СТИВАР таблетки 40 мг

Байер Шеринг Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 40 мг

Таблетки, 40 мг

Упаковка

Флакон №28x3

Флакон №28x3

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

РЕГОРАФЕНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13395/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит регорафениба моногидрата 41, 49 мг (что соответствует 40 мг регорафениба);
  • Торговое наименование: СТИВАР®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические и иммуномоделирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб.

Упаковка

Флакон №28x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: СТИВАР таблетки 40 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СТИВАР®

(STIVAR®)

Состав:

действующее вещество: regorafenib;

1 таблетка содержит регорафениба моногидрата 41, 49 мг (что соответствует 40 мг регорафениба);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью «BAYER» с одной стороны и «40» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномоделирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб.

Код АТХ L01Х Е21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафеніб – пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназ, в том числе киназ, участвующих в ангіогенезі (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенеза опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастазуванніпухлини (VEGRF3, PDGFR, FGFR)и иммунитете к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб подавляет мутировавшую киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность относительно широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, обусловленойого антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме этого, регорафениб обнаружил антиметастатическое действие в условияхin vivo. Основные метаболиты, обнаруживаемые в организме человека (М-2 и М-5), на моделяхin vitro иin vivo проявили эффективность, подобную эффективности регорафениба.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ЗВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В целом были рандомизированы 760 пациентов в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафенібу (4 таблетки лекарственного средства Стівар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафенібу) перорально один раз в день (N = 505) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 255) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении на протяжении
1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заблаговременно спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных исходов. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ЗВ вышли за предварительно определенные пределы эффективности.

В 760 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 61 год, 61 % пациентов были мужского пола, 78 % принадлежали к европеоидной расе, общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пацієнтівEasternCooperativeOncologygroup). Во время терапии лекарственным средством Стівар®11, 4 % пациентов ВС составлял ≥2. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота модификации дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ВС ≥ 2, которые получали плацебо (8, 3 %). Большинство больных с ВС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первичным местом появления опухоли была толстая кишка (65 %), прямая кишка (29 %) или толстая и прямая кишка (6 %). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или менее предыдущих курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпіримідину, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных с KRAS дикого типа – терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стівар® в ПТ существенно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0, 774 (г=0, 005178 за стратифицированными лог-ранговым критерием), а медиана ЗВ составляла 6, 4 месяца и 5, 0 месяца (95 % доверительный интервал (ДИ) 0, 636; 0, 942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0, 4949,
г < 0, 000001 см. таблицу 1). Частота ответа (полной или частичной) составляла у больных, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, 1% и 0, 4 % – у пациентов с плацебо-группы (Р = 0, 188432). Частота контроля заболевания (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар® (41 % против 14, 9 %, г < 0, 000001).

Таблица 1. Результаты по эффективности, полученные в исследовании CORRECT

Показатель эффективности

Отношение рисков*

(95% Ди)

Значение Р

(одностороннее)

Медиана (95% Ди)

Стивар® + ПТ§ (N=505)

Плацебо + ПТ§(N=255)

Медиана общей выживаемости

0, 774

(0, 636; 0, 942)

0, 005178

6, 4 месяца

(5, 9; 7, 3)

5, 0 месяца

(4, 4; 5, 8)

Медиана выживаемости без прогрессирования**

0, 494

(0, 419; 0, 582)

< 0, 000001

1, 9 месяца

(1, 9; 2, 1)

1, 7 месяца

(1, 7; 1, 7)

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведенные анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (< 65; ≥ 65), статью, ВС согласно ECOG, первичным местом поражения, время от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее противоопухолевой терапией, предыдущими курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутационным статусом KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафенібу по сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах по анамнестичним статусом мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов с опухолями с мутациями KRAS дикого типа, регорафеніб обнаружил положительное влияние на показатели ЗВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов с опухолями с мутациями KRAS, наблюдался более низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафенібу отмечался независимо от статуса мутации KRAS. Отношение рисков (95 % ДИ) показателей общей выживаемости составило 0, 653 0, 476 0, 895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0, 867 0, 670 до 1, 123) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимые взаимодействия). Отношение рисков (95 % ДИ) показателей выживаемости без прогрессирования составило 0, 475 (0, 362-0, 623) у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа и 0, 525 (0, 425--0, 649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы III у 204 пациентов монголоидной расы (> 90 % Восточная Азия) с метастатическим колоректальным раком, которые предварительно получали лечение у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпіримідину. Только 59, 5% пациентов, включенных в исследование Concur, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ЗВ). Добавление лекарственного средства Стівар® к ПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0, 550 (г = 0, 000159 за стратифицированными лог-ранговым критерием), а медиана ЗВ составляла 8, 8 месяца и6, 3 месяца (95 % ДИ 0, 395; 0, 765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0, 311, Р< 0, 000001), медиана ВБП 3, 2 месяца с лекарственным средством Стивар® и 1, 9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стивар® плюс ПТ в исследовании Concur был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании correct.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (GRID) у пациентов с гастроинтестинальные стромальними опухолями (ГІСП), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунітиніб).

