СИОФОР 1000 таблетки 1000 мг

Лаборатори ГИДОТТИ С.П.А.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СІОФОР®1000

(SIOFOR® 1000)

Состав:

действующее вещество: metformin hydrochloride;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 1000 мг, что соответствует метформину 780 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза (15000 мПа·с и 5 мПа·с), повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые липкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеющие клиновидное углубление «snap-tab» с одной стороны и черту для распределения – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические средства. Гипогликемизирующие препараты за исключением инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

1) уменьшение продуцирования глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;

2) повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;

3) замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).

Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих антигипергликемической активностью и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после употребления пищи. Препарат не стимулирует продуцирование инсулина, поэтому не вызывает гипогликемию.

Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно – его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований во время применения метоформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.

Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал:

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, которые применяли метформина гидрохлорид (29, 8 случая/1000 пацієнто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетой (43, 3 случая/1000 пацієнто-лет), р = 0, 0023, и сравнимо с суммарными показателями пациентов, которые применяли монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40, 1 случая/1000 пацієнто-лет), р = 0, 0034;

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид 7, 5 случая / 1000 пациенто-лет; только диетотерапия

12, 7 случая / 1000 пациенто-лет (Р = 0, 017);

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, которые применяли метформина гидрохлорид 13, 5 случае/1000 пацієнто-лет по сравнению с отдельно взятой диетой 20, 6 случае/1000 пацієнто-лет (г = 0, 011), и сравнимо с суммарными показателями пациентов, которые применяли монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином 18, 9 случая/1000 пацієнто-лет (г = 0, 021);

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид 11 случая / 1000 пациенто-лет; только диетотерапия

18 случаев / 1000 пациенто-лет (Р = 0, 01).

Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждена.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа, метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.

Дети и подростки

По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшому количеству детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата по контролю уровня сахара крови была примерно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения метформина гидрохлорида Тмах(максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2, 5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в лекарственной форме таблетки по 500 мг и 850 мг составляет 50-60 %. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяемая с калом, составляет

20-30 %.

После перорального применения всасывание метформина гидрохлорида имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.

При рекомендуемых дозах и схемах применения метформина гидрохлорида равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24 – 48 часов и, как правило, не превышает

1 мкг / мл. В проведенных исследованиях Смах (среднее значение максимальной концентрации) уплазмі крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Пища сокращает степень и скорость всасывания метформина. После перорального приема таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови уменьшалась на 40 %, площадь под фармакокинетической кривой (AUC)уменьшалась на 25 %, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивался на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное.

Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается примерно в то же время.

Предположительно, Эритроциты представляют собой вторую фазу распределения.

Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Биотрасформация

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.

Вывод

Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального применения период полувыведения составляет примерно 6, 5 часа.

При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает период его полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Дети и подростки

Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожи с таковыми у здоровых взрослых.

Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформина гидрохлорида детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и общего воздействия (AUC0-t) примерно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с взрослыми пациентами больными диабетом, которые применяли препарат повторно в дозе 500 мг

2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведенных данных ограничена.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела;

- как монотерапия или комбинированная терапия совместно с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых.

- как монотерапия или комбинированная терапия с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для уменьшения осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела как препарат первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Любой тип острого метаболического ацидоза (лактацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома.

Почечная недостаточность тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации (СКФ)< 30 мл / мин).

Острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.

Острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, например, декомпенсированная сердечная недостаточность или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется.

Этанол.

В случае острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.

Употребление алкоголя и применение этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.

Йодсодержащие контрастные вещества.

Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или к ее проведению, и возобновить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность, и, как следствие, аккумуляции метформина и повышения риска развития лактоацидоза.

Одновременное применение, требующее особой предосторожности.

Некоторые лекарственные средствамогут осуществлять негативное влияние на функцию почек, что может повысить риск возникновения лактат ацидоза, например, НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Лекарственные средства, способные вызвать гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное применение) и симпатомиметики. Может возникнуть необходимость в частом контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов.

Лекарственные средства, переносятся транспортером органических катіонів2 (ОСТ2), например ранолазин или циметидин:

При совместном назначении ранолазину в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом II типа концентрация метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1, 4 и 1, 8 раза.

