СПИОЛТО РЕСПИМАТ раствор (2,5 мкг + 2,5 мкг)/дозу

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, (2,5 мкг + 2,5 мкг)/дозу

Раствор, (2,5 мкг + 2,5 мкг)/дозу

Упаковка

Картридж в комплекте с ингалятором Респимат 4 мл (60 дозу) №1x1

Картридж в комплекте с ингалятором Респимат 4 мл (60 дозу) №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Форма товара

Раствор для ингаляций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15523/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 10.11.2021
  • Состав: 1 ингаляция содержит 2, 5 мкг тиотропия (в виде бромида моногидрата), 2, 5 мкг олодатерола (в виде гидрохлорида)
  • Торговое наименование: СПИОЛТО ® РЕСПИМАТ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!
  • Фармакологическая группа: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими.

Упаковка

Картридж в комплекте с ингалятором Респимат 4 мл (60 дозу) №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: СПИОЛТО РЕСПИМАТ раствор (2,5 мкг + 2,5 мкг)/дозу инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Спиолто ® Респимат®

(Spiolto®Respimat®)

Состав:

действующие вещества: тиотропий, олодатерол;

1 ингаляция содержит2, 5 мкг тиотропия (в виде бромида моногидрата), 2, 5 мкг олодатерола (в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат дигидрат, вода очищенная, кислота хлористоводородная 1м.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляции.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор для ингаляции.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими.

Код АТХ R03A L06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат СПИОЛТО Респимат содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и олодатерол, β2-адреномиметик длительного действия.

Два активных ингредиента имеют дополнительную бронходилатационную активность через различный механизм действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β2-адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатационную активность во всех частях легких.

Тиотропий

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет сходное сродство с подтипами рецепторов М1-М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холінергічному (бронхозвужувальному) влияния ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым более 24 часов. Поскольку тіотропійє бронхоселективним N-четвертичным антихолінергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон к появлению системных антихолинергических эффектов.

Олодатерол

Олодатерол имеет высокое сродство и селективность в отношении β2-адренорецепторов человека.

Исследованиеin vitro показали, что агоністична активность олодатеролу по отношению к β2-адренорецепторов в 241 раз превышает активность по отношению к β1-адренорецепторов и в 2299 раз превышает активность по отношению к β3-адренорецепторов.

Олодатерол действует путем связывания и активации β2-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.

Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3, 5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 часов.

β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β1-адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β2-адренорецепторы – на гладких мышцах дыхательных путей и β3-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β2-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то, что β2-адренорецептор является преимущественным адренергическим рецептором в гладких мышцах дыхательных путей, он присутствует также и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β2-адреномиметиков.

Влияние на электрофизиологию сердца

Тиотропий

Во время специализированного исследования QT заучастю 53 здоровых добровольцев тіотропій в дозе 18 мкг и 54 мкг в виде порошка для ингаляций (то есть в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывающий значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.

Олодатерол

Влияние олодатерола на интервал QT / QTc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоих полов в ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо - и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатеролу в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут – 2 часа до увеличения (в сравнении с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который при повышении дозы в среднем рос с 1, 6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6, 5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхняя граница двусторонних 90 % доверительных интервалов была меньше 10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного QT (QTcI).

Влияние олодатеролу в дозе 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный ритм оценивался с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (Холтеровский мониторинг) в підгрупіз 772 пациентов в ходе 48-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы III. Не было выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня до конца лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.

Препарат СПИОЛТО Респимат

В двух 52-недельных рандомизированных, двойных слепых исследованиях препарата СПИОЛТО Респимат принимали участие 5162 пациента с ХОБЛ. В обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF по скорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), что составляет > 30 мсек через 40 минут после приема дозы на 85, 169 и 365 день, колебалась в пределах 3, 1%, 4, 7% и 3, 6% в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнению с 4, 1%, 4, 4%, и 3, 6% в группе приема олодатеролу в дозі5 мкг и 3, 4%, 2, 3% и 4, 6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Программа клинической разработки фазы III для препарата СПИОЛТО Респимат включала три рандомизированных двойных слепых исследования:

- два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата СПИОЛТО Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследование 1 и 2];

- одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата СПИОЛТО Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО Респимат) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор Респимат.

