СОФГЕН-Л таблетки 400 мг + 90 мг

Гетеро Лабз Лимитед

апереходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

b Причудливые реплікони, что несут гены NS5A с генотип 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледіпасвіру, а причудливые реплікони, что несут гены NS5B с генотип 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувіру.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1A и 1b. Пониженная чувствительность к ледіпасвіру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1А возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к > 100 ≤1000-кратной изменения чувствительности к ледіпасвіру, есть замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к > 1000-кратной смены, есть M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

РЕПЛИКОНЫ ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1B, 2A, 2B, 3a, 4A, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репліконах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувіру в 2-18 раз, и снижение способности к вирусной репликации на 89-99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, которые принимали ледіпасвір/софосбувір в исследованиях 3 фазы(ION‑3, ION‑1, ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата, при содержании РНК ВГС> 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после начального уровня (предельное значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные післяпочаткового уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 – генотипа 1a и 7/8 – генотипа 1b), которые не достигли стабильного вирусологического ответа (УВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29 (76 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем в остальных 7/29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8 (88 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАР NS5A. Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n=3 с ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 с ледіпасвіром/софосбувіром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледіпасвіром/софосбувіром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, послепочечного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до по меньшей мере 243 раз (самая высокая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледіпасвіру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлен у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледіпасвіром/софосбувіром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром / софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром с одновременным использованием рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] и Q30R [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром, с одновременным применение рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива были имеющиеся в 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

В клинических исследованиях, генотип2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные относительно ns5aна момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на начальном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошло оценивание (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на начальном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на начальном уровне, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на начальном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что в 16% пациентов на начальном уровне установлено наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на начальном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A начальном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤100, достигли СВВ. В той же группе лечения все пациенты с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) у пациентов без ВАР на начальном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледіпасвіром/софосбувіром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n=77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A напочатковому уровне, которые привели к > 100-кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру, достигли СВВ12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к > 100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на начальном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1 %) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на начальном уровне у любого пациента в исследованиях 3 фазы, по популяции или углубленным секвенированием. УВО достигнут у 24 пациентов (n=20 в случае L159F+C316N; n=1 в случае L159F и n=3 в случае N142T), в которых напочатковому уровне были имеющиеся варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на начальном уровне были имеющиеся ВАР NS5A, что приводили к кратности изменений при применении ледипасвира у > 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледіпасвіром/софосбувіром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, было ли проведено трансплантацию печени) в 3/7 пациентов с ВАР NS5A, что приводили к > 100‑кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру, отмечен рецидив сравнению с 4/68 пациентов без ВАР напочатковому уровне или с ВАР, что приводили к ≤100‑кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние начального уровнявар NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не был оценен в полной мере. Никаких значительных различий между результатами лечения в случае присутствия или отсутствиивар NS5A на начальном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активным в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения в NS5A в полной мере подлежали действию софосбувира. Как Софосбувир, так и Ледипасвир были в полной мере активными в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещение NS5A, что определяли резистентность к ледіпасвіру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира / софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4, 0 часа после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0‑24ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) и GS-331007 (n=2113) составляли 7290, 1320 и 12 000 нг•ч/мл соответственно. Смахледіпасвіру, софосбувіру и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24та Cmax GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n=191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0‑24та Смахледіпасвіру были на 24 % и 32 % ниже, соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность до дозы. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира / софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0‑infсофосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Смахсофосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не менялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Софген-Л можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на > 99, 8 %. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C]‑ледипасвира соотношение концентрации [14C]‑ледипасвира в крови и плазме составляло от 0, 51 до 0, 66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]‑софосбувира соотношение концентрации [14C]‑софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0, 7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Был налицо медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью начальным препаратом (>98 %). Неизмененный Ледипасвир также является основным соединением, выделяемым с калом.

Софосбувір подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование НУКЛЕОЗИДНОГО метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГСin vitro. В составе ледипасвира / софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После разового перорального приема [14C]‑ледіпасвіру в дозе 90 мг среднее общее вывода [14C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87 %, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизмененный ледіпасвір в составе кала составлял в среднем 70 % введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2, 2 % дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира / софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После разового перорального приема [14C]‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: примерно 80 %, 14% и 2, 5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувіру, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3, 5 % выводилось в виде софосбувіру. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0, 5 и 27 часов соответственно.

