info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки СУТЕНТ капсулы 50 мг Блистер №7x4

СУТЕНТ капсулы 12,5 мг

Пфайзер Инк.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 12,5 мг
Капсулы, 37,5 мг
Капсулы, 25 мг
Капсулы, 50 мг

Капсулы, 12,5 мг

Упаковка

Блистер №7x4

Блистер №7x4

info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки СУТЕНТ капсулы 50 мг Блистер №7x4

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

СУНИТИНИБ

ATX

-

Производитель:

Пфайзер Инк., США

Форма товара

Капсулы

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/7785/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит 12, 5 мг сунитиниба в виде Малата
  • Торговое наименование: СУТЕНТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №7x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: СУТЕНТ капсулы 12,5 мг инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

СУТЕНТ

(SUTENT™)

Состав:

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит 12, 5 мг, 25 мг, 37, 5 мг или 50 мгсунітінібу в виде малата;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12, 5 мг – титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172); для капсул по 25 мг и по 50 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); для капсул по 37, 5 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства.

12, 5 мг: из двух частей, непрозрачные, цвета шведский оранжевый» капсулы из твердого желатина размером 4, содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами«Pfizer» на колпачке и «STN 12. 5mg» на основе;

25 мг: из двух частей, непрозрачные, с основанием цвета шведский оранжевый» и колпачком карамельного цвета капсулы из твердого желатина размером 3, содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами«Pfizer» на колпачке и «STN 25 mg» на основе;

37, 5 мг: из двух частей, непрозрачные желтые капсулы из твердого желатина размером 3, содержит гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами«Pfizer» на колпачке и «STN 37. 5mg» на основе;

50 мг: из двух частей, непрозрачные, карамельного цвета капсулы из твердого желатина, размер 2, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами«Pfizer» на колпачке и «STN 50mg» на основе.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Сунитиниб-это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунітініб оценивали по его ингибиторной активностью в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα іPDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 іVEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофічного фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТКinvivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессии опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, Retабокit)invitro, и ингибировать pdgfrb-іVEGFR2-зависимый ангиогенез опухолиinvivo.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сунитиниба и Малата сунитиниба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6-12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человекаin vitro составляло 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100-4000 нг / мл. Очевидный объем распределения (Vd / F) для сунитиниба составлял 2230 л. в диапазоне дозирования 25-100 мг AUC и уменьшаются пропорционально дозе.

Сунитиниб метаболизируется прежде всего ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Основной активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется насампередзфекаліями. В масс-балансовом исследовании у человека [14C]сунитинибу 61 % дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составляло 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, которые составляли 91, 5 %, 86, 4% и 73, 8% радиоактивности в Объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %.

После приема однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40-60 часов и 80-110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме сунітінібуспостерігалося3–4-кратненакопичення, тогда как основной метаболит накапливается 7-10-кратно. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62, 9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была похожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, которые приняли участие в исследовании, в том числе пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (почечноклеточная карцинома).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балаза шкалоюСхідної объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику препарата Сутент или первичного активного метаболита.

Применение детям. Фармакокинетика Сутента не была оценена у детей.

Почечная недостаточность. Системная экспозиция сунітінібу после однократной дозы препарата Сутент была сходной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Системные экспозиции после однократной дозы препарата Сутент были сходными у пациентов с легкой экзокринной (класс а по классификации Чайлда–Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Электрофизиология сердца.

Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт»(см. разд. «особенности применения»).

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата Сутент у пациентов с ГІСП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предшествующего лечения иматиниба мезилатом (іматинібом) или которые не переносили иматиниб. Цель состояла в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ЧДП) у пациентов, которые получали Сутент плюс наилучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧВ) и общую выживаемость (ЗВ). Пациенты были рандомизированы (2: 1) для получения либо 50 мг препарата Сутент, либо плацебо перорально один раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или извлечения из исследования по другой причине.

У препарата Сутент было статистически значимое преимущество над плацебо при ЧДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты ефективностіприГІСПудослідженні 1 (фаза вдвойне слепого лечения)

Параметр эффективности

СУТЕНТ

(N = 207)

Плацебо

(N = 105)

p- значение
(логранговый критерий)

ВР
(95% Ди)

Время до прогрессирования пухлиниа

[медианное значение, недель (95% Ди)]

27, 3
(16, 0, 32, 1)

6, 4
(4, 4, 10, 0)

< 0, 0001*

0, 33
(0, 23, 0, 47)

Выживаемость без прогрессирования

[медианное значение, недель (95% Ди)]

24, 1
(11, 1, 28, 3)

6, 0
(4, 4, 9, 9)

< 0, 0001

0, 33
(0, 24, 0, 47)

Объективная частота ответа (ЧВ)

[ % , (95% ИД)]

6, 8
(3, 7, 11, 1)

0

0, 006c

* Сравнение считается статистически значимым, если р-значение < 0, 00417 (критерий досрочного прекращения исследования о'брайена-Флеминга).

