СОФГЕН-Л таблетки 400 мг + 90 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг + 90 мг

Таблетки, 400 мг + 90 мг

Упаковка

Контейнер №28x1

Контейнер №28x1

Аналоги

Rp

ВИРПАС 400 мг + 90 мг

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

КЮРЛЕД-ЛП 400 мг + 90 мг

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЛЕДВИР™ 400 мг + 90 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ХАРВОНИ 400 мг + 90 мг

Галаад Сайенсиз Инк.(US)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

СОФОСБУВИР + ЛЕДИПАСВИР

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17060/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 07.11.2023
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира
  • Торговое наименование: СОФГЕН-Л
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства прямого действия.

Упаковка

Контейнер №28x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: СОФГЕН-Л таблетки 400 мг + 90 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СОФГЕН-Л

(SOFGEN-L)

Состав:

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк, железа оксид красный, железа оксид желтый).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, капсулообразной формы двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «L18» с противоположной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A P51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледипасвир-ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. Исследованиеin vitro из выборочной и перекрестной резистентности показали, что Ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего воздействия. Софосбувир-пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувір – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), что может включаться в РНК ВГС NS5B полимеразой и играть роль терминатора синтеза. GS - 461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК-и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значение ЕС50ледіпасвіру и софосбувіру отношении повноланцюгових или причудливых репліконів, что кодирующие последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведенные в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувіру, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледіпасвіру против репліконів ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. активность ледипасвира и софосбувира против причудливых репликонов

Репликоны генотипа

Активность ледипасвира

(EC50, нмоль)

Активность софосбувира

(EC50, нмоль)

Стабильные репликоны

Переходные репликоны NS5A,

медиана (диапазон)a

Стабильные репликоны

Переходные репликоны NS5B,

медиана (диапазон)a

Генотип 1a

0, 031

0, 018(0, 009-0, 085)

40

62 (29-128)

Генотип 1b

0, 004

0, 006(0, 004-0, 007)

110

102 (45-170)

Генотип 2a

21-249

-

50

29 (14-81)

Генотип 2b

16-530b

-

15b

-

Генотип 3a

168

-

50

81 (24-181)

Генотип 4a

0, 39

-

40

-

Генотип 4d

0, 60

-

-

-

Генотип 5a

0, 15b

-

15b

-

Генотип 6a

1, 1b

-

14b

-

Генотип 6e

264b

-

-

-

апереходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

b Причудливые реплікони, что несут гены NS5A с генотип 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледіпасвіру, а причудливые реплікони, что несут гены NS5B с генотип 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувіру.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1A и 1b. Пониженная чувствительность к ледіпасвіру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1А возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к > 100 ≤1000-кратной изменения чувствительности к ледіпасвіру, есть замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к > 1000-кратной смены, есть M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

РЕПЛИКОНЫ ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1B, 2A, 2B, 3a, 4A, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репліконах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувіру в 2-18 раз, и снижение способности к вирусной репликации на 89-99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, которые принимали ледіпасвір/софосбувір в исследованиях 3 фазы(ION‑3, ION‑1, ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата, при содержании РНК ВГС> 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после начального уровня (предельное значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные післяпочаткового уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 – генотипа 1a и 7/8 – генотипа 1b), которые не достигли стабильного вирусологического ответа (УВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29 (76 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем в остальных 7/29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8 (88 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАР NS5A. Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n=3 с ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 с ледіпасвіром/софосбувіром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледіпасвіром/софосбувіром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, послепочечного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до по меньшей мере 243 раз (самая высокая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледіпасвіру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлен у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледіпасвіром/софосбувіром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром / софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром с одновременным использованием рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] и Q30R [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром, с одновременным применение рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива были имеющиеся в 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