Ни Ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1в1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира / софосбувира относительно влияния на другие лекарственные препаратыin vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледіпасвір не выступал ингибитором клеточного транспортировки в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-екструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувір и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Смахледіпасвіру были соответственно на 77 % и 58 % выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледіпасвіру не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледіпасвіру, софосбувіру или GS-331007. В клинические исследования ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пациентов (8, 6 % от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледіпасвіру изучали при условии разового введения ледіпасвіру в дозе 90 мг ВХС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин по формуле Коккрофт-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17-29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувіру изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и < 80 мл/мин/1, 73 м2), умеренной (рШКФ ≥30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) и пациентов с ТСНН, что требовало гемодиализа после разового введения софосбувіру в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1, 73 м2), AUC0‑infсофосбувіру была на 61 %, 107 % и 171 % выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑infGS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с ТСНН, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0‑infсофосбувіру была на 28 % выше в случае приема софосбувіру за 1 час до гемодиализа и на 60 % выше в случае приема софосбувіру через 1 час после гемодиализа. AUC0‑inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувір за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53 %. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при условии разового приема ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0‑24софосбувіру была на 126 % и 143 % выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0‑24GS-331007 была на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика».

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P‑gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно уменьшит концентрацию липасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Софген-Л (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Препарат Софген-Л не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат Софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в поддержку применения препарата Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел "Фармакодинамика"). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром / софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, которые прошли курс терапии, а также для больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предварительной терапии, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Путь введения и дозы»).

Клинические данные в поддержку применения препарата Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения Софген-Л и амиодарона вместе с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Такие случаи несут угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Софген-Л, лишь при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата Софген-Л рекомендовано проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Софген-Л.

Все пациенты, которые принимают препарат Софген-Л в комбинации с амиодароном или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны отличать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые ранее принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, У которых лечение ледіпасвіром/софосбувіром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледіпасвіру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. В настоящее время нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, в которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, в настоящее время отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназных ингибиторов NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназных ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения ВГС инфекции. Итак, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Софген-Л пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 30 мл/мин/1, 73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Софген-Л с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) < 50 мл/мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции для медицинского применения рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и / или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира / софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и / или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Софген-Л нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледіпасвіру и софосбувіру в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Сопутствующее применение таких лекарственных средств также не рекомендуется вместе с Софген-Л (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Софген-Л приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно в случае одновременного применения с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-л и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Софген-л и комбинированных таблеток элвитегравира/ кобицистата/емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингибитором ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, которые принимают препарат Софген-Л вместе с элвитегравиром / кобицистатом / емтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназным ингибитором ВИЧ, необходим контроль относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/ кобицистатата/емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазными ингибиторами HMG-CoA

Сопутствующее применение препарата Софген-Л и редуктазних ингибиторов HMG-CoA (статинов) может повлечь существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее инфицирование ВГС /ВГВ (вирус гепатита В)

Было сообщено о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ есть риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут чувствовать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием УСПД, необходимо тщательнее контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, который назначает терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген-Л.

Пациенты детского возраста

Препарат Софген-Л не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Итак, этот лекарственный препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата Софген-Л входит Ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения препаратом Софген-л.

Способность Софген-Л влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвирin vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, что определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitroсвидетельствуют о том, что Ледипасвир может выступать слабым индуктором метаболизирующих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром / софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвирin vitro приводил к ингибированию CYP3A4 и UGT1A1 кишечника. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие Софген-Л

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрации ледіпасвіру и софосбувіру в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледіпасвіру/софосбувіру, и, таким образом, протипоказанеїх применения с препаратом Софген-Л (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными індукторамиР‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледіпасвіру и софосбувіру в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Сопутствующее застосуваннятаких лекарственных средств вместе с препаратом Софген-Л не рекомендуется (см. раздел«Особые меры безопасности»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледіпасвіру и софосбувіру без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; одновременное применение препарата Софген-Л с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром / софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Из-за того, что функция печени может измениться во время лечения препаратом Софген-Л, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находилось в пределах « ↔ » увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Виды виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с использованием ледипасвира/софосбувира, или ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, или представляют собой вероятные виды медикаментозного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице не являются исчерпывающими.

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами