сухость во рту

Стоматит

Нечасто

Панкреатит

Колит

Редко

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сухая кожа

Зуд

Сыпь

Еритемаж

Часто

Акнеформный дерматит

Актинический кератоз

Ночное потение

Гиперкератоз

Алопеция

Ладонно-подошвенный синдром

Поражения кожи

Гипергидроз

Панникулит

Трещины на коже

Реакции фоточувствительности

Неизвестно

Синдром Стивенса-Джонсона

Реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами

Дерматит эксфолиативный генерализованный

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей

Очень часто

Артралгия

Миалгия

Боль в конечностях

Мышечные спазмиз

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Почечная недостаточность

Нефрит

Нарушения общего характера

Очень часто

Усталость

Озноб

Астения

Периферический отек

Пирексия

Гриппоподобное заболевание

Часто

Воспаление слизистых оболочек

Отек лица

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

Повышенный уровень аланинаминотрансферазы

Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы

Часто

Повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови

Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы

Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови

аПрофіль безопасности исследования MEK116513 в целом совпадает с профилем исследования MEK115306 с такими исключениями: 1) такие нежелательные реакции имели повышенную частоту по сравнению с исследованием MEK115306: мышечные спазмы (дужечасто); почечная недостаточность и лимфатический отек (часто); острая почечная недостаточность (редко); 2) такие нежелательные реакции возникли в исследовании MEK116513, но не в MEK115306: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, интерстициальная болезнь легких (нечасто). 3) такие нежелательные реакции возникли в исследовании MEK116513 и BRF115532, но не в MEK115306 и BRF113928: рабдомиолиз (редко).

бы Плоскоклеточный рак кожи включает, плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому.

вПапілома, папиллома кожи.

гЗлоякісна меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространенная меланома III стадии.

дВключає повышенную чувствительность к лекарственным средствам.

еКровотечі из разных мест, включая внутричерепные кровотечения, и кровотечения с летальным исходом.

есть боль в верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта.

жЕритема, генерализованная эритема.

мышечные спазмы, костно-мышечная скованность.

Отчет о подозрительных нежелательных реакциях

Отчет о подозрительных нежелательных реакциях после регистрации лекарств имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях через Национальную систему отчетности (Автоматизированная информационная система фармаконадзора).

Описание отдельных побочных реакций

Плоскоклеточная карцинома кожи. У 10% пациентов, получавших дабрафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Примерно 70% случаев наблюдались в течение первых 12 недель лечения с медианой времени до появления явления 8 недель. У 2% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, диагностировали кожную плоскоклеточную карциному. Явления возникли позже, чем при применении дабрафенибуяк монотерапии, при этом медиана времени до появления явления составляла 18-31 неделю. Все пациенты, у которых развилась плоскоклеточная карцинома кожи, которые получали дабрафениб в качестве монотерапии, и все пациенты, получавшие комбинированное лечение, продолжали лечение без корректировки дозы.

Новая первичная меланома. Во время клинических исследований дабрафениба сообщалось о случаях новых первичных меланом, которые лечились хирургическим удалением и не нуждались в коррекции дозы(см. раздел «особенности применения»).

Нешкірне злокачественное образование. Активациямитогенактивированнойпротеинкиназы (MAP киназы), что наблюдается в клетках с BRAF дикого типа под влиянием ингибиторов BRAF, может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований, включая новообразования с мутациями RAS. Нешкірнізлоякісні новообразования в ходе комплексной оценки безопасности наблюдались в 1 % (6/586) пациентов, которые получали дабрафеніб как монотерапию, и у ≤1 % (8/1076) пациентов, которые получали дабрафеніб в комбинации с траметинібом. Необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов по клиническим показаниям.

Кровоизлияние. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния. Для дополнительной информации. инструкции для медицинского применения траметиниба.

Снижение фракции выброса левого желудочка. В ходе комплексной оценки безопасности 6% (65/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, было зарегистрировано сокращение ФВЛШ. При этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациенты с ФВЛШ, ниже институциональной нижней границы нормы, не были включены в клинические испытания дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом следует с осторожностью применять у пациентам с заболеваниями, которые могли бы нарушить функцию левого желудочка. Для дополнительной информации. инструкции для медицинского применения траметиниба.