Анализ основной конечной точки эффективности – выживаемости без прогрессирования (ВБП) – проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная маскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время до прогрессирования (ЧДП) и общая выживаемость (ЗВ) (промежуточный анализ).

В целом были рандомизированы 199 пациентов с ГИСП в соотношении 2: 1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПТ (N=133) или плацебо и ПТ
(N = 66) в течение 3 недель с последующим недельным перерывом в лечении. Средняя суточная доза регорафениба составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, у которых отмечали прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследование) лечение регорафенибом имело клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафениба.

Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% принадлежали к европеоидной расе. Общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составляла 6 недель.

В результате применения регорафенібу вместе с ПТ существенно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПТ отношение рисков составило 0, 268 (95 % ДИ 0, 185; 0, 388), а медиана ВБП составляла 4, 8 месяца і0, 9 месяца соответственно (р < 0, 000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился примерно на 73, 2 % у пациентов, которые получали лечение регорафенібом, в отличие от больных с плацебо-группы (см. таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было устойчивым, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ВС по ECOG.

ЧДП оказался значительно длиннее у пациентов, которые получали регорафеніб и ПТ, чем у больных, которые получали плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0, 248(95 % ДИ 0, 170; 0, 364), а медиана ЧДП составляла 5, 4 месяца и 0, 9 месяца соответственно (р < 0, 000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков по ЗВ составило 0, 772 (95 % ДИ, 0, 423; 1, 408; р = 0, 199; медиана ЗВ не достигнута ни в одной группе); 85 % пациентов, которые сначала были рандомизированы в плацебо-группы, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенібом (см. таблицу 2).

Таблица2. Результаты эффективности, полученные в исследовании GRID

Показатель эффективности

Отношение рисков*

(95% Ди)

Значение Р

(одностороннее)

Медиана (95% Ди)

Стивар® + ПТ§(N=133)

Плацебо + ПТ§(N=66)

Медиана выживаемости без прогрессирования

0, 268

(0, 185; 0, 388)

< 0, 000001

4, 8 месяца

(4, 0; 5, 7)

0, 9 месяца

(0, 9; 1, 1)

Медиана времени до прогрессирования

0, 248

(0, 170; 0, 364)

< 0, 000001

5, 4 месяца

(4, 1; 5, 7)

0, 9 месяца

(0, 9; 1, 1)

Медиана общей выживаемости

0, 772

(0, 423; 1, 408)

0, 199

Не достигнуто

Не достигнуто

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1.

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стівар®после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стівар®и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стівар® после прогрессирования заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке врачей, которые проводили исследования) составила 5, 0 и 4, 5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безпекулікарського засобуСтіварÒ оценивали в ходе международного мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получали терапию сорафенибом.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ЗВ). В качестве вторичных конечных точек использовались выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ЧДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В целом были рандомизированы 573 пациенты с ГЦК в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафенібу перорально один раз в сутки (N= 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N= 194) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечали радиологическое прогрессирование заболевания во время терапии сорафенибом и если у них состояние функции печени соответствовал классу А по классификации Чайлда – Пью. Пациенты, которые временно прекратили терапию сорафенибом за появления токсичности в результате применения сорафениба или которые применяли дозу менее 400 мг сорафениба один раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была проведена в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством до клинического или радиационного прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством после прогрессирования по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения лекарственного средства и плацебо:

- средний возраст – 63 года;

- мужчины – 88%;

- европеоидная раса–36%, монголоидная раса -41%;

- общее состояние онкологического больного по шкале 0 -66% или общее состояние онкологического больного по шкале 1 -34%;

- класс а по классификации Чайлда-пью -98%, класс В по классификации Чайлда-пью -2%;

- этиология, включая гепатит В (38 %), гепатитС (21 %), стеатогепатит неалкогольного генеза (НАСГ, 7 %);

- отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и экстрагепатического распространения опухолей -19 %;

- стадия B (по барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) - 13%; стадяСза барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) -87 %;

- местно-региональная трансартериальная эмболизация или гемоинфузионные процедуры -61 %;

- радиотерапия до начала терапии регорафенібом -15 %;

- средняя продолжительность терапии сорафенибом -7, 8 месяца.

В результате застосуваннялікарського засобуСтіварÒ дополнительно к ПТ существенно улучшились показатели выживаемости, если сравнивать с данными группы применения плацебо и ПТ; отношение рисков составило 0, 624 (95% ДИ 0, 498, 0, 782), г = 0, 000017 за стратифицированными лог-ранговым критерием, а медиана ЗВ составляла 10, 6 месяца против 7, 8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты по эффективности, полученные в исследовании RESORCE

Показатель эффективности

Отношение рисков*

(95% Ди)

Значение Р

(одностороннее)

Медиана (95% Ди)

Стивар + ПТ§

(N= 379)

Плацебо + ПТ§(N=194)

Общая выживаемость

0, 624

(0, 498; 0, 782)

0, 000017

10, 6 месяцев

(9. 1; 12. 1)

7, 8 месяца

(6, 3, 8, 8)

Выживаемость без прогрессирования**

0, 453

(0, 369; 0, 555)

< 0, 000001

3, 1 месяцев

(2, 8; 4, 2)

1, 5 месяца

(1, 4; 1, 6)

Время до прогрессирования (ЧДП)**

0, 439 (0, 355; 0, 542)

< 0, 000001

3, 2 месяца

(2, 9; 4, 2)

1, 5 месяца

(1, 4; 1, 6)

Проценты

Частота объективного ответа**#

NA

0, 003650

11

4

Частота контроля заболевания**#

NA

< 0, 000001

65

36

§Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем RECIST.

# Частота ответа (полный или частичный ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).


Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного засобуСтівар®для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. раздел «способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочила представление результатов исследований применения лекарственного засобуСтівар®в одной или более подгруппам педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средние пиковые концентрации регорафенібу в плазме крови на уровне около 2, 5 мг/л достигаются примерно через 3-4 часа после применения разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Концентрации регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или в случае приема натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафениба повышалась на 48% при применении лекарственного средства с жирным завтраком на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафенібу с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак.

Распределение. Профили отношения "концентрация-время" регорафениба и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, обусловленные энтерогепатической циркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови человекаin vitro является высоким (99, 5 %). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмыin vitro (99, 8% и 99, 95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ).

Метаболизм. Регорафеніб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4 и глюкуронизации, опосредованного UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафениба.

Основными циркулирующими метаболитами регорафенібу в плазме крови человека являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), что фармакологически активные и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафеніб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в ходе процесса окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированной активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Вывод. При пероральном применении среднийчас полувыведения из плазмы крови регорафениба и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Среднее время полувыведения метаболита М-5 составляет примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90 % меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71 % дозы выводилось с фекалиями (47 % как исходное соединение и 24 % как метаболиты), а около 19 % дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях выведение глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Выходное соединение, которое обнаруживается в кале, может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) или неабсорбованим регорафенібом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться на М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 окончательно выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность / нелинейность. Системная экспозиция регорафениба в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60мг и менее чем пропорционально при дозах свыше 60 мг.

Кумуляция регорафениба в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафениба достигает около 3, 9 мг/л (8, 1 микромоль) после перорального применения 160 мг регорафениба, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови к минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита, м-2 и М-5, проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафенібу значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафенібу.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 является похожей у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда – пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные относительно пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс B по классификации Чайлда – пью) показали похожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые принимали одну дозу регорафениба 100 мг. Применение регорафениба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-пью) не изучали. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали схожую экспозицию в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафениба была подобной, в то время экспозиция М-2 и М-5 была повышена на 30% в состоянии равновесия, что не считается клинически существенным.

Фармакокинетику регорафениба не исследовали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, базирующиеся на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В пределах исследуемого возрастного диапазона (29-85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафениба.

Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафениба.

Межэтнические различия. Экспозиция регорафениба у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардіоелектрофізіологія/ удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафениба в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Показания.

Стивар®показан для лечения взрослых пациентов с:

* метастатическим колоректальным раком (КРР), которые предварительно получали лечение или которые не подходят для такого лечения, включающего фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;

* неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), прогрессирующими на терапии иматинибом и сунитинибом или в случае непереносимости такой терапии;

· гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые предварительно получали лікуваннясорафенібом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности.

Данное лекарственное средство может представлять опасность для окружающей среды. Неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

ІнгібіториСУР3А4 таUGT1A9/ індукториСУР3А4

По даннымinvitro, регорафениб метаболизируется цитохромомСУР3А4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой 1a9.

При применении кетоконазола (400 мг на протяжении 18 дней) – мощного інгібітораСУР3А4 – вместе с одноразовой дозой регорафенібу (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафенібу примерно на 33 % и снижение средней экспозиции активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид in-десметил), почти на
90 %. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активностіСУР3А4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенібу и его метаболитов не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать сопутствующего применения сильнодействующих ингибиторовugt1a9 (мефенаминовая кислота, дифлюнизал и нифлумовая кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не исследовано.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного індуктораСУР3А4, с одноразовой дозой регорафенібу (160 мг на 7-е сутки) приводило к зменшенняAUC регорафенібу примерно на 50%, повышение средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3-4 раза, без изменений экспозиции активного метаболита М-2. Другие мощные індукториСУР3А4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) могут усиливать метаболизм регорафенібу. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов всур3а4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом к индуцированию СУР3А4 или без такого потенциала.

Субстраты 1А1 и 1а9

Данныеinvitroсвидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронирование, осуществляемое с помощью t1a1 таUGT1A9, тогда как М-9 подавляет только 1A1 в концентрациях, получаемых в условияхinvivo в равновесном состоянии. При применении регорафениба с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана отмечалось повышение показателя почти на 44% для SN – 38-субстрата t1a1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдали повышение уровня иринотекана примерно на 28%. Это означает, что сопутствующее применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов 1А1 и 1а9.

Субстраты БРРМЗ и Р-гликопротеина

Применение регорафенібу (160 мг в течение 14 дней) перед применением разовой дозы розувастатину (5 мг), субстратуBCRР, приводило к повышению экспозиции (AUC) розувастатину в 3, 8 раза, максимальной концентрации(Cmax)в 4, 6раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафениба может повысить концентрацию в плазме крови сопутствующих субстратов bcrр (например метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами относительно симптомов повышение экспозиции субстратівBCRР.

Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафениба на фармакокинетику дигоксина, поэтому его можно применять одновременно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, не ожидая клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЗ/ индукторы Р-гликопротеина и БРРМЗ

Исследованиеinvitroсвидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и БРРМЗ. Ингибиторы и индукторы БРРМЗ и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Изоформ-селективные субстраты цитохрома

Данныеinvitroуказывают на то, что регорафеніб является конкурентным ингибитором цитохромівСУР2С8 (значение константы замедление скорости выделения энзимов (Ки) 0, 6 мкмоль), CYP2C9 (значение Ки 4, 7мкмоль), CYP2B6 (значение Ки 5, 2мкмоль) в концентрациях, достигаемых в условияхinvivoв равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови –
8, 1 мкмоль). Ингибиторная активностьinvitroвідносноСУР3А4 (значение Ки – 11, 1 микромоль) таСУР2С19 (значения Кі– 16, 4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование маркерной субстрата с целью оценки влияния применения регорафенібу в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратівСУР2С8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2С19 (омепразол) таСУР3А4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафеніб можно применять одновременно с субстратамиСУР2С8, CYP2C9, CYP3A4 таСУР2С19, не ожидая клинически значимых медикаментозных взаимодействий (см. также раздел «Особенности применения»).

Антибиотики

Профиль «концентрация - время» показывает, что регорафенібта его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сопутствующее применение амицина, антимикробного лекарственного средства, слабо абсорбируется и применяется для эрадикации желудочно-кишечной микрофлоры (может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафениба), не влияло на экспозицию регорафениба, но наблюдалось снижение примерно на 80 % экспозиции активных метаболитов М-2 и М-5, Что показали сопоставимую фармакологическую активностьin vitro иinvivo.

Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но ее результатом может стать ослабление эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не исследовались.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5, вероятно, участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «фармакологические свойства»). Секвестранти желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенібом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что в итоге может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафениба.

Особенности применения.

Влияние на гепатобилиарную систему

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством стивар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатамино-трансферазы (АСТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались серьезные изменения показателей функциональных проб печени (3-4-й степени) и нарушения функции печени с клиническими проявлениями (в том числе с летальными исходами) (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством, по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «способ применения и дозы»).

До начала лечения лекарственным средством стивар® необходим контроль показателей работы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и мониторинг их как минимум раз в две недели в течение двух первых месяцев лечения. В дальнейшем необходимо контролировать указанные показатели минимум 1 раз в месяц и в случае наличия для этого клинических показаний.

Регорафениб-ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, косвенная (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печени (например, постгепатитний холестаз или прогрессирование заболевания), что считается связанным с терапией лекарственным засобомСтівар® (то есть когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо придерживаться рекомендаций по модификации доз и контроля, изложенных в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

У пациентов с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять лекарственный засибстивар® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-пью), поскольку в этой категории пациентов применение лекарственного средства Вивар® не изучалось и возможно повышение экспозиции.

Инфекции

Лекарственное средство®приводило к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции). При ухудшении течения инфекционной болезни целесообразно приостановить терапию лекарственным средством стивар®.

Кровотечения

Лекарственное средство® приводило к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов, которые получают антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, необходимо контролировать показатели формулы крови и параметры коагуляции. Следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения венстравохода у пациентов с циррозом печени в соответствии со стандартом лечения до начала терапии лекарственным средством стивар®. При возникновении тяжелого кровотечения, требующего немедленного медицинского вмешательства, целесообразно временно приостановить терапию лекарственным средством.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и фистулы (см. раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями интраабдоминальных злокачественных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стивар ® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами.