На семи здоровых добровольцах провели исследование, которое показало, что при приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки, системная экспозиция метформина (AUC) увеличилась на 50 % и Смах на 81 %.

Поэтому необходим тщательный контроль гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендуемого дозирования, а также следует учесть возможные изменения лечения сахарного диабета при одновременном применении катионных лекарственных средств, которые выводятся путем канальцевой секреции.

Особенности применения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз-редкое, но серьезное нарушение обмена веществ, чаще всего возникающее на фоне острого ухудшения функции почек, кардио-пульмонарной патологии или сепсиса. Накопление метформина возникает на фоне острого нарушения функции почек и увеличивает риск возникновения лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или ограниченное употребление жидкости) лечение метформином следует временно прекратить, и рекомендуется обратиться к врачу.

Лечение пациентов, применяющих метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВП) следует начинать с осторожностью. Другими факторами риска возникновения лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, недостаточный контроль диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также совместное применение препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Диагноз

Пациенты и / или лица, осуществляющие надзор за пациентами, должны быть проинформированы о риске возникновения лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в желудке, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, переходящей в кому. В случае возникновения подозреваемых симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Основанием для подтверждения диагноза есть такие изменения лабораторных показателей как уменьшение рН крови (< 7, 35), повышение содержания лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактоацидоза.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, необходимо определить ШКФ перед началом лечения, а также проводить регулярный контроль данного показателя после начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»):

– не реже 1 раза в год пациентам с нормальной функцией почек,

– не реже 2-4 раз в год пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентам пожилого возраста.

Метформин противопоказан пациентам с ШКФ< 30 мл/мин, лечение препаратом следует временно прекратить в случае наличия состояний, которые могут оказывать влияние на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Введение йодсодержащих контрастных веществ.

Внутривенное применение ренгеноконтрастных средств может привести к нефропатии, вызванной контрастным веществом, в результате чего в организме накапливается метформин и повышается риск развития лактоацидоза. Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или к ее проведению, и возобновить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства

Применение метформина гидрохлорида следует прекратить на период проведения операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна.

Другие меры

Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо придерживаться низкокалорийной диеты. Стандартные для пациентов сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при комбинированном применении препарата с инсулином и другими противодиабетическими препаратами для приема внутрь (например, препаратами сульфонилмочевины или меглітидину) рекомендуется соблюдать осторожность.

Педиатрическая популяция

Перед применением метформина гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета

ІІ типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые нужно выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не наблюдалось, но данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.

Дети в возрасте от 10 до12 лет

В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей

10-12 лет. Несмотря на то что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения лицам старшего возраста, назначать метформина гидрохлорид детям от 10 до12 лет следует с особой осторожностью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Имеются ограниченные данные применения метформина беременным женщинам, не указывающие на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не выявили негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также в случае наступления беременности следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск пороков развития плода.

Период кормления грудью

Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/малышей, находящихся на грудном кормлении, матери которых применяют препарат, побочные эффекты не наблюдались. Однако поскольку данных по применению препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, применяющим метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение за целесообразность отказа от грудного вскармливания следует принимать, принимая во внимание как полезность грудного вскармливания, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребенка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сутки, что почти в 3 раза превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека из расчета на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациент должен быть проинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглітидин).

Способ применения и дозы.

Взрослую функцию почек (СКФ≥90 мл/мин).

Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами.

Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 2-3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Через

10-15 суток дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата пищеварительным трактом. Пациентам, которые применяют высокие дозы метформина гидрохлорида (2 или 3 г в сутки), возможно заменить применение 2 таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 500 мг метформина гидрохлорида на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой Сіофор®1000.

Максимальная рекомендуемая доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, распределенная на

3 приема. При переводе из другого перорального противодиабетического средства на метформина гидрохлорид следует отменить средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах.

Комбинация с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 2-3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

Пациенты пожилого возраста.

Из-за возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основе почечных проб. Необходим регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Следует определить скорость клубочковой фильтрации (ШКФ) перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год после начала лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего осложнения почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек следует проверять чаще, а именно каждые 3-6 месяцев.