Гипертермия.

В ходе клинических испытаний дабрафениба как монотерапии и в комбинации с траметинибом были зарегистрированы случаи лихорадки, при этом при применении комбинированной терапии частота и тяжесть пирексии увеличились (см. раздел «особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались 3 или более явлений.

У 1% пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, которые определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и / или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с нормальной начальной функцией почек(см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца. Пациенты с явищами серьезной неинфекционной лихорадки добререагувалинаперерываннятерапии и / или снижения дозии поддерживаючутерапию (см. разделы " способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Явления со стороны печени

В клинических испытаниях дабрафениба в комбинации с траметинибом были зарегистрированы нежелательные явления со стороны печени. Для дополнительной информации. инструкции для медицинского применения траметиниба.

Гипертензия

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии было отмечено повышение артериального давления. Артериальное давление следует измерять в начале исследования и контролировать в ходе лечения, в соответствующих случаях используя стандартное лечение гипертензии.

Артралгия. Случаи артралгіїспостерігалисядужечасто в ходіклінічнихдослідженьдабрафенібуяк в монотерапии (25%), так и в комбинации с траметинібом (примерно в 25%), хотя в основном они були1та2ступеня тяжести, апро3ступінь тяжкостіповідомлялося нечасто(1 %), случаев 4 степени тяжести не наблюдалось.

Гипофосфатемия. Случаи гипофосфатемиибулы зарегистрированы в ходе клинических исследований с применением дабрафениба как монотерапии (7 %) тадабрафениба в комбинации с траметинибом (4 %). Следует отметить, что приблизительнополовиназ этих случаевпри применении дабрафениба как монотерапии (4 %) и ≤1% при применении дабрафениба в комбинации с траметинибоммали3ступень тяжести.

Панкреатит. Случаи панкреатитубулы зарегистрированы у пациентов, получавших дабрафенибяк монотерапию и в комбинации с траметинибом. Следует немедленно провести обследование в случае немотивированного боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенібом после эпизода панкреатита (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность, вызванная азотемией, связанной с гипертермией, или гранулематозным нефритом, возникала нечасто; однако отсутствуют исследования применения дабрафениба пациентам с почечной недостаточностью (креатинин
> 1, 5 от верхней границы нормы). В таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из общего количества пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях дабрафениба (N =578), 22% были в возрасте от 65лет, 6% в возрасте от 75лет. По сравнению с младшими пациентами (<65), больше пациентов365роковмалипобичниреакции, якипризвелидо снижение дозидослижуваного лекарственного средства (22% по сравнению с12%) абопереривання терапии (39% по сравнению с 27%). Кроме того, упациентов пожилого возраста предостерегалось больше серьезных побочных реакций наравненно с младшимипациентами
(41% по сравнению с 22%). Никаких общих изменений эффективности не обнаружено.

Уходи комплексной оценки безопасности при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом(n=1076)возраст 265 пациентов (25%) составлял ≥65 лет; Возраст 62 пациентов (6%) составлял≥75 лет.

Во всех клинических исследованиях количество пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, у которых развились побочные реакции, было похожим. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет пациенты в возрасте ≥ 65 лет были более склонны к развитию побочных реакций, которые приводили к прекращению применения лекарственного средства, уменьшение дозы и прерывания лечения.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в мозг

Безопасность и эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба оценивали во время открытого исследования фазиии с несколькими группами у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600BRAFV600 с метастазами в мозг. Профиль безопасности, наблюдаемый у этих пациентов, соответствовал интегрированному профилю безопасности комбинации.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в темном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять поглотитель влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с пропиленовыми крышками, имеющими защиту от открытия детьми, по 120 капсул во флаконе. Каждый флакон содержит поглотитель влаги из силикагеля.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производитель для упаковки и выпуска серии:

«Глаксо Веллком С. А. », Испания/

«GlaxoWellcomeS. A. », Spain.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

«Глаксо Веллком С. А. »,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/

«GlaxoWellcomeS. A. »,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.