Влияние на функцию легких

Во время 52-недельного исследования препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, который применяли один раз в сутки, утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 минут после приема первой дозы по сравнению с тіотропієм в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ1: 0, 137 ло группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнению з0, 058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p< 0, 0001] та0, 125 л в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг [p=0, 16]).

В обоих исследованиях значительное улучшение наблюдалось реакции по показателям AUC0-3һОФВ1та минимального ОФВ1 (минимальный объем форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели (первичные критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатеролу в дозе 5 мкг.

У пациентов с большей степенью обратностина исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат СПИОЛТО Респимат, чем у пациентов с меньшей степенью обратимости на исходном уровне.

Бронходилатирующее влияние препарата СПИОЛТО Респимат по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялся в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат СПИОЛТО Респимат также улучшал ПОШвид (Пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов, по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.

Во время 6-недельного исследования препарат СПИОЛТО Респимат обусловил значительно большую реакцию ОФВ1 по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p< 0, 0001) в течение полного 24-часового интервала введения.

Одышка

Через 24 недели (исследования 1 и 2) применение препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТу большего количества пациентов существенно снизилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54, 9% по сравнению с 50, 6%, p=0, 0546) и группой приема олодатеролу в дозе 5 мкг (54, 9% по сравнению с 48, 2%, p=0, 0026).

Применение препарата неотложной помощи

Пациенты, которые принимали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, которые принимали тіотропій в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ составляет 0, 76 случае на сутки по сравнению с 0, 97 случае на сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0, 87 случае на сутки в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, p< 0, 0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ составляет 1, 24 случае на сутки по сравнению с 1, 69 случая на сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1, 52 случая на сутки в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, p< 0, 0001) (исследования 1 и 2).

Глобальная оценка пациентами

Пациенты, которые принимали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, испытывали больше улучшения респираторного статуса по сравнению с пациентами, которые принимали тіотропій в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом (исследования 1 и 2).

Обострение

Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ включены как дополнительная конечная точка во время проведения 52-недельных основных исследований (исследование 1 и 2). В базе сводных данных процент пациентов, у которых наблюдался минимум один случай обострения ХОБЛ умеренной/тяжелой степени, составил 27, 7% в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ и 28, 8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p=0, 39). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОБЛ.

В ходе однолетнего рандомизированного двойно слепого клинического испытания с активным контролем в параллельных группах (исследование 9) сравнивали влияние препарата СПИОЛТО Респимат и тиотропия 5 мкг на обострение ХОБЛ. В качестве сопутствующего лечения были разрешены все респираторные препараты, например бета-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины, но кроме антихолинергиков, бета-агонистов длительного действия и их комбинаций. Первичной конечной точкой была годовая частота обострений ХОБЛ от средней до тяжелой степени (3939 пациентов получали СПИОЛТО Респимат и 3941 пациент получал тиотропий 5 мкг).

Большинство пациентов составляли мужчины (71, 4%) европеоидной расы (79, 3%). Средний возраст составил 66, 4 года, средний ОФВ1 после бронходилатации -1, 187 л (СВ0, 381) и 29, 4% пациентов имели клинически важные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

Обострение ХОБЛ от средней до тяжелой степени определялись как «комплекс явлений/симптомов со стороны нижних дыхательных путей (повышение частоты или возникновения), связанных с основным ХОБЛ, длительностью три дня или больше, что требует назначения антибиотиков и/или системных стероидов, и/или госпитализации».