Сокращение: Ди-доверительный интервал; ГИСП-гастроинтестинальная стромальная опухоль; ВР-отношение рисков; N-количество пациентов; ЧВ-частичный ответ.

аЧас от рандомизации до прогрессирования; летальные исходы до задокументированного прогрессирования были цензурированы во время последней рентгенографической оценки.

bЧас от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине.

скритерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 было открытым многоцентровым исследованием с одной группойта увеличением дозы, проведенным при участии пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба. После идентификации рекомендованного режима (50 мг один раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали препарат Сутентудозі50 мг по графику лечения 4/2. Частичные ответы (ЧВ) наблюдались у 5 из 55 пациентов (9, 1 % частота ЧС, 95 % ДИ: 3, 0 %, 20, 0 %).

Почечноклеточная карцинома (НКК).

НКК без предварительного лечения.

Исследование 3 (NCT # 00083889)было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, которое сравнивало монотерапию препаратом Сутент с ИФН‑a у пациентов с НКК без предварительного лечения. Цель состояла в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших Сутент, по сравнению с пациентами, которые получали ИФН-a. Другие конечные точки включали ОЧВ, ЗВ и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1 : 1) для получения или 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по графику 4/2, или ИФН‑апідшкірно в дозе 9 миллионов международных единиц (ММЕ) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования.

Наблюдалась статистически значимое преимущество препарата Сутент над ИФН-a в конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1, 5 ВМН по сравнению с ≤ 1, 5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сутент над ИФН-a. ОЧВ была выше в группе препарата Сутент (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты ефективностіпри НКК без предварительного лечения (промежуточный анализ)

Параметр эффективности

СУТЕНТ
(N = 375)

ИФН-a
(N = 375)

pзначение

(логранговый критерий)

ВР
(95% Ди)

Выживаемость без прогрессирования

[медианное значение, недель (95% Ди)]

47, 3
(42, 6, 50, 7)

22, 0
(16, 4, 24, 0)

< 0, 000001b

0, 415
(0, 320, 0, 539)

Объективная частота ответа
[ % , (95% Ди)]

27, 5

(23, 0; 32, 3)

5, 3

(3, 3; 8, 1)

< 0, 001c

НЗ

Сокращение: Ди-доверительный интервал; ВР-отношение рисков; N-количество пациентов; ИФН-α-интерферон-альфа; НЗ-не применяется; НКК-ь почечноклеточная карцинома.

a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

B сравнение считается статистически значимым, если р-значение < 0, 0042 (критерий предварительного прекращения исследования О'Брайена–Флеминга).

c критерий Хи-квадрат Пирсона.

Рефрактерна к цитокину НКК.

Использование препарата Сутент в качестве монотерапии прирефрактерной к цитокинункк было исследовано в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, вовлеченных в эти исследования, предыдущая цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предыдущей цитокінової терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии цитокинами (ИФН-a, интерлейкин-2, ИФН-аплюс интерлейкин-2; пациенты, которые получали только ИФН-a, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предыдущей терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОЧВ. Продолжительность ответа (ТВ) также была оценена.

106 пациентов были включены в исследование 4 и 63 пациенты были включены в исследование 5. Пациенты получали 50 мг препарата Сутент по графику 4/2.

Данные ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании выявлено 4 36 ЧВ, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34, 0 % (95 % ДИ: 25, 0 %, 43, 8 %). В исследовании выявлено 5 23 ЧВ, оцененных исследователями для ОЧВ 36, 5 % (95 % ДИ: 24, 7 %, 49, 6 %). Большинство (> 90 %) объективных ответов на болезни наблюдались в течение первых 4 циклов; последняя зарегистрированная ответ наблюдалась в цикле 10. Данные ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку лишь 9 из 36 пациентов (25 %), которые ответили на лечение, испытали прогрессирование заболевания или умерли во время отбора данных.

Таблица 3. Результаты эффективности при цитокин-рефракторному НКК

Параметр эффективности

Исследование 4

(N = 106)

Исследование 5

(N = 63)

Объективная частота ответа
[ % , (95% Ди)]

34, 0a
(25, 0, 43, 8)

36, 5b
(24, 7, 49, 6)

Продолжительность ответа
[медианное значение, недель (95% Ди)]

ВС*
(42, 0, *)

54b
(34, 3, 70, 1)

* Данные не достоверны для определения верхнего предела доверительного интервала.

Сокращение: Ди-доверительный интервал; N-количество пациентов; ВС-не достигнуто; НКК-почечно-клеточная карцинома.

a Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

bОцінюється исследователями.

Адъювантная терапия НКК

В схеме адъювантной терапии препарат Сутент исследовали уЅ-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном дважды слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ Т3 и/или n+. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения либо 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по графику 4/2, или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ВСЗ) у пациентов, которые получали Сутент, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение ВБЗ наблюдалось у пациентов, принимавших Сутент, по сравнению с плацебо (Таблица 4). Предварительно определенные анализы подгруппы представлено в таблице 5. На момент анализа ВСЗ общие данные о выживании не были достоверными, причем показатель смертности у пациентов составил 141 із615 (23 %).

Таблица 4. Результаты выживаемости без заболевания, оцененные в НЦОС приадъювантнийтерапии НКК (популяция пациентов, которым назначено лечение)

Показатель

СУТЕНТ

N = 309

Плацебо

N = 306

p-значенияа

ВРа (95% Ди)

Медианное значение ВБЗ [лет (95% Ди)]

6, 8 (5, 8, ВС)

5, 6 (3, 8, 6, 6)

0, 03

0, 76 (0, 59, 0, 98)

Случаи ВБЗ

113 (36, 6%)

144 (47, 1%)

Частота ВБЗ за 5 лет

59, 3%

51, 3%

aP-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского Университета штата Лос-Анджелес (UISS); ВР базируется на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по прогностической группе.

Сокращение: НЦОС-независимая центральная оценка в слепом режиме; Ди-доверительный интервал; ВБЗ-выживаемость без заболевания; ВР–отношение рисков; N– количество пациентов; НКК–почечноклеточная карцинома.

Таблица 5. Выживаемость без заболевания по характеристикам заболевания на исходном уровне

Количество случаев / всего

n/N

Медианное значение ВБЗ

[лет (95 % Ди)]

ВРа
(95% Ди)

СУТЕНТ

Плацебо

СУТЕНТ

Плацебо

T3 Середняb

35/115

46/112

ВС

(5, 2, НД)

6, 4

(4, 7, НД)

0, 82

(0, 53; 1, 28)

T3 Високас

63/165

79/166

6, 8

(5, 0, ВС)

5, 3

(2, 9, ВС)

0, 77

(0, 55; 1, 07)

T4/Узловая формаd

15/29

19/28

3, 5

(1, 2, НД)

1, 7

(0, 4; 3, 0)

0, 62

(0, 31; 1, 23)

Сокращение: Ди-доверительный интервал; ВБЗ-выживаемость без заболевания; ВР-отношение рисков; N-количество пациентов; n-количество случаев; ВС-не достигнуто.

аВР на основе модели пропорционального риска Кокса.

bT3 Средняя T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурманом, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурманом 1, функциональный статус по ECOG> 1.

cT3 Высокая T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурманом> 2, функциональный статус по ECOG> 1.

dT4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурманом, любой функциональный статус по ECOGабобудь-какой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурманом, любой функциональный статус по ECOG.

Нейроэндокринные опухоли желудочной железы.

Исследования 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сутент с участием пациентов с неоперабельной НППЗ (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтвержденное по критеріямиRECISTпрогресування заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1 : 1) для получения или 37, 5 мг препарата Сутент (N = 86), или плацебо (N = 85) один раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. Основная цель заключалась в сравнении ВБП у пациентов, получавших Сутент, с ВБП пациентов, которые получали плацебо. Другие конечные точки включали ЗВ, ОЧВ и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина.

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определенного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после препарата Сутентвідносноплацебо при ВБП было замечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу препарата Сутент наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ЗВ не были достоверными на момент анализа. В группе препарата Сутент было 9 летальных исходов и 21 летальный исход – в группе плацебо. Отмечено статистически значимую разницу в ОЧВ, что указывало на преимущество препарата Сутент по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности исследования 6 НППЗ

Параметр эффективности

СУТЕНТ
(N = 86)

Плацебо
(N=85)

pзначение

ВР
(95% Ди)

Выживаемость без прогрессирования

[медианное значение, месяцев (95% Ди)]

10, 2
(7, 4, 16, 9)

5, 4
(3, 4, 6, 0)

0, 000146a

0, 427
(0, 271, 0, 673)

Объективная частота ответа
[ % , (95% Ди)]

9, 3

(3, 2; 15, 4)

0

0, 0066b

НЗ

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НЗ – не применяется; НППЗ – панкреатические нейроэндокринные опухоли.

A двусторонний нестратифицированный логранговый критерий.

bТочний критерий Фишера.

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП).

Сутент показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующаяпочечноклеточная карцинома (НКК).

Сутент показан для лечения прогрессирующей почечноклеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы (НКК).

Сутент показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППЗ).

Сутент показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторисур3а4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Смахта AUC0-¥ соответственно после однократного приема препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайкінавір, телитромицин, вориконазол) может увеличить концентрацию сунітінібу. Грейпфрут также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме. Снижение дозы препарата Сутент следует учитывать, когда его необходимо применить вместе с сильными ингибиторами CYP3A4(см. разд. «Способ применения и дозы»).

Стимуляторы CYP3A4.

Индукторисур3а4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильным индуктором CYP3A4, рифампином приводило к уменьшению на 23 % и 46 % комбинированных (сунітініб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократной дозы препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунітінібу. Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижению концентрации сунитиниба в плазме крови. Пациенты, получающие Сутент, не должны одновременно принимать препараты зверобоя. Увеличение дозы препарата Сутент следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4(см. разд. «Способ применения и дозы»).

Исследованиеinvitroингибиции и стимуляции CYP.

Исследованиеinvitroпоказали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферментисуры. Исследованиеinvitro в микросомах печени и гепатоцитах активности ізоформСУРСУР1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 таСУР4А9/11 показали, что сунітініб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут быть метаболізовані этими ферментами.

Особенности применения.

Гепатотоксичность.

Сутент может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой < 1 % в клинических исследованиях. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] и билирубин) перед началом лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент при побочных реакциях степени 3 или 4 со стороны печени, связанных с лекарственным средством, и прекратить его использование, если они не проходят. Не следует начинать применение препарата Сутент, если у пациентов наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Безпеказастосування пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, что в > 2, 5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или при наличии метастаз в печень – у > 5, 0 раз превышает ВГН, не установлено.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщали о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, Некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Следует прекратить применение препарата Сутент при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Следует прервать применение препарата Сутент и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса на > 20 %, но на < 50 % ниже исходного значения или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции не получено.

У пациентов без факторов риска для сердца следует учитывать оценку фракции выброса на исходном уровне. Следует тщательно следить за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении препарата Сутент. Также следует учитывать исходное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) при применении этим пациентам препарата Сутент.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

У 3% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующийнкк, якадъювантнутерапию НКК и НППС, наблюдалась сердечная недостаточность; у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1% пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, что соответствовало критериям CTCAE для степени 2 (ФВЛШ 40-50% и снижение на 10-19% по сравнению с исходным уровнем). У одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса 3-4 степени. Фракции выброса у трех пациентов в группе препарата Сутент и 2 пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥ 50 % или до исходного уровня на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего Сутент, не было диагностировано ЗСН.

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сутент наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный ишемический приступ или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований препарата Сутент. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с лекарственным средством.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась в < 0, 1 % пациентов, получавших лечение препаратом Сутент.

Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующей предварительной сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении препарата Сутент следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент(см. разд. «способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивное терапию. В разітяжкої гипертензии рекомендуется временное прекращение применения препарата Сутент, пока гипертензия не будет контролируемой.

У29 % пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, якадъювантнутерапию НКК и НППС, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% пациентов — гипертензия степени 4.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов.

Геморрагические проявления, о которых сообщалось после регистрации, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГІСП, распространенном НКК, как адъювантную терапіюНКК и НППЗ, наблюдались геморрагические проявления, а в 4, 2 % пациентов наблюдались проявления степени 3 или 4. Самой частой геморрагической побочной реакцией была носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были самым распространенным проявлением степени ≥ 3.

У пациентов, получавших Сутент, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а в случае наличия легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни арканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые снижались летальными; они были зарегистрированы в послерегистрацийнийпериод у пациентов, получавших Сутент при метастатичнийнкк, ГИСП и метастатическом раке легких. Сутент не утвержден для применения пациентам с раком легких. Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавших Сутент, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и во время послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, получавших Сутент. В целом риск СЛП существует для пациентов, которые имеют высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботичну тромбоцитопенической пурпура и гемолитический уремический синдром, что иногда приводило к почечной недостаточности или летального исхода, наблюдалась в клинических исследованиях и в постреєстраційний период применения препарата Сутент в качестве монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдатьза станомпациентивщодоразвития или ухудшения протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥ 3 граммов. Следует прекратить применение препарата Сутент у пациентов с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥ 3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом Сутентдля пациентов с умеренной татяжкой протеинурией систематически не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиморфной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Если возникают симптомы МЭ, ССД или ТЭН (например прогрессирующая сыпь на коже, часто с волдырями или поражением слизистой оболочки), следует прекратить лечение препаратом Сутент. Если существует подозрение на диагноз ССД или ТЭН, лечение препаратом Сутент не следует возобновлять.

Некротический фасцит, в том числе летальные исходы, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сутент, включая участок промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развивается некротический фасцит.

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторные измерения функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения препаратом Сутент. За состоянием всех пациентов необходимо тщательно наблюдать на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения препаратом Сутент. Пациенты с признаками, свидетельствующими о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Случаи гипертиреоза, некоторые из которых сопровождаются гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и в послерегистрационный период.

Гипогликемия.

Сутент может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, которые получали Сутент для лечения распространенных НКК и ГІСП, и примерно 10 % пациентов, которые получали Сутент для лечения НППЗ. В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, гипогликемия не наблюдалась. В разіотриманняпрепаратуСутент при НППЗ у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения препаратом Сутент. Следует оценить, нужно ли корректировать дозу антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ).

ОНЩ наблюдался в клинических испытаниях и в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сутент. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов, может увеличить риск остеонекрозу челюсти. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического лечения перед лечением препаратом Сутент. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время лечения препаратом Сутент, особенно пациентам, которые получают внутривенную терапию бисфосфонатами.

Заживление ран.

При лечении препаратом Сутент наблюдались случаи ухудшения заживления ран. Временное прерывание терапии препаратом Сутент рекомендовано из соображений осторожности пациентам, которые проходят обширные хирургические процедуры. Существует ограниченный клинический опыт в отношении сроков повторного начала терапии после обширного хирургического вмешательства. Таким образом, решение возобновить терапию препаратом Сутент после большого хирургического вмешательства должно основываться на клінічномувисновку провідновлення после хирургического вмешательства.

Эмбрионально-фетальная токсичность.

Учитывая результатыисследований на животных и механизма действия Сутент может повлечь вред плода при применении беременнымжинкам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5, 5 и 0, 3 раза превышающей клиническую системную экспозицию (AUC), при рекомендуемых суточных дозах (РДД) 50 мг/сут соответственно.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам детородного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутенти в течение 4 недель после последней дозы(см. разд. «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших Сутент в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составлял от 65 лет. В исследовании НППЗ 22 пациентам (27 %), получавшим Сутент, было 65 лет и более. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между младшими и старшими пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получавших Сутент / плацебо якадъювантнутерапию НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составляло 0, 59 (95% Ди: 0, 36, 0, 95). Среди больных возрастом 65 лет, получавших Сутент / плацебо якадъювантнутерапию НКК, у 50 пациентов (16 %) группы препарата Сутент наблюдалась побочная реакция 3-4 степени по сравнению с 15 пациентами (5 %) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам с нарушениями функции печени класуА илив за класифікацієюЧайлда–Пью не требуется коррекции начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы препарата Сутент были сходными у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлда–Пью) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Не исследовалось применение препарата Сутент больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда–пью) нарушением функции печени. Из исследования с участием больных ракбулами исключены пациенты с АЛТ или АСТ > 2, 5 × ВМН или при обусловленности метастазами в печень – > 5, 0 × ВМН.

Почечная недостаточность.

При применении препарата Сутент без диализа пациентам с легкой (CLcr 50-80 мл/мин), умеренной (CLcr 30–< 50 мл/мин) или тяжелой (CLcr < 30 мл/мин) нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. У пациентов с ТСНН при гемодиализе не нужно корректировать начальную дозу. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с ТСНН при гемодиализе. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. разд. «Фармакодинамика»). Нет никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунітінібу у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенных эффектов (эмбриональных, черепно-лицевых и скелетных пороков развития), которые были соответственно в 5, 5 и 0, 3 раза чаще, чем у пациентов, которые получали рекомендованные суточные дозы. Следует предупредить беременных женщин или женщин репродуктивного возраста о потенциальной опасности для плода.

Фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2-4 %, а выкидыша – 15-20 % клинически признанных беременностей.

Лактация.

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения препарата Сутент женщине, которая кормит грудью, рекомендовано не кормить грудью во время лечения препаратом Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может причинить вред плоду при применении беременным женщинам(см. разд. «Беременность» и «Клинические исследования»).

Тестирование во время беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения препаратом Сутент.

Контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных фертильность мужчин и женщин может быть нарушена в результате лечения препаратом Сутент.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Сутент оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующийнкк.

Рекомендуемая доза препарата Сутент при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2). Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендована дозапри адъювантной терапиинкк.

Рекомендуемая доза препарата Сутент приадъювантнийтерапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НППЗ.

Рекомендуемая доза препарата Сутент при НППЗстановить 37, 5 мг перорально один раз в сутки постоянно без планового периода перерыва. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Модификация дозы.

Прерывание и / или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12, 5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, которая применялась в исследовании НППЗ, составляла 50 мг в сутки. В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составляла 37, 5 мг.

Сильные ингибиторисур3а4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент минимум до 37, 5 мг (ГІСП и НКК) или 25 мг (НППЗ) на сутки, если Сутент должен применяться вместе с сильным ингибитором CYP3A4(см. разд. «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и «Фармакокинетика»).

Индукторисур3а4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сутент до максимум 87, 5 мг (ГІСП и НКК) или 62, 5 мг (НППЗ) на сутки, если Сутент должен применяться вместе с сильным индуктором CYP3A4. Если доза увеличена, следует внимательно следить за признаками токсичности у пациента(см. разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент детям не установлены.

Передозировка.

Лечение передозировки препаратом Сутент должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфический антидот для передозировки препаратом Сутент отсутствует. Если существуют Показания, выведение препарата, который не пропитал, должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайном предупреждении; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности препарата Сутент или же без побочных реакций. Было сообщение о преднамеренной передозировке вследствие приема 1500 мг препарата Сутент при попытке самоубийства без побочной реакции. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Побочные реакции.

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунітінібу, – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенных побочных реакций любой степени (отмечавшиеся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальними опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся расстройства со стороны системы крови (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта, метастатическими почечноклеточными карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных о 7115 пациентах. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (від3 1/100 до < 1/10), нечасто (від3 1/1000 до < 1/100), редко (від3 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекции, респираторные инфекционные заболевания,*, абсцессы,*, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, Инфекции кожи (и флегмона), сепсис, *

Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто: лимфопения

Нечасто: панцитопения

Редко: тромботическая мікроангіопатіяһ, *

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность

Редко: ангионевротический отек

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз

Нечасто: гипертиреоз

Редко: тиреоидит

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: снижение аппетита и

Часто: дегидратация, гипогликемия

Редко: синдром лизиса опухоли*

Со стороны психики

Очень часто: бессонница

Часто: депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса

Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака

Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии*

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение

Со стороны сердца

Часто: ишемия міокардак, *, снижение фракции викидуl

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардам,*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала на электрокардиограмме

Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со сторонысосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия

Нечасто: кровотечение из опухоли*

Со стороны системы органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто: эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горліп (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: стоматит, боль в живот, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгія, хейлит, геморрой, глосодинія, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация,*, панкреатит, анальная свища

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холециститг, * нарушение функции печени

Редко: гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: изменение цвета кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи

Часто: шелушение кожи, кожные реакции, экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтейv

Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*

Редко: рабдомиолиз*, миопатия

Со стороныпочек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия

Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей

Редко: нефротический синдром

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость (и общая слабость), отек (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб

Нечасто: нарушение заживления

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амілазиу, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

__________________________________________________________________________________

* Включая летальные исходы.

Совмещены следующие термины:

аНазофарингіт и герпес ротовой полости.

bБронхіт, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальний абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

dКандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости.

еЦелюліт и инфекции кожи.

fСепсис и септический шок.

дАбсцес брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

һТромботична микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

снижение аппетита и анорексия.

j Изменения ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.

кГострий коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

lсменение / отклонение от нормы фракции выброса.

мГострий инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

оСтоматит и афтозный стоматит.

p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

qШлунково-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

гХолецистит и акалькулезный холецистит.

ѕЖовтушність кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

tПсоріазоподібний дерматит, эксфолиативный сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и высыпания с зудом.

иШкірні реакции и заболевания кожи.

vУраження ногтей и изменение цвета ногтей.

w усталость и астения.

хНабряк лица, отек и периферический отек.

повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства системы крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 повідомляливідповідно в 10% и 1, 7% пациентов в исследовании фазы 3 ГІСП, у 16% и 1, 6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у13% и 2, 4% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно в 3, 7% и 0, 4% пациентов в исследовании фазы 3 ГІСП, в 8, 2% и 1, 1% пациентов в фазе 3 мНКК и в 3, 7% и 1, 2% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4, 5%) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1, 7%) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдалось кровотечение 3 степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокину НКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщалось у 21, 7% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ по сравнению с 9, 85% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдали кровоизлияния из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), которые получали сунітініб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокина НКК; у 61 пациента (16%), которые получали сунітініб, и 3 пациентов (< 1%) в группе ИФН-α в исследовании ранее не лікованої НКК.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) были зарегистрированы у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК или имели клинические или лабораторные данные о гипотиреоз развился во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6, 2% пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7, 2%), которые получали сунітініб, и у 1 пациента (1, 2%), который получал плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективний мониторинг функции щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13, 6%), получавших сунитиниб, и у 3 (2, 9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0, 9%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреоз у пациенток, получавших сунітініб, и у 1 (1, 0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, которые получали сунітініб, и в 2 (0, 8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших Капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1, 7%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших Капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1, 3%) пациенток, получавших сунітініб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0, 8%) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0, 4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0, 8%) пациентки, получавшей сунітініб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы 1 – 2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатической почечноклеточной карциномой и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниб В и в период послерегистрационного применения было получено немного Сообщений (<1%), некоторые с летальным исходом, о субъектах с судорожными приступами и радиологическими данными просиндром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГІСП, что получали сунітініб, у 4% пациентов с рефрактерною к цитокина НКК и у 2% пациентов с ГІСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛШ не являются прогрессирующими и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали уменьшение уровня ФВЛШ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1%), получавших сунитиниб, был диагностирован ЗСН.

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: у 1,2% - из группы применения сунитиниба, у 1% - из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно, в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерним к цитокина НКК в 0, 9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не лікованою НКК 0, 6% из группы ИФН-α и 0% из группы сунітінібу имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунітінібу снижали или его применение временно прекращали приблизительно в 2, 7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия( > 200 мм рт. ст. систолический или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4, 7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33, 9% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3, 6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечения, и у < 1% пациентов, которые получали ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26, 5% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППС, по сравнению с 4, 9% пациентов, получавших плацебо. О серьезной гипертензии сообщалось у 10% пациентов с НППЗ, получавших сунитиниб, и у 3% пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГІСП и НКС сообщалось о реакции в виде венозной тромбоэмболии, связанные с препаратом, примерно в 1, 0% пациентов с солидными опухолями, которые получали сунітініб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших сунитиниб, и у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 – 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3%), которые получали сунітініб в исследовании фазы 3 ранее не лікованого НКК, и 4 пациента (2%) из 2 исследований рефрактерной к цитокина НКК, сообщали об венозную тромбоэмболию. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; 1 – 2 степени и 8 – 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; 1 – 1 степени, 2 – 2 степени, 4 – 3 степени и 1 – 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокина НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1%) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1%) – эмболия легочной артерии, 4 степени.

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1, 2%) пациента группы сунитиниба и у 5 (6, 1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППС. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1– 2 степени и 1 – 3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно в 3, 1% пациентов с ГІСП и примерно в 1, 2% пациентов с НКК, которые получали сунітініб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, которые получали сунітініб в исследовании фазы 3, не сообщалось о эмболию легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У больных, которые получали сунітініб в регистрационных исследованиях 3 фазы, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно в 17, 8% пациентов с ГІСП, примерно в 26, 7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НППЗ.

Примерно у 22, 2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (<1%) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НППЗ не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «особенности применения»).

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0, 98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «особенности применения»).

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщали о случаях миопатии и / или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики.

Сообщали о случаях образования свищей( фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, которые получали лечение препаратом Сутент, были описаны случаи развития остеонекрозу челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекрозу челюсти (в частности, влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro иin vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали в 0, 5%, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мсек наблюдали в 1, 1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметры признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунітініб влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, > 10 мсек с 90% доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница > 15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc > 500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдался в день 3 через 24 часа после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятное.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтические концентрации препарата, ни у одного из пациентов в популяции, что подлежит оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени за Общими терминологическими критериями для побочных явлений [CTCAE], версия 3. 0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90% ДИ: 15, 1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15, 4 мсек (90% Ди: 22, 4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали как положительный контроль, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5, 6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3. 0) (см. раздел «особенности применения»).

Долгосрочная безопасность во время лечения НКК

Долгосрочную безопасность сунітінібу у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокина лечение в 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. В 807 пациентов, получавших длительное лечение сунітінібом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети

Было проведено фазу и исследование перорального применения сунитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, которые предварительно применяли антрациклины или получали облучение участка сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые предварительно получали облучение участка сердца и применили антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не было установлено максимальную переносимую дозу сунитиниба в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу (см. раздел «Фармакодинамика»). У детей, которые предварительно не применяли антрациклины или не получали облучения участка сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.