В клинических исследованиях, генотип2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные относительно ns5aна момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на начальном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошло оценивание (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на начальном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на начальном уровне, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на начальном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что в 16% пациентов на начальном уровне установлено наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на начальном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A начальном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤100, достигли СВВ. В той же группе лечения все пациенты с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) у пациентов без ВАР на начальном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледіпасвіром/софосбувіром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n=77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A напочатковому уровне, которые привели к > 100-кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру, достигли СВВ12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к > 100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на начальном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1 %) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на начальном уровне у любого пациента в исследованиях 3 фазы, по популяции или углубленным секвенированием. УВО достигнут у 24 пациентов (n=20 в случае L159F+C316N; n=1 в случае L159F и n=3 в случае N142T), в которых напочатковому уровне были имеющиеся варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на начальном уровне были имеющиеся ВАР NS5A, что приводили к кратности изменений при применении ледипасвира у > 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледіпасвіром/софосбувіром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, было ли проведено трансплантацию печени) в 3/7 пациентов с ВАР NS5A, что приводили к > 100‑кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру, отмечен рецидив сравнению с 4/68 пациентов без ВАР напочатковому уровне или с ВАР, что приводили к ≤100‑кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние начального уровнявар NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не был оценен в полной мере. Никаких значительных различий между результатами лечения в случае присутствия или отсутствиивар NS5A на начальном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активным в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения в NS5A в полной мере подлежали действию софосбувира. Как Софосбувир, так и Ледипасвир были в полной мере активными в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещение NS5A, что определяли резистентность к ледіпасвіру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира / софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4, 0 часа после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0‑24ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) и GS-331007 (n=2113) составляли 7290, 1320 и 12 000 нг•ч/мл соответственно. Смахледіпасвіру, софосбувіру и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24та Cmax GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n=191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0‑24та Смахледіпасвіру были на 24 % и 32 % ниже, соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность до дозы. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира / софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0‑infсофосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Смахсофосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не менялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Софген-Л можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на > 99, 8 %. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C]‑ледипасвира соотношение концентрации [14C]‑ледипасвира в крови и плазме составляло от 0, 51 до 0, 66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]‑софосбувира соотношение концентрации [14C]‑софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0, 7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Был налицо медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью начальным препаратом (>98 %). Неизмененный Ледипасвир также является основным соединением, выделяемым с калом.

Софосбувір подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование НУКЛЕОЗИДНОГО метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГСin vitro. В составе ледипасвира / софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После разового перорального приема [14C]‑ледіпасвіру в дозе 90 мг среднее общее вывода [14C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87 %, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизмененный ледіпасвір в составе кала составлял в среднем 70 % введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2, 2 % дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира / софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После разового перорального приема [14C]‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: примерно 80 %, 14% и 2, 5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувіру, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3, 5 % выводилось в виде софосбувіру. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0, 5 и 27 часов соответственно.

Ни Ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1в1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира / софосбувира относительно влияния на другие лекарственные препаратыin vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледіпасвір не выступал ингибитором клеточного транспортировки в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-екструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувір и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Смахледіпасвіру были соответственно на 77 % и 58 % выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледіпасвіру не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледіпасвіру, софосбувіру или GS-331007. В клинические исследования ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пациентов (8, 6 % от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледіпасвіру изучали при условии разового введения ледіпасвіру в дозе 90 мг ВХС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин по формуле Коккрофт-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17-29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувіру изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и < 80 мл/мин/1, 73 м2), умеренной (рШКФ ≥30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) и пациентов с ТСНН, что требовало гемодиализа после разового введения софосбувіру в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1, 73 м2), AUC0‑infсофосбувіру была на 61 %, 107 % и 171 % выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑infGS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с ТСНН, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0‑infсофосбувіру была на 28 % выше в случае приема софосбувіру за 1 час до гемодиализа и на 60 % выше в случае приема софосбувіру через 1 час после гемодиализа. AUC0‑inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувір за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53 %. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при условии разового приема ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0‑24софосбувіру была на 126 % и 143 % выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0‑24GS-331007 была на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика».

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P‑gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно уменьшит концентрацию липасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Софген-Л (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Препарат Софген-Л не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат Софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в поддержку применения препарата Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел "Фармакодинамика"). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром / софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, которые прошли курс терапии, а также для больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предварительной терапии, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Путь введения и дозы»).

Клинические данные в поддержку применения препарата Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения Софген-Л и амиодарона вместе с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Такие случаи несут угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Софген-Л, лишь при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата Софген-Л рекомендовано проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Софген-Л.

Все пациенты, которые принимают препарат Софген-Л в комбинации с амиодароном или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны отличать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые ранее принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, У которых лечение ледіпасвіром/софосбувіром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледіпасвіру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. В настоящее время нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, в которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, в настоящее время отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназных ингибиторов NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназных ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения ВГС инфекции. Итак, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Софген-Л пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 30 мл/мин/1, 73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Софген-Л с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) < 50 мл/мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции для медицинского применения рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и / или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира / софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и / или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Софген-Л нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледіпасвіру и софосбувіру в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Сопутствующее применение таких лекарственных средств также не рекомендуется вместе с Софген-Л (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Софген-Л приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно в случае одновременного применения с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-л и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Софген-л и комбинированных таблеток элвитегравира/ кобицистата/емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингибитором ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, которые принимают препарат Софген-Л вместе с элвитегравиром / кобицистатом / емтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназным ингибитором ВИЧ, необходим контроль относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/ кобицистатата/емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазными ингибиторами HMG-CoA

Сопутствующее применение препарата Софген-Л и редуктазних ингибиторов HMG-CoA (статинов) может повлечь существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее инфицирование ВГС /ВГВ (вирус гепатита В)

Было сообщено о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ есть риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут чувствовать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием УСПД, необходимо тщательнее контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, который назначает терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген-Л.