Ишемия и инфаркт миокарда

Лекарственное средство Стивар ® приводило к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Из клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией, которая возникла впервые (в течение 3 месяцев после начала терапіїлікарським засобомСтівар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала терапіїлікарським засобомСтівар®) и больные с сердечной недостаточностью II функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе необходимо отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и / или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством стивар® до нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении приема лекарственного средства Стивар® необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия положительной динамики состояния пациента лекарственное средство Стивар® следует отменить окончательно.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ)

Сообщали о случаях СОЗЕ в связи с терапией лекарственным средством Стивар® (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы СОЗЕ включают судороги, головная боль, изменения психического состояния, расстройства зрения или корковую слепоту, сопровождающиеся/ не сопровождающиеся артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов с СОЗЕ рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стивар® и обеспечить контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Артериальная гипертензия

Применение лекарственного препарата ® приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии (см. раздел "Побочные реакции"). Перед началом терапии лекарственным средством стивар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления и проводить лечение гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, которая сохраняется несмотря на принимаемые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае гипертонического криза терапию лекарственным средством стивар®прекращают.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут подавлять или нарушать процесс заживления ран, у пациентов, которым запланировано проведение больших хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию лекарственным средством Стивар®. Решение о возобновлении терапии лекарственным средством Стивар® после проведения обширных хирургических вмешательств необходимо принимать, исходя из клинической оценки процесса заживления раны.

Кожная токсичность

К наиболее частым побочным реакциям со стороны кожи, отмеченным при применении лекарственного средства Стивар®, относятся ладонно-подошвенный синдром (ДПС), или синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ДПЕ), и высыпания (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота ДПС / ДПЕ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «способ применения и дозы»). Меры по ДПС включают контроль пузырьков и использования прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение ГНС может включать применение кератолітичних кремов (например, нанесения небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на пораженные участки) и увлажняющих кремов (густое нанесение) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным уменьшение дозы и / или временное прекращение терапии лекарственным средством стивар®, а в случаях тяжелой или стойкой токсичности – полная отмена лекарственного средства Стивар®(см. раздел «способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма

Применение лекарственного средства Стивар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови(в том числе гипофосфатемией, гипокальциемией, гипонатриемией и гипокалиемией) и метаболическими расстройствами (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы и амилазы). Обычно отклонения от нормы являются незначительными или умеренными, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижения дозы. Во время лечения лекарственным средством стивар® рекомендуется контролировать биохимичнита метаболические параметры и, при необходимости, проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае стойких или рецидивных отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижения дозы или полной отмены лекарственного средства Стивар® (см. раздел «способ применения и дозы»).

Важные данные относительно некоторых компонентов лекарственного средства

Лекарственное средство содержит 55, 8 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3 % максимальной суточной дозы натрия 2 г согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная доза составляет 160 мг, содержит 1, 68 мг лецитина (полученного из сои).

Предостережения относительно пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III пациенты получали предыдущую терапию сорафенибом. На сегодня недостаточно данных относительно пациентов, которые прекратили терапию сорафенибом из-за развития токсичности, спровоцированной применением сорафениба, или которые применяли только наименьшую дозу (< 400 мг) сорафениба. Переносимость лекарственного средства Стивар® у таких пациентов не исследовалась.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что регорафениб может вредно влиять на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 8 недель после завершения курса лечения.

Беременность. Нет данных о применении лекарственного средства Стивар®беременным женщинам. В случае применения беременной женщиной регорафенибможет вредно воздействовать на плод. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «фармакологические свойства»). Лекарственное средство Стивар® не следует применять в течение беременности, кроме случаев неотложной необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери / риски для плода.

Лактация. Неизвестно, попадает ли регорафениб или метаболиты в молоко человека. Установлено, что регорафениб и его метаболиты попадают в молоко животных. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Регорафениб может нарушать рост и развитие младенца (см. раздел «фармакологические свойства»). Во время лечения лекарственным средством Стивар® необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Данных о влиянии лекарственного средства Стивар®на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин (см. раздел «фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований о способностиликарского средства Стивар® влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время терапии лекарственным средством Стивар®у пациентов отмечаются симптомы, нарушающие их способность концентрировать внимание и негативно влияют на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 160 мг регорафениба (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 неделю. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска приема дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафениба пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендовано продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения лекарственного средства или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости, может потребоваться временное прерывание терапии и / или уменьшение дозы. Изменение дозы нужно осуществлять постепенно, на 40 мг (1 таблетка).

Самая низкая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза - 160 мг.

Рекомендуемые модификации доз и мероприятия в случае развития ГНС/ДПЕ изложены в таблице 4.


Таблица 4. Рекомендуемые изменения дозы и меры приДПС

Степень кожной токсичности

Эпизод

Рекомендуемые изменения дозы и меры

1-я ступень

Любой

Продолжить применение выбранной дозы и немедленно начать поддерживающую терапию для уменьшения симптомов.

2-я ступень

Впервые

Уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка) и немедленно начать поддерживающую терапию. При отсутствии улучшения после снижения дозы приостановить лечение по крайней мере на 7 дней, пока токсичность не снизится до 0-1-й степени.

Отсутствие улучшения в течение 7 дней или 2-й эпизод

Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до
0-1-й степени.

При восстановлении терапии уменьшить дозу на40 мг (1 таблетка).

Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.

3-й эпизод

Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до
0-1-й степени.

При восстановлении терапии уменьшить дозу на40 мг (1 таблетка).

Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.

4-й эпизод

Полностью отменить терапию лекарственным средством стивар®.

3-я ступень

Впервые

Немедленно начать поддерживающую терапию.

Приостановить лечение по крайней мере на 7 дней до снижения токсичности до 0-1-й степени.

При восстановлении терапии уменьшить дозу на40 мг (1 таблетка).

Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.

2-й эпизод

Немедленно начать поддерживающую терапию.

Приостановить лечение по крайней мере на 7 дней до снижения токсичности до 0-1-й степени.

При восстановлении терапии уменьшить дозу на40 мг (1 таблетка).

3-й эпизод

Полностью отменить терапию лекарственным средством стивар®.

Рекомендуемые меры и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, что считается связанным с терапией лекарственным средством, приведены в таблице 5 (см. также раздел «особенности применения»).

Таблица 5. Рекомендуемые меры и изменения дозы в случае отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, что связано с лечением

Отмеченное увеличение АЛТ и / или АСТ

Эпизод

Рекомендуемые меры и изменения дозы

Превышение верхней границы нормы в ≤ 5 раз (максимум 2-я степень)

Любой

Продолжить терапию лекарственным средством Стивар®.

Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз не будет превышать верхнюю границу нормив < 3 раза (1-я степень) или вернется к исходным значениям.

Превышение верхней границы нормы в > 5 раз, но ≤ 20 раз (3-я степень)

1-й

Приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз не будет превышать верхнюю границу нормив < 3 раза или вернется к исходным значениям.

Восстановление лечение: если потенциальная польза преобладает риск гепатотоксичности, восстановить терапию лекарственным средством Стивар®, уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка) и контролировать показатели печеночной функции еженедельно по крайней мере в течение 4 недель.

Повторный

Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.

Превышение верхней границы нормы в > 20 раз

(4-я ступень)

Любой

Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.

Превышение верхней границы нормы в > 3 раза
(2-я ступень или выше) с одновременным превышением верхней границы нормы для билирубина в > 2 раза

Любой

Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.

Контролировать показатели печеночной функции еженедельно до их улучшения или возвращения к исходным значениям.

Исключение: для пациентов с синдромом Жильбера, у которых повышается уровень трансаминаз, применяются вышеуказанные рекомендации относительно соответствующего отмеченного увеличения АЛТ и/или АСТ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлда - Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациенты с незначительными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции доз. Из-за ограниченности данных относительно пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда - Пью) нельзя дать рекомендаций относительно коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное засібСтівар®не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени(класс С по классификации Чайлда – Пью), поскольку он не исследовался у этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся клинические дни свидетельствуют об одинаковой экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не нуждаются в коррекции дозы (см. также раздел "фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами пожилого возраста (от 65 лет) и более молодыми пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется (см. также раздел «фармакологические свойства»).

Межэтнические различия

В клинических исследованиях не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, которые принадлежат к различным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, получавших терапию лекарственным средством, наблюдалась более высокая частота ДПС / ДПЕ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, получавшие терапию лекарственным средством стивар® в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии
(≈ 90 %). Данные по применению регорафениба пациентам негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел «фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство® предназначено для перорального применения.

Лекарственное средство применяется в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30% жиров. Примером легкой (нежирной) пище есть одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Дети.

Лекарственное засібСтівар® не применялся в педиатрии по показанию метастатический колоректальный рак.

Безопасность и эффективность регорафениба для пациентов в возрасте до 18 лет при применении по показанию гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Лекарственный засибстивар® не применялся в педиатрииза показанием гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка.

Самая высокая доза лекарственного средства, которую изучали в клинических условиях, составляла 220 мг в день. На фоне этой дозы чаще отмечали такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот лекарственного средства Вивар®отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Вивар®, начать симптоматическое лечение и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Побочные реакции.

Общий профиль безпекилікарського засобуСтівар®базируется на данных касательно более 4800 пациентов, которые получили лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы III с участием 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), 132 пациентов с гастроинтестинальные стромальними опухолями (ГІСП) и 374 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Профиль безопасности регорафениба в ходе этих исследований был сопоставим с результатами безопасности III в фазы, проведенной при участии 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, которые применяли лекарственное средство Стивар®, являются тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Побочными реакциями, которые чаще всего (≥ 30 %) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственный засивстивар®, являются боль, ДПС, астения/усталость, диарея, снижение аппетита/ количества пищи, употребляет пациент, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, которые получали терапіюлікарським средством Стівар®, приведены в таблице 6. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использован наиболее подходящий термин MedDRA.

Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до < 1/10); нечастые (≥1/1000 до < 1/100) и редкие (≥1/10000 до < 1/1000).

В пределах каждой группы нежелательные явления приведены в порядке снижения тяжести.

Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®


Система органов

(MedDRA)

Очень частые

Частые

Нечастые

Одиночные

Инфекции и инвазии

инфекции

Доброкачественные, злокачественные и новообразования с неуточненной морфологией (включая кисты и полипы)

кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

тромбоцито-пения, анемия

лейкопения

Со стороны иммунной системы

реакции гиперчувствительности

Со стороны органов эндокринной системы

гипотиреоз

Нарушение обмена веществ и питания

снижение аппетита и снижение потребления пищи

гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипогидратация

Со стороны нервной системы

головная боль, тремор, периферическая нейропатия

синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ)

Со стороны сердца

инфаркт миокарда, ишемия миокарда

Со стороны сосудов

кровотечения*, артериальная гипертензия

гипертонический криз

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки

дисфония

Со стороны ЖКТ

диарея, стоматит, рвота, тошнота,

расстройства вкусовых ощущений, сухость во рту, гастроэзофагальный рефлюкс, гастроэнтерит

желудочно-кишечные перфорации*, желудочно-кишечные фистулы, панкреатит

Со стороны печени и желчевыводящих путей

гипербилиру-бінемія, повышение уровня трансаминаз

тяжелое поражение печени*#

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

ладонно-подошвенный синдром**, высыпания

алопеция, сухость кожи, эксфолиативные сыпи

повреждение ногтей, полиморфная эритема

синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

ригидность скелетно-мышечной системы

Со стороны почек и мочевыводящей системы

протеинурия

Общие расстройства

астения / усталость, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек

Лабораторные показатели

уменьшение массы тела

повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы, отклонение от нормы международного нормализованного отношения (МНО)

* Сообщалось о летальных исходах.

** По определению meddra-синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

#Согласно критериям медикаментозного поражения печени международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжелые медикаментозные поражения печени возникали в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовались гепатоцеллюлярными поражениями и повышением уровня трансаминаз, который был более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований более высокая частота тяжелых медикаментозных поражений печени с летальным исходом наблюдалась у пациентов монголоидной расы (~ 1, 5 %), которые отримувалитерапію лекарственным засобомСтіварÒ, по сравнению с пациентами других рас
(< 0, 1 %).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы III общая частота кровоизлияний/ эпизодов кровотечений составила 18, 2 % у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, и 9, 5 % у пациентов, которые получали плацебо. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, которые получали лекарственное средство Стівар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степень: 15, 2%), к наиболее выраженных кровотечений принадлежали носовые кровотечения (6, 1 %). Летальные случаи среди пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, случались нечасто (0, 7 %) и были связаны зцеребральнимирозладами, расстройствами респираторной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III инфекции чаще наблюдались у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, чем у пациентов, которые получали плацебо (все ступени: 31, 6 % проти17, 2%). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, которые принимали лекарственное средство Стівар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 23, 0 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (5, 7%), назофарингит (4, 0 %), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожных покровов и грибковые инфекции системного характера (3, 3%), а также пневмонию (2, 6 %). Летальные исходы, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стивар® (1,0 %) по сравнению с плацебо-группой (0,3%) и имели преимущественно респираторный характер.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами плацебо-группы(все степени: 51, 4% против 6, 5% при КРР, 66, 7% против 15, 2% при ГИСП и 51, 6% против 7, 3% при ГЦК). Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степень: 34, 3% приКРР и 44, 7 % при ГІСПта 39, 3% при ГЦК). Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотою17, 1% (КРР), 22, 0 % (ГІСП)и 12, 3% (ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78, 4 % при КРР, 88, 2 % при ГІСПта 61, 7% при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стівар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы становила20, 5% при КРР, 23, 5 % при ГІСПта 13, 5% при ГЦК(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота артериальной гіпертензіїбула выше у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, сравнению с пациентами, которые получали плацебо(29, 6 % против 7, 5 % при КРР, 60, 6 % против 25, 8 % при ГІСП и 31, 0% против 6, 2 % при ГЦК). Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, отмечались в течение первого курса терапии и были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степень: 20, 9 % при КРР, 31, 8 % при ГІСПта 15, 8% при ГЦК). Артериальная гипертензия 3-й степени тяжести встречалась с частотою8, 7% при КРР, 28, 0 % при ГІСПта 15, 2 % при ГЦК. В ходе исследования с участием пациентов с ГИСП сообщалось о 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота протеинурии, вызванной лечением, склала9, 1% среди пациентов, получавших лекарственное средство Стівар®, и1, 9% у пациентов из плацебо-группы. Среди всех отмеченных случаев протеинурии у35, 6% пациентов группы терапии лекарственным средством Стивар® и54, 5% пациентов в плацебо-группе показатели не восстановились до нормальных значений.

По данным всех клинических исследований, расстройства со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стівар® встречались чаще (13, 7 % против 6, 5 %) у пациентов старше 75 лет (N=410), чем у больных до 75 лет (N=4108).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ, представлено в лабораториях 7 и 7а (см. также раздел «особенности применения»).


Таблица 7. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), ГІСП (GRID) и ГЦК (RESORCE)

мКРР (CORRECT)

ГИСП (GRID)

ГЦК (RESORCE)

Лабораторный показатель

(в % от исследованных проб)

Стивар® + ПТ

(N = 500)

Плацебо + ПТ

(N = 253)

Стивар® + ПТ

(N = 500)

Плацебо + ПТ (N =253)

Стивар® + ПТ (N= 132)

Плацебо + ПТ

(N= 66)

Стивар® + ПТ (N=132)

Плацебо + ПТ

(N= 66)

Стивар® + ПТ (N= 374)

Плацебо + ПТ (N=193)

Стивар® + ПТ (N= 374)

Плацебо + ПТ

(N=193)

Ступіньа

Ступень

Ступень

Все ступени, %

Ступень3 / 4, %

Все ступени, %

Ступень3 / 4, %

Все ступени, %

Ступень3 / 4, %

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Снижение уровня гемоглобина

Снижение количества тромбоцитов

Снижение количества нейтрофилов

Снижение количества лимфоцитов

78, 5

40. 5

2, 8

54, 1

66, 3

16, 8

0

34, 8

5, 3

2, 8

0, 6

9, 3

2, 8

0, 4

0

4, 0

75, 0

12, 9

15, 9

29, 9

72, 7

1, 5

12, 1

24, 2

3, 0

0, 8

3, 1

7, 6

1, 5

1, 5

3, 0

3, 0

72, 5

63, 1

13, 6

67, 8

71, 3

50, 0

14, 9

58, 5

6, 0

5, 4

3, 0

17, 4

4, 8

0

1, 0

11, 7

Нарушения обмена веществ и расстройства питания

Снижение уровня кальция

Снижение уровня калия

Снижение уровня фосфатов

59, 3

25, 7

57, 4

18, 3

8, 3

11, 1

1, 2

4, 3

31, 1

1, 2

0, 4

3, 6

16, 7

20, 5

54, 5

4, 5

3, 0

3, 1

1, 5

3, 0

21, 2

0

0

1, 5

23, 4

30, 7

70, 4

10, 1

9, 0

31, 4

0, 3

4, 3

33, 9

0

2, 1

6, 9

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина

Повышение уровня АСТ

Повышение уровня АЛТ

44, 6

65, 0

45, 2

17, 1

45, 6

29, 8

12, 2

5, 9

5, 5

8, 4

5, 2

3, 2

33, 3

58, 3

39, 4

12, 1

47, 0

39, 4

3, 8

3, 8

4, 6

1, 5

3, 0

1, 5

78, 2

92, 7

70, 4

54, 5

84, 3

58, 6

15, 9

17, 8

6, 2

15, 7

19, 9

4, 7

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Протеинурия

83, 6

61, 0

1, 8

0, 8

59, 2

52, 5

3, 1

3, 4

51, 0

36, 5

16, 7

3, 1

Обследование

Повышение МНО**

Повышение липазы

Повышение амилазы

23, 7

46, 0

25, 5

16, 6

18, 7

16, 7

4, 2

11, 4

2, 6

1, 6

4, 4

2, 4

9, 3

14, 4

-

12, 5

4, 6

-

1, 6

0, 8

-

4, 7

0

-

44, 4

40, 5

23, 0

35, 4

27, 0

19, 0

0, 7

14, 2

2, 8

2, 1

8, 7

2, 7

аЗагальні терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 3. 0.

bЗагальні терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 4. 0.

* Международное нормализованное отношение.

ПТ – Поддерживающая терапия.

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, в исследовании III КРР (CORRECT) преимущественно с пациентами европеоидной расы (≈ 80 %) наблюдалась более высокая частота повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с пациентами монголоидной расы (>90%) в фазе III исследования КРР (CONCUR)


Таблица 7а. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT)

Лабораторный показатель

(в % от исследованных проб)

Стивар® + ПТ§(N=136)

Плацебо + ПТ§(N=68)

Все ступени*

3-я ступень*

4-я ступень*

Все ступени*

3-я ступень*

4-я ступень*

Повышение уровня билирубина

Повышение уровня АСТ

Повышение уровня АЛТ

66, 7

69, 6

54, 1

7, 4

10, 4

8, 9

4, 4

0, 7

0, 0

32, 8

47, 8

29, 9

4, 5

3, 0

1, 5

0, 0

0, 0

0, 0

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4. 0.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показал превышение верхней границы нормы указанного показателя у34, 6 % пациентов, которые принимали лекарственное средство Стівар®, та17, 2 % пациентов, которые получали плацебо. В 6, 5 % пациентов, которые принимали лекарственное средство Стівар®, и у1, 3 % пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхнюю границу нормы более которую 4 раза. Концентрации свободного трийодотиронина (Т3вильний) меньше нижней границы нормы отмечались у29, 2% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и у 20, 4% пациентов с плацебо-группы. У 8, 1% пациентов из группы, принимавших лекарственное средство Стивар®, и У5, 6% пациентов из плацебо-группы концентрации свободного тироксина (Т4вильний) были меньше нижней границы нормы. В целом почти у4,6 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, развился гипотиреоз, требовавший применения гормонозамесной терапии.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3года.

Применить таблетки в течение 7 недель после первого вскрытия флакона.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке.

После первого открытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранил недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка.

По 28 таблеток во флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.