Лечение препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ обусловило снижение годовой частоты обострений ХОБЛ от средней до тяжелой степени на 7% по сравнению с тіотропієм 5 мкг (отношение рисков (ор) 0, 93, 99% доверительный интервал (ДИ), 0, 85-1, 02, р = 0, 0498). Исследование не достигало Р < 0, 01-предварительно определенного уровня достоверности.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТпоказав улучшения качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОЛСГ). Через 24 недели (исследования 1 и 2) наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОЛСГ в группе приема препаратуСПІОЛТО РЕСПІМАТпорівняно с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось по всем показателям РОЛСГ. В большинство пациентов, которые принимали препаратСПІОЛТО РЕСПІМАТ, наблюдалось клинически значимое улучшение суммарного балла за РОЛСГ (МКВВ (минимальное клинически важное различие), определено как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня по сравнению с пациентами, которые принимали тіотропій в дозе 5 мкг (57, 5% по сравнению с 48, 7%, p=0, 0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57, 5% по сравнению с 44, 8%, p< 0, 0001).

В двух дополнительных 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследование 7 и 8) сумарнийбал за РОЛСГ через 12 недель также был включен как первичная конечная точка для оценки качества жизни, обусловленного состоянием здоровья.

Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость

Влияние препарата СПИОЛТО Респимат на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовался во время трех рандомизированных, двойных слепых исследований у пациентов с ХОБЛ [исследование 4, 5 и 6].

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через два часа после приема дозы по сравнению с тіотропієм в дозе 5 мкг (0, 114 л, p< 0, 0001; исследования 4, 0, 088 л, p=0, 0005; исследования 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0, 119 л, p< 0, 0001; исследования 4, 0, 080л, p=0, 0015; исследования 5) и плацебо (0, 244 л, p< 0, 0001; Исследования 4, 0, 265 л, p< 0, 0001; исследования 5) через 6 недель.

Во время исследований 4, 5 и 6 препарат СПИОЛТО Респимат значительно улучшил время выносливости при физических нагрузкахпо сравнению с плацебо через 6 недель (улучшение на 20, 9%, p< 0, 0001 и 13, 4%, p< 0, 0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 недель (улучшение на 13, 8%, p=0, 021; исследование 6).

Дети

Эффективность и безопасность препарата СПИОЛТО Респимат при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) у детей не устанавливались.

Фармакокинетика.

При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, что наблюдались во время приема каждого активного компонента отдельно.

Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляциях препарата один раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на 7-ый день. Равновесное состояние олодатеролу достигается через 8 дней при ингаляциях один раз в сутки, а степень влияния увеличивался по сравнению с применением разовой дозы в 1, 8 раза.

Абсорбция

Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выведению с мочой демонстрируют, что примерно 33% дозы ингаляции через ингалятор Респимат попадает в системное кровообращение. Пероральные растворы тиотропия бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2-3%. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5-7 минут после ингаляции через ингалятор Респимат.

Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после применения препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10-20 минут после ингаляции через ингалятор Респимат.

Распределение

Тиотропийна 72% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах продемонстрировали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительной степени.

Олодатеролпримерно на 60% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом розподілу1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких переносчиков накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тиотропий. Степень биотрансформации мала. Это подтверждается выведением с мочой 74% препарата в неизмененном состоянии после внутривенной дозы. Тіотропій как сложный эфир неферментативно распадается до спирта и кислоты (N-метилскопін, дитієнілгліколева кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по исследованиямin vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (<20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3a4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации к различным метаболитов фазы II.

Олодатеролв значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и о-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одна неконъюгированная деметилированная производная. Тем не менее, этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендованной терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтический 4 раза. В О-деметилюванні олодатеролу принимают участие цитохром Р450 ізоензими CYP2C9 и CYP2C8 и (в незначительной степени) CYP3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатеролу принимают участие изоформы уридиндифосфатглікозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Вывод

Тиотропий. Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий большей частью выводится в неизмененном виде с мочой (74%). После ингаляции пациентами с ХОБЛ в равновесном состоянии выделение с мочой составляет 18, 6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение в мочу. Эффективный период полувыведения тиотропия после ингаляции пациентами с ХОБЛ варьировал от 27 до 45 часов.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс – 173 мл/мин. После внутривенного введения [l4C]-Меченого олодатерола 38% радиоактивной дозы было восстановлено в моче и 53% в кале. Количество неизмененного олодатерола, восстановленного в моче после внутривенного введения, составляло 19%. После перорального введения только 9% радиоактивной дозы (0, 7% неизмененного олодатерола) было восстановлено в моче, тогда как основная часть была восстановлена в кале (84%). Более 90% дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приема внутрь – в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозировка составляла у здоровых добровольцев 5-7% от величины дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный период полувыведения составляет примерно 45 часов.

Особые популяции

Тиотропий. Как ожидается для всех препаратов, которые выводятся в основном почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия бромида с 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC0‑6, ss или Cmax, ss.

Олодатерол. Фармакокинетический мета-анализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОБЛ и 296 пациентов с астмой, показал, что коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется, учитывая системное влияние олодатеролу.

Раса

Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному действию олодатерола у пациентов японской национальности и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, превышавших рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких оговорок относительно безопасности установлено не было.

Почечная недостаточность

Тиотропий. После ингаляций тиотропия один раз в сутки до получения состояния равновесия у пациентов с ХОБЛ с легким нарушением функции почек (CLCR 50-80 мл/мин) наблюдалось незначительное увеличение AUC0‑6, ss(увеличение от 1, 8 до 30%) и аналогичное Cmax, ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (CLCR < 50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (рост AUC0-4h на 82% и значения Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатами наблюдений после ингаляций сухого порошка.

Олодатерол. Клинически релевантного увеличения системного влияния у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

Тиотропий: Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у здоровых молодых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные продукты.

Олодатерол. Подтверждений разницы в выведении олодатерола (а также в связывании белков)между пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не было. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Поддерживающая бронхолітична терапия для облегчения симптомов у взрослых пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействияinvivoпрепарата СПІОЛТО РЕСПІМАТз другими лекарственными средствами не проводились, СПІОЛТО РЕСПІМАТ применяли совместно с другими препаратами, которые применяются в лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических признаков взаимодействия между лекарственными средствами.

Антихолинергические средства

Одновременное применение тиотропия бромидуз другими антихолинергическими средствами не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Адренергические препараты

Одновременное применение других адренергических препаратов (самостоятельно или как часть комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты препаратуспиолто Респимат.

Ксантиновые производные, стероиды, мочегонные средства

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или мочегонных средств (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков (см. раздел «особенности применения»).

Бета-блокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать ему. В этом случае предпочтение отдается применению кардиоселективных бета-блокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT

Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, могут усиливать влияние препаратуспиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетическое взаимодействие

В ходе исследований взаимодействия при одновременном применении флуконазола как стандартного ингибитора CYP2C9 соответствующего влияния на системное действие олодатерола не наблюдалось.

Одновременное применение кетоконазола как мощного P-gp и ингибитора СУР3А4 привело к увеличению системного действия олодатерола примерно на 70%. Коррекция дозы препаратуспиолто Респимат не требуется.

Исследованиеin vitroпоказали, что олодатерол не ингибирует энзимы CYP или транспортеры препаратов в концентрациях в плазме крови достигаются в клинической практике.

Особенности применения.

Астма

ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТне следует применять больным астмой. Эффективность и безопасность препаратуспиолто Респимат при астме не исследовались.

Острый бронхоспазм

ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТне предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как средство скорой помощи.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препаратуспиолто Респимат, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, что иногда может представлять угрозу жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препаратуспиолто Респимат и назначить альтернативную терапию.

Антихолинергическое действие, связанное с тиотропием

Закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря

Несмотря на антихолинергической активностью тиотропия, препаратСПІОЛТО РЕСПІМАТ следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Симптомы со стороны органов зрения

Пациентов необходимо проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшение закрытоугольной глаукомы, болей или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любом сочетании следует сразу же прекратить применение препаратуСПІОЛТО РЕСПІМАТта немедленно обратиться за медицинской помощью.