Пациенты детского возраста

Препарат Софген-Л не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Итак, этот лекарственный препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата Софген-Л входит Ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения препаратом Софген-л.

Способность Софген-Л влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвирin vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, что определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitroсвидетельствуют о том, что Ледипасвир может выступать слабым индуктором метаболизирующих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром / софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвирin vitro приводил к ингибированию CYP3A4 и UGT1A1 кишечника. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие Софген-Л

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрации ледіпасвіру и софосбувіру в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледіпасвіру/софосбувіру, и, таким образом, протипоказанеїх применения с препаратом Софген-Л (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными індукторамиР‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледіпасвіру и софосбувіру в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Сопутствующее застосуваннятаких лекарственных средств вместе с препаратом Софген-Л не рекомендуется (см. раздел«Особые меры безопасности»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледіпасвіру и софосбувіру без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; одновременное применение препарата Софген-Л с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром / софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Из-за того, что функция печени может измениться во время лечения препаратом Софген-Л, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находилось в пределах « ↔ » увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Виды виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с использованием ледипасвира/софосбувира, или ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, или представляют собой вероятные виды медикаментозного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице не являются исчерпывающими.

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим воздействием

Влияние на уровне препарата. Среднее отношение (90 % ДИ) для AUC, Cmax, Cmina, b

Рекомендации по одновременному применению с препаратом Софген-Л

СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ

Антациды

Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS‑331007

(повышение рН желудочного сока)

Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что лекарственные препараты, которые снижают рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвира.

Рекомендуется принимать антациды и Софген-Л отдельно, интервал между приемами должен составлять 4 часа

АнтагонистыH2-рецепторов

Фамотидин

(разовый прием 40 мг)/ Ледипасвир (разовый прием 90 мг)c / Софосбувир (разовый прием 400 мг)c, d

Одновременный приема фамотидина и

Софген-Лd

Циметидине

Низатидине

Ранітидине

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 80 (0, 69, 0, 93)

↔ AUC 0, 89 (0, 76, 1, 06)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 15 (0, 88, 1, 50)

↔ AUC 1, 11 (1, 00, 1, 24)

GS-331007

↔ Cmax 1, 06 (0, 97, 1, 14)

↔ AUC 1, 06 (1, 02, 1, 11)

(повышение рН желудочного сока)

Антагонисты H2‑рецепторов можно применять одновременно или независимо от препарата Софген-Л в дозах, которые не превышают сравнению с 40 мг фамтидину при приеме дважды в сутки.

Фамотидин

(разовый прием 40 мг)/ Ледипасвир (разовый прием 90 мг)c / Софосбувир (разовый прием 400 мг)c, d

Прием фамотидина за 12 часов до приема Софген-Лd

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 83 (0, 69, 1, 00)

↔ AUC 0, 98 (0, 80, 1, 20)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 00 (0, 76, 1, 32)

↔ AUC 0, 95 (0, 82, 1, 10)

GS-331007

↔ Cmax 1, 13 (1, 07, 1, 20)

↔ AUC 1, 06 (1, 01, 1, 12)

(повышение рН желудочного сока)

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол

(20 мг 1 раз в сутки) / Ледипасвир (90 мг разовый прием)c / Софосбувир (400 мг разовый прием)c

Омепразол в случае одновременного приема с препаратом Софген-Л

Ланзопразоле

Рабепразоле

Пантопразоле

Езомепразоле

Ледипасвир

Cmax 0, 89 (0, 61, 1, 30)

↓ AUC 0, 96 (0, 66, 1, 39)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 12 (0, 88, 1, 42)

↔ AUC 1, 00 (0, 80, 1, 25)

GS-331007

Cmax 1, 14 (1, 01, 1, 29)

↔ AUC 1, 03 (0, 96, 1, 12)

(повышение рН желудочного сока)

Ингибиторы протонной помпы в дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Софген-Л. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема Софген-Л.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Взаимодействие не изучено.

Назначать только в случае отсутствия альтернатив. В случае применения этого лекарственного средства вместе с Софген-Л рекомендуемый непрерывный мониторинг (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).

Дигоксин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ дигоксин

↔ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS-331007

(Ингибирование P-gp)

Одновременное применение препарата Софген-Л с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. В случае одновременного применения с препаратом Софген-Л следует быть осторожными и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ дабигатран

↔ Ледипасвир

Софосбувир

↔ GS-331007

(ингибирование P-gp)

В случае одновременного применения дабигатрана этексилата с препаратом Софген-Л рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения из-за повышения экспозиции дабигатрана.

Антагонисты витамина К

Взаимодействие не изучено.

Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, из-за того, что функция печени меняется во время лечения препаратом Софген-Л.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔ GS-331007

(индукция P-gp)

Применение Софген-Л с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, сильными индукторами P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Окскарбазепин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔GS-331007

(индукция P-gp)

Одновременное применение препарата Софген-Л и окскарбазепіну может привести к снижению концентрации ледіпасвіру и софосбувіру, что является причиной снижения терапевтической эффективности Софген-Л. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел«Особые меры безопасности»).

ПРОТИМІКОБАКТЕРІЙНІ СРЕДСТВА

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ Ледипасвир (90 мг разовый прием)d

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

Рифампицин

↔ Cmax

↔ AUC

Cmin

Фактически:

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 65 (0, 56, 0, 76)

↓ AUC 0, 41 (0, 36, 0, 48)

(индукция P-gp)

Применение Софген-Л с рифампицином, сильным индуктором P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ Софосбувир (400 мг разовый прием)d

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

Рифампицин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

Фактически:

Софосбувир

↓ Cmax 0, 23 (0, 19, 0, 29)

↓ AUC 0, 28 (0, 24, 0, 32)

GS-331007

↔ Cmax 1, 23 (1, 14, 1, 34)

↔ AUC 0, 95 (0, 88, 1, 03)

(индукция P-gp)

Рифабутин

Рифапентин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔ GS-331007

(индукция P-gp)

Применение Софген-Л с рифабутином, потенциальным индуктором P‑gp противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Одновременное применение препарата Софген-Л и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледіпасвіру и софосбувіру, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Софген-Л. Такое одновременное применение не рекомендуется.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС

Симепревир (150 мг 1 раз в сутки)/ Ледипасвир (30 мг 1 раз в сутки)

Симепревир

↑ Cmax 2, 61 (2, 39, 2, 86)

↑ AUC 2, 69 (2, 44, 2, 96)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 81 (1, 69, 2, 94)

↑ AUC 1, 92 (1, 77, 2, 07)

Концентрации ледипасвира, софосбувира и симепревира повышаются при одновременном применении симепревира и препарата Софген-л. одновременное применение не рекомендуется.

Симепревірһ

Симепревир

↔ Cmax 0, 96 (0, 71, 1, 30)

↔ AUC 0, 94 (0, 67, 1, 33)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 91 (1, 26, 2, 90)

↑ AUC 3, 16 (2, 25, 4, 44)

GS-331007

↓ Cmax 0, 69 (0, 52, 0, 93)

↔ AUC 1, 09 (0, 87, 1, 37)

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

Эфавиренц / емтрицитабин / тенофовиру дизопроксила фумарата

(600 мг/ 200 мг/ 300 мг/ 1 раз в сутки)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)c/ софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Эфавиренц

↔ Cmax 0, 87 (0, 79, 0, 97)

↔ AUC 0, 90 (0, 84, 0, 96)

↔ Cmin 0, 91 (0, 83, 0, 99)

Емтрицитабін

↔ Cmax 1, 08 (0, 97, 1, 21)

↔ AUC 1, 05 (0, 98, 1, 11)

↔ Cmin 1, 04 (0, 98, 1, 11)

Тенофовир

↑ Cmax 1, 79 (1, 56, 2, 04)

↑ AUC 1, 98 (1, 77, 2, 23)

↑ Cmin 2, 63 (2, 32, 2, 97)

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 66 (0, 59, 0, 75)

↓ AUC 0, 66 (0, 59, 0, 75)

↓ Cmin 0, 66 (0, 57, 0, 76)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 03 (0, 87, 1, 23)

↔ AUC 0, 94 (0, 81, 1, 10)

GS-331007

↔ Cmax 0, 86 (0, 76, 0, 96)

↔ AUC 0, 90 (0, 83, 0, 97)

↔ Cmin 1, 07 (1, 02, 1, 13)

Коррекция дозы препарата Софген-Л или эфавиренца/емтрицитабіну/тенофо-веру дизопроксилу фумарата не нужна.

Емтрицитабин / рилпивирин / тонофовира дизопроксила фумарата

(200 мг / 25 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Емтрицитабін

↔ Cmax 1, 02 (0, 98, 1, 06)

↔ AUC 1, 05 (1, 02, 1, 08)

↔ Cmin 1, 06 (0, 97, 1, 15)

Рилпивирин

↔ Cmax 0, 97 (0, 88, 1, 07)

↔ AUC 1, 02 (0, 94, 1, 11)

↔ Cmin 1, 12 (1, 03, 1, 21)

Тенофовир

↔ Cmax 1, 32 (1, 25, 1, 39)

↑ AUC 1, 40 (1, 31, 1, 50)

↑ Cmin 1, 91 (1, 74, 2, 10)

Ледипасвир

↔ Cmax 1, 01 (0, 95, 1, 07)

↔ AUC 1, 08 (1, 02, 1, 15)

↔ Cmin 1, 16 (1, 08, 1, 25)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 05 (0, 93, 1, 20)

↔ AUC 1, 10 (1, 01, 1, 21)

GS-331007

↔ Cmax 1, 06 (1, 01, 1, 11)

↔ AUC 1, 15 (1, 11, 1, 19)

↔ Cmin 1, 18 (1, 13, 1, 24)

Коррекция дозы препарата Софген-Л или эмтрицитабина/рилпивирина/ тенофовира дизопроксилу фумарата не нужна.