Учитывая анализ популяционной фармакокинетики (ФК) и фармакокинетически-фармакодинамический (ФК/ФД) анализ, сунітініб в дозе 25 мг/м2/сутки по схеме 4/2 у детей (в возрасте 6-11 и 12-17 лет) с стромальною опухолью пищеварительного тракта должно обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таковым у взрослых пациентов со стромальною опухолью пищеварительного тракта, которые получают препарат в дозе 50 мг/сутки по схеме 4/2.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с местными национальными требованиями.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность препарата Сутент оценивалась уЅ-TRAC, рандомизированном дважды слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, которые перенесли нефрэктомию при НКК, получали Сутент по 50 мг в сутки (n = 306) по графику 4/2 или плацебо (n = 304). Медианная продолжительность лечения составляла 12, 4 месяца (диапазон: 0, 13-14, 9) для препарата Сутент и 12, 4 месяца (диапазон: 0, 03-13, 7) для плацебо. Отмена препарата через побочную реакцию произошло у 28 % пациентов, получавших Сутент, и 6 % пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые приводят довідміни препаратуу > 2 % пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Прерывание или задержка дозирования наблюдались у 166 (54 %) и 84 (28 %) пациентов, получавших Сутент и плацебо соответственно. Сто сорок пациентов (45, 8%) из 306 в группе, что получала Сутент, и 15 (5%) пациентов с 304 в группе плацебо испытали уменьшение дозы.

В таблице 7 сравнивается частота распространенных (≥10 %) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, получающих Сутент, по сравнению с плацебо.

Таблица 7. Побочные реакции, о которых сообщали уЅ-TRAC в ≥ 10 % пациентов с НКК, которые получали Сутент, и чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо*

Адювантнатерапія НКК

Побочная реакция

СУТЕНТ (N = 306)

Плацебо (N = 304)

Все ступени

%

Степень 3-4

%

Все ступени

%

Степень 3-4

%

Любая побочная реакция

99

60

88

15

Системные

Усталость / астения

Локализованный отека

Лихорадка

57

18

12

8

< 1

< 1

34

< 1

6

2

0

0

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Мукозит/стоматитb

Диарея

Тошнота

Диспепсия

Боль в животе

Рвота

Запор

61

57

34

27

25

19

12

6

4

2

1

2

2

0

15

22

15

7

9

7

11

0

< 1

0

0

< 1

0

0

Сердечные

Артериальная гипертензия

Отек/периферийный отек

39

10

8

< 1

14

7

1

0

Дерматологические

Ладонно-подошвенный синдром

Изменения цвета волос

Сыпь

Обесцвечивание кожи/пожелтение кожи

Сухость кожи

50

22

24

18

14

16

0

2

0

0

10

2

12

1

6

< 1

0

0

0

0

Неврологические

Изменение вкусовых ощущений

Головная боль

38

19

< 1

< 1

6

12

0

0

Расстройства со стороны костно-мышечной системы

Боль в конечностях

Артралгия

15

11

< 1

< 1

7

10

0

0

Эндокринная система

Гипотиреоз / повышенный ТТГ

24

< 1

4

0

Метаболизм / питание

Анорексия / снижение аппетита

19

< 1

5

0

Кровотечение

Случаи кровотечения, все места

24

< 1

5

< 1

*Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3. 0.

Сокращение: ПР-побочные реакции; N-количество пациентов; НКК-почечно-клеточная карцинома.

a Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек зоны вокруг глаз, припухлость лица и глаз.

b включает воспаление слизистой оболочки, афтозную язву стоматита, язву ротовой полости, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости.

c Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота.

d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз.

E включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушениями, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания и высыпания с зудом.

f включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию.

g включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, Кровотечение из верхней части желудочно-кишечного тракта, гематурию.

Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших Сутент, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), усталость (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пірексію (< 1 %). Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших плацебо, включали астению (< 1 %) и артериальную гипертензию (< 1 %).

Изменения в лабораторных показателях степени 3-4, возникшие у ≥ 2 % пациентов, которые получали Сутент, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную аланінамінотрансферазу (2 %), повышенную аспаратамінотрансферазу (2 %), гипергликемию (2 %) и гіперкаліємію (2 %).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Пфайзер Италия С. г. л. /PfizerItaliaS. r. l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локалита Марино дель Тронто-63100 Асколи Писено( АП), Италия /LocalitaMarinodelTronto– 63100ascolipiceno (AP), Italy.