Зубной кариес

Сухость слизистой оболочки ротовой полости, что наблюдается при лечении антихолинергическими средствами, может в долгосрочной перспективе быть связана с зубным кариесом.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку повышение концентрации тиотропия в плазме крови наблюдается у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина£ 50 мл/мин. ), препаратспиолто Респимат можно применять только в случае, когда ожидаемая польза преобладает потенциальный риск. Данные об длительное применение препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Сердечно-сосудистые эффекты

Опыт применения препаратуспиолто Респимат пациентами с инфарктом миокарда в анамнезе в течение предыдущего года, нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией, которые госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в течение предыдущего года или с диагнозом пароксизмальной тахикардии (> 100 ударов в минуту), ограничен, поскольку эти пациенты не допускались к клиническим испытаниям. Препаратспиолто Респимат следует применять с осторожностью таким пациентам.

Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может иметь клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления (АД) и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких эффектов возможно прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β2-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и снижение сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией и аневризмой, пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT (например QT > 0, 44 сек) и пациентам с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Гипокалиемия

β-адренергические агонисты у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, что создает предпосылки для возникновения нежелательных воздействий на сердечно-сосудистую систему. Снижение уровня калия в сыворотке обычно кратковременное и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что может повышать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение высоких доз β2-адреномиметиков может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме крови.

Анестезия

Следует соблюдать осторожность в случае плановой операции с применением галогенированных углеводородных анестетиков из-за повышенной возможности неблагоприятных сердечных последствий при использовании бронходилататоров на основе β-агонистов.

ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТне следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным средством, содержащий β2-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяют ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия (например 4 раза в сутки), необходимо проинформировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТслід применять не чаще чем один раз в сутки.

Повышенная чувствительность

После применения препаратуспиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых лекарственных средств).

Вспомогательные вещества

Бензалкония хлорид может вызвать одышку и затруднение дыхания. Пациенты с астмой подвержены повышенному риску этих побочных явлений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Тиотропий

Достаточных данных по применению тиотропия беременными женщинами нет. Исследования натваринах не выявили прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

Олодатерол

Клинических данных о применении олодатеролупид время беременности нет. Данные доклинических исследований олодатерола свидетельствуют об эффектах, типичных дляβ2-адреномиметиков при многократном применении терапевтических доз.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препаратуспиолто Респиматпид время беременности.

Как и другие 2-адреномиметики, олодатерол может подавлять сократительную способность матки вследствие релаксирующего действия.

Период кормления грудью

Клинических данных о влиянии тиотропия и / или олодатерола во время кормления грудью нет.

Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратомСПІОЛТО РЕСПІМАТслід принимать принимая во внимание преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропия и олодатерола или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, проводившихся для каждого компонента (тиотропия и олодатерола) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или помутнение зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если во время лечения препаратомСПІОЛТО РЕСПІМАТспостерігається головокружение или помутнение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством Респимат.

Два вдоха с помощью ингалятора Респимат содержат одну дозу.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия та5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора Респиматодин раз в сутки водин и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут применять препаратспиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Нарушение функции печени и нарушение функции почек

Препарат Спиолто Респимат содержит тиотропий, который выводится преимущественно почками, и олодатерол, который метаболизируется преимущественно в печени.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести могут применять препаратспиолто Респимата рекомендованной дозе.

Нет данных по применению олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек могут применять препаратспиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Относительно применения препарата пациентам с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина£ 50 мл / мин. ) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Препаратспиолто Респимат содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Дети

Препаратспиолто Респимат не применяют детям (в возрасте до 18 лет).

Способ применения

Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по применению и уходу за ингалятором

Прочитайте внимательно инструкцию по применению и уходу за ингалятором перед применением СПИОЛТО Респимат.

· Если ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ не использовался более 7 дней, перед применением следует направить его вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.

* Если ингалятор СПИОЛТО Респимат не использовался более 21 дня, повторите шаги 4-6 "подготовка к первому использованию", пока не появится облачко аэрозоля. Затем повторите шаги 4-6 еще три раза.

* Не прикасайтесь к элементу прокола внутри прозрачной основы.

Как ухаживать за ингалятором

* Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо лишь влажной салфеткой из ткани или ткани.

* Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование вашего ингалятора СПИОЛТО Респимат.

· При необходимости протрите снаружи ингалятор влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый ингалятор СПИОЛТО Респимат

* Ингалятор СПИОЛТО Респимат содержит 60 вдохов (30 доз) при применении согласно показаний (два вдоха один раз в сутки).

* Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатка препарата. Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Именно тогда необходимо приобрести новый ингалятор СПИОЛТО Респимат.

* Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, ваш ингалятор СПИОЛТО Респимат будет автоматически заблокирован – больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачную основу будет невозможно.

* Не позднее чем через три месяца после первого использования ингалятор СПИОЛТО Респимат необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка ингаляционного устройства спиолто Респимат к первому применению

1. Удалите прозрачную основу

· • Колпачок должен быть закрытым.

* * Надавите на предохранитель и в то же время другой рукой вытяните прозрачную основу.

2. Вставьте картридж

· Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор.

· Поставьте картридж на твердую поверхность и тщательно нажмите, пока он не станет на место (до характерного щелчка).

* Не удаляйте картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

3. Вставьте прозрачную основу.

* Вставьте прозрачную основу обратно на место до характерного щелчка.

* Прозрачную основу не следует больше снимать.

4. Поверните

· • Колпачок должен быть закрытым.

· • Поверните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

5. Откройте

· • Откройте колпачок полностью.

6. Нажмите

* Направьте ингалятор СПИОЛТО Респимат книзу.

* Нажмите кнопку для высвобождения дозы.

* Закройте колпачок.

* Повторите шаги 4-6, пока не появится облако аэрозоля.

· После появления облачка аэрозоля повторите еще три раза шаги 4 – 6.

Теперь ваш ингалятор СПИОЛТО Респимат готов для применения. Эти шаги не влияют на количество доступных доз. После подготовки ваш ингалятор СПИОЛТО Респимат рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение ингалятора СПИОЛТО Респимат

Поверните

· • Колпачок должен быть закрытым.

· • Поверните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

Откройте

* Откройте колпачок полностью.

Нажмите

* Сделайте полный медленный выдох.

* Охватите плотно губами мундштук, не закрывая вентиляционного отверстия. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки.

* Во время выполнения медленного глубокого вдоха через ротНажмитекнопку высвобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать пока это будет комфортно.

· Задержите дыхание на 10 секунд или настолько, насколько это будет комфортно.

* Повторите шаги ПОВЕРНИТЕ, ОТКРОЙТЕ, НАЖМИТЕчтобы получить в общей сложности 2 ингаляции.

· Закройте колпачок до следующего использования ингалятора.

Дети.

ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТне применять детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Опыт передозировки препаратуспиолто Респимат является ограниченным. ПрепаратСПІОЛТО РЕСПІМАТдосліджувався в дозе до 5 мкг / 10 мкг (тіотропій/олодатерол) у пациентов с ХОБЛ и в дозе до 10 мкг / 40 мкг (тіотропій/олодатерол) у здоровых пациентов; клинически значимые эффекты не выявлены. Передозировка приводила к выраженным антимускариновых эффектов тиотропия и / или выраженных эффектов олодатерола как β2-адреномиметика.

Симптомы

Передозировка тиотропием с антихолинергическим эффектом

Высокие дозы тиотропия могут вызывать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропия бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости / горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировке до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дня применения.

Передозировка олодатерола, β2-адреномиметиком

Передозировка олодатеролу может привести к выраженным эффектам, типичным дляβ2-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущение сердцебиения, головокружения, нервозности, бессонницы, беспокойства, головной боли, тремора, сухости во рту, мышечного спазма, тошноты, усталости, ухудшению самочувствия, гипокалиемии, гипергликемии и метаболического ацидоза.

Лечение передозировки

Следует прекратить применение препаратуспиолто Респимат. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В серьезных случаях требуется госпитализация. Возможно применение кардіоселективнихβ2-блокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, поскольку применение этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Побочные реакции.

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергических свойств тиотропия бромида или к ß2-адренергических свойств олодатеролу.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития следующих побочных реакций, которые наблюдались в группе пациентов, которые принимали тіотропій в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг (5646 пациентов), была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 8 активных или плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах у пациентов с ХОБЛ с периодами лечения от 4 до 52 недель.

В таблице указаны побочные реакции, которые наблюдались во время проведения всех клинических исследований препаратуСПІОЛТО РЕСПІМАТ, также включены все побочные реакции, о которых сообщалось ранее при лечении каждым из компонентов препарата в отдельности.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - < 1/10); нечасто (≥1/1 000 - < 1/100); редко (≥1/10 000 - < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Системно-органный класс

Побочная реакция

Частота развития

Инфекции и инвазии

Назофарингит

неизвестно

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Обезвоживание

неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение

нечасто

Бессонница

редко

Головная боль

нечасто

Нарушения со стороны органов зрения

Затуманивание зрения

редко

Глаукома

неизвестно

Повышение внутриглазного давления

неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий

редко

Тахикардия

нечасто

Ощущение сердцебиения

редко

Суправентрикулярная тахикардия

редко

Нарушения со стороны сосудистой системы

Артериальная гипертензия

редко

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель

нечасто

Дисфония

нечасто

Ларингит

редко

Фарингит

редко

Носовые кровотечения

редко

Бронхоспазм

редко

Синусит

неизвестно

Нарушения со стороны пищеварительного тракта

Сухость во рту

нечасто

Запор

редко

Орофаренгиальный кандидоз

редко

Гингивит

редко

Тошнота

редко

Непроходимость кишечника, что

включает паралитическую

непроходимость кишечника

неизвестно

Дисфагия

неизвестно

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

неизвестно

Глоссит

неизвестно

Стоматит

редко

Зубной кариес

неизвестно

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей,

нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность

редко

Ангионевротический отек

редко

Крапивница

редко

Зуд

редко

Анафилактическая реакция

неизвестно

Высыпания

редко

Инфекция кожи и язва кожи

неизвестно

Сухость кожи

неизвестно

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия

редко

Боль в попереку1

редко

Отек суставов

редко

Нарушения со стороны почек и системы мочевыделения

Задержка мочи

редко

Инфекция мочевыводящих путей

редко

Расстройства мочеиспускания

редко

1небажани явления, наблюдавшиеся на фоне применения препаратуспиолто Респимат, а не при

применении каждого компонента в отдельности.

Описание побочных реакций

СПИОЛТО Респимат сочетает антихолинергические и β2-адренергические свойства благодаря своим компонентам тиотропия и олодатерола.

Отдельные побочные реакции

Профиль антихолинергических побочных реакций

Во время длительных 52-недельных клинических исследований препаратуСПІОЛТО РЕСПІМАТ самой частой антихолинергическим побочным реакцией была сухость во рту, которая наблюдалась примерно у 1, 3% пациентов, которые принимали препаратСПІОЛТО РЕСПІМАТ, и в 1, 7% и 1% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, соответственно. Сухость во рту приводила к прекращению применения препарата у2 из 4968 пациента (0, 04 %), применявших препарат СПИОЛТО Респимат.

Серьезные побочные реакции антихолинергического характера включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включающую паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Профиль β-адренергических побочных реакций

Олодатерол, один из компонентов препаратуспиолто Респимат, относится к терапевтическому классу β2-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения неуказанные выше нежелательных эффектов, характерных для всего класса β2-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, нервозность, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Другие категории пациентов.

Усиление антихолинергического воздействия может развиваться с увеличением возраста.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности. 3 года.

Срок годности после первого применения - 3 месяца.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором Респимат в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ. /

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/

BingerStrasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.