Абакавир / ламивудин

(600 мг / 300 мг 1 раз в сутки) / Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Абакавир

↔ Cmax 0, 92 (0, 87, 0, 97)

↔ AUC 0, 90 (0, 85, 0, 94)

Ламивудин

↔ Cmax 0, 93 (0, 87, 1, 00)

↔ AUC 0, 94 (0, 90, 0, 98)

↔ Cmin 1, 12 (1, 05, 1, 20)

Ледипасвир

↔ Cmax 1, 10 (1, 01, 1, 19)

AUC 1, 18 (1, 10, 1, 28)

↔ Cmin 1, 26 (1, 17, 1, 36)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 08 (0, 85, 1, 35)

↔ AUC 1, 21 (1, 09, 1, 35)

GS-331007

↔ Cmax 1, 00 (0, 94, 1, 07)

↔ AUC 1, 05 (1, 01, 1, 09)

↔ Cmin 1, 08 (1, 01, 1, 14)

Коррекция дозы препарата Софген-Л или абакавира/ламивудина не требуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ

Атазанавир, активированный ритонавиром

(300 мг / 100 мг 1 раз в сутки) / Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Атазанавир

↔ Cmax 1, 07 (1, 00, 1, 15)

↔ AUC 1, 33 (1, 25, 1, 42)

↑ Cmin 1, 75 (1, 58, 1, 93)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 98 (1, 78, 2, 20)

↑ AUC 2, 13 (1, 89, 2, 40)

↑ Cmin 2, 36 (2, 08, 2, 67)

Софосбувир

↔ Cmax 0, 96 (0, 88, 1, 05)

↔ AUC 1, 08 (1, 02, 1, 15)

GS-331007

↔ Cmax 1, 13 (1, 08, 1, 19)

↔ AUC 1, 23 (1, 18, 1, 29)

↔ Cmin 1, 28 (1, 21, 1, 36)

Коррекция дозы препарата Софген-Л или атазанавира (активированного ритонавиром) не нужна.

Данные по комбинации тенофовир / эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже.

Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/ 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарата (200 мг/ 300 мг раз в сутки)/ Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Одновременный прийомf

Атазанавир

↔ Cmax 1, 07 (0, 99, 1, 14)

↔ AUC 1, 27 (1, 18, 1, 37)

↑ Cmin 1, 63 (1, 45, 1, 84)

Ритонавир

↔ Cmax 0, 86 (0, 79, 0, 93)

↔ AUC 0, 97 (0, 89, 1, 05)

↑ Cmin 1, 45 (1, 27, 1, 64)

Емтрицитабін

↔ Cmax 0, 98 (0, 94, 1, 02)

↔ AUC 1, 00 (0, 97, 1, 04)

↔ Cmin 1, 04 (0, 96, 1, 12)

Тенофовир

↑ Cmax 1, 47 (1, 37, 1, 58)

↔ AUC 1, 35 (1, 29, 1, 42)

↑ Cmin 1, 47 (1, 38, 1, 57)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 68 (1, 54, 1, 84)

↑ AUC 1, 96 (1, 74, 2, 21)

↑ Cmin 2, 18 (1, 91, 2, 50)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 01 (0, 88, 1, 15)

↔ AUC 1, 11 (1, 02, 1, 21)

GS-331007

↔ Cmax 1, 17 (1, 12, 1, 23)

↔ AUC 1, 31 (1, 25, 1, 36)

↑ Cmin 1, 42 (1, 34, 1, 49)

В случае назначения вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом в совокупности с атазанавиром / ритонавиром препарат Софген-Л повышает концентрацию тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Концентрации атазанавира также возрастают с риском роста уровней билирубина / возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если Рибавирин применять в комплексе лечения ВГС.

Дарунавир, активированный ритонавиром

(800 мг/ 100 мг 1 раз в сутки) / Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)d

Дарунавир

↔ Cmax 1, 02 (0, 88, 1, 19)

↔ AUC 0, 96 (0, 84, 1, 11)

↔ Cmin 0, 97 (0, 86, 1, 10)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 45 (1, 34, 1, 56)

↑ AUC 1, 39 (1, 28, 1, 49)

↑ Cmin 1, 39 (1, 29, 1, 51)

Коррекция дозы препарата Софген-Л или дарунавира (активированного ритонавиром) не требуется.

Данные по комбинации тенофовир / эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже.

Дарунавир, активированный ритонавиром

(800 мг / 100 мг 1 раз в сутки)/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)

Дарунавир

↔ Cmax 0, 97 (0, 94, 1, 01)

↔ AUC 0, 97 (0, 94, 1, 00)

↔ Cmin 0, 86 (0, 78, 0, 96)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 45 (1, 10, 1, 92)

↑ AUC 1, 34 (1, 12, 1, 59)

GS-331007

↔ Cmax 0, 97 (0, 90, 1, 05)

↔ AUC 1, 24 (1, 18, 1, 30)

Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/ 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарата (200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Одновременный прийомf

Дарунавир

↔ Cmax 1, 01 (0, 96, 1, 06)

↔ AUC 1, 04 (0, 99, 1, 08)

↔ Cmin 1, 08 (0, 98, 1, 20)

Ритонавир

↔ Cmax 1, 17 (1, 01, 1, 35)

↔ AUC 1, 25 (1, 15, 1, 36)

↑ Cmin 1, 48 (1, 34, 1, 63)

Емтрицитабін

↔ Cmax 1, 02 (0, 96, 1, 08)

↔ AUC 1, 04 (1, 00, 1, 08)

↔ Cmin 1, 03 (0, 97, 1, 10)

Тенофовир

↑ Cmax 1, 64 (1, 54, 1, 74)

↑ AUC 1, 50 (1, 42, 1, 59)

↑ Cmin 1, 59 (1, 49, 1, 70)

Ледипасвир

↔ Cmax 1, 11 (0, 99, 1, 24)

↔ AUC 1, 12 (1, 00, 1, 25)

↔ Cmin 1, 17 (1, 04, 1, 31)

Софосбувир

↓ Cmax 0, 63 (0, 52, 0, 75)

AUC 0, 73 (0, 65, 0, 82)

GS-331007

↔ Cmax 1, 10 (1, 04, 1, 16)

↔ AUC 1, 20 (1, 16, 1, 24)

↔ Cmin 1, 26 (1, 20, 1, 32)

При применении с дарунавиром / ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Софген-Л приводил к повышению концентрации тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Лопинавир, активированный ритонавиром + емтрицитабин / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ лопинавир

↑ ритонавир

емтрицитабін

↑ тенофовир

↑ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS-331007

При применении с лопинавиром / ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Софген-Л может привести к повышению концентрации тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Типранавир, активированный ритонавиром

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔ GS-331007

(индукция P-gp)

Одновременное применение препарата Софген-Л и типранавіру (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледіпасвіру, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Софген-Л. Одновременное применение не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

Ралтегравир

(400 мг дважды в сутки) / Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d

Ралтегравир

↓ Cmax 0, 82 (0, 66, 1, 02)

↔ AUC 0, 85 (0, 70, 1, 02)

↑ Cmin 1, 15 (0, 90, 1, 46)

Ледипасвир

↔ Cmax 0, 92 (0, 85, 1, 00)

↔ AUC 0, 91 (0, 84, 1, 00)

↔ Cmin 0, 89 (0, 81, 0, 98)

Коррекция дозы препарата Софген-Л или ралтегравира не требуется.

Ралтегравир

(400 мг дважды в сутки) / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d

Ралтегравир

↓ Cmax 0, 57 (0, 44, 0, 75)

↓ AUC 0, 73 (0, 59, 0, 91)

Cmin 0, 95 (0, 81, 1, 12)

Софосбувир

↔ Cmax 0, 87 (0, 71, 1, 08)

AUC 0, 95 (0, 82, 1, 09)

GS-331007

↔ Cmax 1, 09 (0, 99, 1, 19)

↔ AUC 1, 02 (0, 97, 1, 08)

Элвитегравир/

кобицистат/

емтрицитабін/

тенофовиру дизопроксила фумарат

(150 мг/ 150 мг/ 200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)c/ софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)c

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ емтрицитабін

↑ тенофовир

Фактически:

Элвитегравир

↔ Cmax 0, 88 (0, 82, 0, 95)

↔ AUC 1, 02 (0, 95, 1, 09)

↑ Cmin 1, 36 (1, 23, 1, 49)

Кобицистат

↔ Cmax 1, 25 (1, 18, 1, 32)

↑ AUC 1, 59 (1, 49, 1, 70)

↑ Cmin 4, 25 (3, 47, 5, 22)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 63 (1, 51, 1, 75)

↑ AUC 1, 78 (1, 64, 1, 94)

↑ Cmin 1, 91 (1, 76, 2, 08)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 33 (1, 14, 1, 56)

AUC 1, 36 (1, 21, 1, 52)

GS-331007

↑ Cmax 1, 33 (1, 22, 1, 44)

↑ AUC 1, 44 (1, 41, 1, 48)

↑ Cmin 1, 53 (1, 47, 1, 59)

Препарат Софген-Л в случае одновременного применения с элвитегравиром / кобицистатом / емтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Долутегравир

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ долутегравир

↔ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS-331007

Коррекция дозы не требуется.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ

Зверобой

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔GS-331007

(индукция P-gp)

Применение препарата Софген-Л с препаратами зверобоя, сильными индукторами P-gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы редуктазы HMG-CoA

Розувастатинд

↑ розувастатин

(ингибирование переносчиков лекарственных препаратов OATP и BCRP)

Одновременное применение препарата Софген-Л и розувастатину может повлечь существенное повышение концентрации розувастатину (увеличение AUC в несколько раз), что приведет к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза.

Одновременное применение препарата Софген-Л с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Правастатинд

↑ правастатин

Одновременное применение препарата Софген-Л с правастатином может повлечь существенное повышение концентрации правастатину, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Другие статины

Прогнозируется:

↑ статины

Нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы HMG-CoA. При одновременном применении с препаратом Софген-Л рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный мониторинг нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особые меры безопасности»).

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ Ледипасвир

Коррекция дозы препарата Софген-Л или метадона не нужна.

Метадон

(Метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сут])/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d

R-метадон

↔ Cmax 0, 99 (0, 85, 1, 16)

↔ AUC 1, 01 (0, 85, 1, 21)

↔ Cmin 0, 94 (0, 77, 1, 14)

S-метадон

↔ Cmax 0, 95 (0, 79, 1, 13)

↔ AUC 0, 95 (0, 77, 1, 17)

Cmin 0, 95 (0, 74, 1, 22)

Софосбувир

↓ Cmax 0, 95 (0, 68, 1, 33)

↑ AUC 1, 30 (1, 00, 1, 69)

GS‑331007

↓ Cmax0, 73 (0, 65, 0, 83)

↔ AUC 1, 04 (0, 89, 1, 22)

Иммуносупрессанты

Циклоспоринд

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ Ледипасвир

↔ циклоспорин

Коррекция дозы препарата Софген-Л или циклоспорина не нужна.

Циклоспорин

(600 мг разовый прием) / Софосбувир (400 мг разовый прием) h

Циклоспорин

↔ Cmax 1, 06 (0, 94, 1, 18)

↔ AUC 0, 98 (0, 85, 1, 14)

Софосбувир

↑ Cmax 2, 54 (1, 87, 3, 45)

↑ AUC 4, 53 (3, 26, 6, 30)

GS-331007

↓ Cmax 0, 60 (0, 53, 0, 69)

↔ AUC 1, 04 (0, 90, 1, 20)

Такролимус

Такролимус

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ Ледипасвир

Коррекция дозы препарата Софген-Л или такролимуса не нужна.

Такролимус

(5 мг разовый прием)/ Софосбувир (400 мг разовый прием)h

Такролимус

↓ Cmax 0, 73 (0, 59, 0, 90)

↑ AUC 1, 09 (0, 84, 1, 40)

Софосбувир

↓ Cmax 0, 97 (0, 65, 1, 43)

↑ AUC 1, 13 (0, 81, 1, 57)

GS-331007

↔ Cmax 0, 97 (0, 83, 1, 14)

↔ AUC 1, 00 (0, 87, 1, 13)

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0, 180 мг/ 0, 215 мг/ 0, 25 мг/ этинилэстрадиол 0, 025 мг)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)d

Норелгестромин

↔ Cmax 1, 02 (0, 89, 1, 16)

↔ AUC 1, 03 (0, 90, 1, 18)

↔ Cmin 1, 09 (0, 91, 1, 31)

Норгестрел

↔ Cmax 1, 03 (0, 87, 1, 23)

↔ AUC 0, 99 (0, 82, 1, 20)

↔ Cmin 1, 00 (0, 81, 1, 23)

Этинилэстрадиол

↑ Cmax 1, 40 (1, 18, 1, 66)

↔ AUC 1, 20 (1, 04, 1, 39)

↔ Cmin 0, 98 (0, 79, 1, 22)

Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0, 180 мг/ 0, 215 мг/ 0, 25 мг/ этинилэстрадиол 0, 025 мг)/ софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)d

Норелгестромин

↔ Cmax 1, 07 (0, 94, 1, 22)

↔ AUC 1, 06 (0, 92, 1, 21)

↔ Cmin 1, 07 (0, 89, 1, 28)

Норгестрел

↔ Cmax 1, 18 (0, 99, 1, 41)

↑ AUC 1, 19 (0, 98, 1, 45)

↑ Cmin 1, 23 (1, 00, 1, 51)

Этинилэстрадиол

↔ Cmax1, 15 (0, 97, 1, 36)

AUC 1, 09 (0, 94, 1, 26)

↔ Cmin 0, 99 (0, 80, 1, 23)

асреднее отношение (90% Ди) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1, 00.

b все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

восприем в виде препарата Софген-л.

d пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

fпоэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Софген-Л дал подобные результаты.

исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125 %.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Софген-Л с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или ембріоцидальні эффекты. Женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции для медицинского применения рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвира, софосбувира или препарата Софген-Л беременным женщинам отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода в случае применения ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендуемой клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендовано избегать применения препарата Софген-Л в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, Ледипасвир или Софосбувир и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что Ледипасвир и метаболиты софосбувира имеющиеся в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Софген-Л применять не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Софген-Л на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или Софосбувира на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирина и препарата Софген-Л накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина в период беременности или кормления грудью (см. также инструкцию для медицинского применения рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Софген-Л (в случае независимого применения или в комбинации с рибавирином) не проявляет негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, проходивших лечение ледипасвиром / софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения и дозы.

Назначение препарата Софген-Л и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Софген-Л составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Софген-Л и рекомендуемые методы применения паралельно назначенногорибавирина для определенных подгрупп пациентов

Популяция пациентов*

Лечение и продолжительность

Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6

Пациенты без цирроза

Софген-Л в течение 12 недель.

- Софген-Л в течение 8 недель можно рекомендовать для популяции пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечение (см. раздел "Фармакодинамика", исследование ION-3).

- Софген-Л + рибавирин в течение 12 недель или Софген-Л (без рибавирина) в течение 24 недель следует назначать пациентам, которые проходили лечение, с неопределенными путями дальнейшего лечения (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты с компенсированным циррозом

Софген-Л + Рибавирин в течение 12 недель

или

Софген-Л (без рибавирина) в течение 24 недель.

- Софген-Л (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и в которых определены дальнейшие варианты терапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом

Софген-Л + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»).

- Софген-Л (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациенты с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина.

Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия или отсутствия трансплантации

Софген-Л + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»).

- Софген-Л (без рибавирина) в течение 24 недель пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или в которых есть непереносимость рибавирина.

Пациенты с ХГС генотипа 3

Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предыдущего лечения

Софген-Л + рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

* В том числе пациенты, коинфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В случае применения в комбинации с рибавирином см. также инструкцию для медицинского применения рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, что требует добавления рибавирина к курсу лечения (см. таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг); две отдельные дозы следует принимать перорально во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной суточной дозе. В случае достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы до максимума 1000-1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента < 75 кг и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При недостаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000-1200 мг в сутки.

В случае применения препарата Софген-Л в комбинации с рибавирином и в случае наличия у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательную реакцию не будет устранен или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица

4. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае одновременного применения с препаратом Софген-Л

Лабораторные показатели

Снизить дозу рибавирина до 600 мг / сут, если:

Прекратить лечение рибавирином, если:

Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии

< 10 г / дл

< 8, 5 г / дл

Гемоглобин у пациентов в случае наличия в анамнезе стабильного сердечного заболевания

≥2 г/дл снижение уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения

< 12 г / дл, несмотря на прием в пониженной дозе в течение 4 недель

После отмены рибавирина за отклонения лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попытаться возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникло спустя более чем 5 часов после приема, дополнительный прием не нужен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нужна. Безопасность ледіпасвіру/софосбувіру для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 30 мл/мин/1, 73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не нужна (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира / софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Путь введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимать во время еды или независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность препарата Софген-Л для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Самые высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней, и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота на случай передозировки препарата Софген-Л не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента по токсичности. Лечение передозировки препаратом Софген-Л включает общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку Ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции.

Общая информация о профиле безопасности

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира / софосбувира с рибавирином, наиболее частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир / софосбувир + Рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных реакций.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препаратов ледипасвира / софосбувира приведены по классу систем органов и частоте (см. таблицу 5). Частота определяется таким образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препаратов ледіпасвіру/софосбувіру

Частота

Побочная реакция на препарат

Со стороны нервной системы

Очень часто

головная боль

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто

сыпь

Частота неизвестна

Отек Квинке

Расстройства общего характера

Очень часто

Утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и / или пациенты, ожидающие трансплантации печени или после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира / софосбувира с рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир / софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в данном исследовании выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не принимали участия пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации или отвечали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до < 10 г / дл и < 8, 5 г/дл в течение лечения наблюдалось у 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменен 19% пациентов.

10% реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Безопасность применения препарата Софген-Л детям и подросткам в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались в случае применения препаратов ледипасвира / софосбувира вместе с амиодароном и / или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «особые меры безопасности»).

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения преимущества / риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Срокгодности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит-V, Блок V i V-A, ТСІІС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.