СИГНИФОР ЛАР порошок 20 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 20 мг
Порошок, 40 мг
Порошок, 60 мг

Порошок, 20 мг

Упаковка

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем в шприцах 2 мл №1x1

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем в шприцах 2 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПАСИРЕОТИД

Форма товара

Порошок для приготовления суспензии для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15926/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 27.04.2022
  • Состав: 1 флакон с порошком для суспензии для инъекций содержит 20 мг пассиреотида (в форме пасиреотида памоата)
  • Торговое наименование: СИГНИФОР ЛАР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температурі2–8 ºC. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги.

Упаковка

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем в шприцах 2 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: СИГНИФОР ЛАР порошок 20 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СИГНИФОР ЛАР

(SIGNIFOR® LAR®)

Состав:

действующее вещество: pasireotide;

1 флакон с порошком для суспензии для инъекций содержит 20 мг, 40 мг или 60 мг пассиреотида (в форме пасиреотида памоата).

вспомогательные вещества:

порошок: поли (D, L-лактид-ко-гликолид) (50-60: 40-50), поли (D, L-лактид-ко-гликолид) (50: 50);

растворитель: 1 предварительно заполненный шприц с растворителем по 2 мл содержит: кармелозу натрия, маннит (E421), полоксамер 188, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для суспензии для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

порошок: порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета;

растворитель: прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого или светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги.

Код АТХ H01C B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Пасиреотид – циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно природных пептидных гормонов соматостатина-14 и соматостатина-28 (также известных как фактор, тормозящий выделение соматотропина [SRIF]) и других аналогов соматостатина, пасиреотид реализует свое фармакологическое действие путем связывания с рецепторами соматостатина. Известно пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с разной мощностью связываются с рецепторами hsst (см. таблицу 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst.

Таблица 1. Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотиду, октреотида и ланреотиду с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1-5).

Препарат

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Соматостатин (SRIF-14)

0, 93 ± 0, 12

0, 15 ± 0, 02

0, 56 ± 0, 17

1, 5 ± 0, 4

0, 29 ± 0, 04

Пасиреотид

9, 3 ± 0, 1

1, 0 ± 0, 1

1, 5 ± 0, 3

> 100

0, 16 ± 0, 01

Октреотид

280 ± 80

0, 38 ± 0, 08

7, 1 ± 1, 4

> 1000

6, 3 ± 1, 0

Лантреотид

180 ± 20

0, 54 ± 0, 08

14 ± 9

230 ± 40

17 ± 5

Результаты представлены в виде среднего значения ± среднее значение стандартной погрешности (ССП) IC50, выраженного в нмоль/л.

Фармакодинамические эффекты. Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно в нейроэндокринных опухолях, при которых наблюдается чрезмерная секреция гормонов, в том числе гормона роста (ГР) при акромегаліїта адренокортикотропного гормона при болезни Кушинга.

Результаты исследованийinvitroпоказали, что кортикотропні опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов или не экспрессируются или экспрессируются в незначительной степени. Пасиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропних АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибированию секреции АКТГ.

Благодаря своему широкому профилю связывания с рецепторами соматостатина пасиреотид способен стимулировать рецепторы подтипа hsst2 и hsst5, необходимые для ингибирования секреции ГР и інсуліноподібного фактора роста (ИФР-1), поэтому он может быть эффективным для лечения акромегалии.

Метаболизм глюкозы. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием здоровых добровольцев развитие гипергликемии при подкожном применении пасиреотида в дозах 0, 6 мг и 0, 9 мг дважды в сутки был связан со значительным уменьшением секреции гормонов инсулина, а также инкретина (а именно, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ОИП)). Пасиреотид не влиял на чувствительность к инсулину.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представления результатов исследований препарата Сигнифор у детей всех подкатегорий при акромегалии и гипофизарном гигантизме, а также пригипофизозависимой болезни Кушинга, гиперсекреции гипофизарного АКТГ и гипофиззависимом гиперадренокортицизме(информацию о применении у детей см. В разделе «способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Пасиреотид для внутримышечного применения выпускается в виде микросфер пролонгированного действия. После разовой инъекции концентрация пасиреотиду в плазме крови свидетельствует о начальное «взрывное» высвобождение в первый день инъекции с последующим снижением концентрации на 2 − 7 день. Впоследствии наблюдалось постепенное достижение максимальной концентрации примерно на 21-й день и фаза постепенного уменьшения в течение следующих недель вместе с конечной фазой распада полимерной матрицы лекарственной формы.

Поглощение. Относительная биодоступность пассиреотида при внутримышечном применении по сравнению с подкожным применение является полной. Исследований с целью оценки абсолютной биодоступности пасиреотида у людей не проводилось.

Распределение. У здоровых добровольцев пасиреотид при внутримышечном применении широко распределялся с большим объемом распределения (Vz/F > 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91 %). Связывание с белками плазмы является умеренным (88 %) и не зависит от концентрации.

На основе данных исследованийin vitroпасиреотид является субстратом эфлюксного транспортера Р-гликопротеина. На основе данных исследованийin vitroпасиреотид не является субстратом ефлюксного транспортера BCRP (протеин резистентности рака молочной железы) и інфлюксних транспортеров ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортирующий органические анионы) 1B1, 1B3 или 2B1. В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP1B1 или 1B3, OAT1 или OAT3, OCT1 или OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 и BSEP.

Биотрансформация. Пасиреотид является высокостабильным в метаболическом отношении. Данные исследованийin vitroсвидетельствуют, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором любых основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно обнаруживается в неизмененном виде в плазме крови, моче и кале.

Вывод. Пасиреотид выводится преимущественно путем печеночного клиренса (билиарная экскреция) с незначительным участием почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55, 9 ± 6, 63 % радиоактивной дозы восстанавливалось в течение первых 10 дней после введения, включая 48, 3 ± 8, 16 % радиоактивности в кале и 7, 63 ± 2, 03 % в моче.

Клиренс (CL / F) внутримышечного пасиреотида у здоровых добровольцев составляет в среднем 4, 5-8, 5 л/ч. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа вимірянийCL/Fстановив примерно от 4, 8 до 6, 5 л/ч, для пациентов с типичной болезнью Кушинга и примерно от 5, 6 до 8, 2 л/ч, для пациентов с типичной акромегалією.

Линейность и зависимость от времени. Фармакокинетическое состояние покоя при внутримышечном применении пасиреотида достигается через 3 месяца. После нескольких ежемесячных доз пасиреотид при внутримышечном применении демонстрирует примерно дозопропорційний фармакокинетический воздействие в диапазоне доз от 10 мг до 60 мг каждые 4 недели у пациентов.

Особые категории пациентов. Педиатрическая популяция. Исследования у детей не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пасиреотида у людей. В клиническом исследовании однократная подкожная доза пасиреотиду 900 мкг у пациентов с почечной дисфункцией, легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии (ESRD) не оказывала значимого влияния на общую плазменную экспозицию пасиреотиду. Плазменная экспозиция несвязанного пасиреотиду (AUCinf, u) увеличилась у пациентов с нарушением функции почек (легкий: 33%; умеренный: 25%, тяжелый: 99%, ESRD: 143%) по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования внутримышечного применения пасиреотиду у пациентов с нарушенной функцией печени не проводились. В клиническом исследовании однократной подкожной дозы пасиреотида с участием пациентов с нарушением функции печени статистически значимое различие было обнаружено у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С за Чайлд-пью). У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени AUC inf росла на 60 % и 79 %, Cmax – на 67 % и 69 %, а CL/F снижался на 37 % и 44 % соответственно.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Возраст не является существенным параметром при популяционном фармакокинетическом анализе пациентов.

Демографические характеристики. Популяционный фармакокинетический анализ внутримышечного применения пасиреотида свидетельствует, что расовая принадлежность и пол не влияют на фармакокинетические показатели препарата. Масса тела незначительно влияла на фармакокинетику в исследовании с участием пациентов, которые ранее не получали лечения, но не влияла в исследовании с участием пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль заболевания. Женщины с акромегалією подвергались большему воздействию (32 % и 51 %) по сравнению с мужчинами в исследованиях пациентов, не получавших лечения, и пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль, соответственно; эти различия не были клинически релевантными на основе данных об эффективности и безопасности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с акромегалией, у которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным и которым не обеспечивается надлежащий контроль с помощью другого аналога соматостатина.

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, у которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным.

Доза 60 мг применяется только для лечения акромегалии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелое нарушение функции печени (класСза Чайлд-пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, которые обусловливают влияние на пасиреотид. Влияние ингибитора Р-гликопротеина верапамила на фармакокинетику пасиреотида в случае подкожного применения был испытан в исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев. Никаких изменений фармакокинетики (скорости или степени влияния) пасиреотида не наблюдалось.

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на другие лекарственные средства. Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотиду и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина с целью поддержания терапевтической концентрации.

Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия. Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT.

Пасиреотид следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, такими как антиаритмические средства класса Іа (например хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторые антибактериальные средства (эритромицин внутривенно, инъекции пентамідину, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тіаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин), антималярийные средства (например, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые противогрибковые средства (кетоконазол, кроме шампуня).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию. Клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, рекомендуется пациентам, которые получают пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такие как бета-блокаторы (например, метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, ривастигмин, фазостигмін), некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, бепридил), некоторые антиаритмические средства.

Инсулин и противодиабетические лекарственные средства. Коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида) может потребоваться в случае одновременного применения с пассиреотидом.

Особенности применения.

Расстройства обмена глюкозы. Изменения в уровнях глюкозы в крови часто отмечались у здоровых добровольцев и пациентов после лечения пасиреотидом. Гипергликемия и (реже) гипогликемия наблюдались у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях пассиреотида.

Пациенты, у которых развивалась гипергликемия, в целом реагировали на противодиабетическую терапию. Снижение дозы или прекращение лечения пасиреотидом через гипергликемию были нечастыми во время клинических исследований пасиреотиду.

Развитие гипергликемии связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в период после приема дозы) и инкретиновых гормонов (а именно, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)).

Состояние гликемии (глюкоза плазмы крови натощак/гемоглобин А1с (ГПН/НА1с)) следует оценить до начала лечения пасиреотидом. Мониторинг ГПН / А1сотягом лечение следует проводить согласно имеющихся рекомендаций. Самомониторинг глюкозы крови и / или оценку ГПН следует выполнять каждую неделю в течение первых 2-3 месяцев и затем периодически, в соответствии с клинической практикой. Кроме того, следует выполнить мониторинг ГПН через 4 недели и гемоглобина А1с через 3 месяца после окончания лечения.

Если у пациента на фоне приема препарата Сигнифор ЛАР развивается гипергликемия, рекомендуется начать или откорректировать противодиабетическое лечение согласно имеющимся рекомендациям для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия продолжается, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, следует уменьшить дозу препарата Сигнифор ЛАР или прекратить лечение.

Пациенты с плохим гликемическим контролем (определенным по значению HbA1c > 8% на фоне противодиабетической терапии) могут иметь повышенный риск развития тяжелой гипергликемии и сопутствующих осложнений. У пациентов с плохим гликемическим контролем контроль диабета и мониторинг следует усилить до начала и в течение терапии пасиреотидом.

Печеночные тесты. У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также наблюдались редкие случаи одновременного повышения АЛТ выше 3 х ВГН (верхняя граница нормы) и билирубина выше 2 х ВГН (верхняя граница нормы). Рекомендуется мониторинг функции печени до начала лечения пасиреотидом и после одного, двух, четырех и двенадцати недель лечения, что не сопровождалось повышением уровня общего билирубина в сыворотке крови. В дальнейшем мониторинг функции печени следует выполнять по клиническим показаниям.

Пациентам, у которых развилось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторное определение функции печени для подтверждения полученных результатов. Если результаты подтверждены, то такие пациенты подлежат частому мониторингу функции печени до возвращения значений к уровням, которые были до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимой дисфункции печени, в случае устойчивого повышения АСТ или АЛТ 5 х ВГН или выше, или АЛТ или АСТ выше АЛТ 3 х ВГН одновременно с повышением билирубина выше АЛТ 2 х ВГН. После прекращения терапии пасиреотидом следует проводить мониторинг пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять, если есть подозрение на то, что расстройства функции печени связаны с пасиреотидом.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой. Сообщалось о случаях брадикардии во время применения пасиреотида. Тщательный мониторинг рекомендуется у пациентов с сердечными заболеваниями и/или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, сердечные блокады высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA), нестабильная стенокардия, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может возникнуть потребность в коррекции дозы лекарственных средств, например, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, предназначенных для контроля электролитного баланса.

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пасиреотид удлинял интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого удлинения неизвестно. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с акромегалией не было выявлено никаких клинически значимых различий в случаях удлинения интервала QT между внутримышечным применением пассиреотида и аналогов соматостатина, которые применялись в качестве активного препарата сравнения. Все явления, связанные с удлинением интервала QT, были временными и проходили без терапевтического вмешательства.

Эпизодов тахикардии типа "пируэт" не наблюдалось ни в одном клиническом исследовании пасиреотида.

Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом пользы/риска применять пациентам, которые имеют значительный риск развития удлинения интервала QT, а именно:

- с врожденным синдромом длительного интервала QT.

– с неконтролируемыми или значимыми сердечными заболеваниями, в частности с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией.

– тем, кто принимает антиаритмические лекарственные средства или другие препараты с известной способностью вызывать удлинение интервала QT.

- с гипокалиемией и / или гипомагниемией.

До начала терапии препаратом Сигнифор ЛАР рекомендуется провести начальную ЭКГ. Желательно осуществить мониторинг влияния на интервал QTс через 21 день после начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и / или гипомагниемию необходимо откорректировать до приема препарата Сигнифор ЛАР и в дальнейшем проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения.

Гипокортизолизм. Угнетение секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона) может привести к гипокортизолизму у пациентов, получавших препарат Сигнифор ЛАР.

Таким образом, необходимо проводить мониторинг и инструктировать пациентов относительно проявлений и симптомов, ассоциированных с гіпокортизолізмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). В случаях подтвержденного гипокортизолизма может возникнуть потребность во временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и/или уменьшении дозы или перерыве в терапии препаратом Сигнифор ЛАР. Быстрое снижение уровней кортизола может быть связано со снижением количества лейкоцитов.

Желчный пузырь и связанные явления. Холелитиаз является установленной нежелательной реакцией, что ассоциируется с применением аналогов соматостатина, и о которой часто сообщалось в клинических исследованиях пасиреотиду. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря до и с 6 - и 12-месячным интервалами во время терапии препаратом Сигнифор ЛАР. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор, протекает преимущественно асимптоматически; наличие желчных камней с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами клинической практики.

Гормоны гипофиза. Поскольку фармакологическое действие пассиреотида имитирует действие соматостатина, нельзя исключать вероятность ингибиции гипофизарных гормонов, кроме ГР и/или ИПФР‑1 у пациентов с акромегалией и АКТГ / кортизола у пациентов с болезнью Кушинга. Таким образом, необходимо осуществлять мониторинг функции гипофиза (например, уровня ТТГ/свободного Т4, гормона роста) до и периодически во время терапии препаратом Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Влияние на репродуктивную функцию у женщин. Терапевтический эффект уменьшение уровней гормона роста и нормализации концентрации інсуліноподібного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалієюта снижение или нормализация уровней кортизола в сыворотке крови у женщин зхворобою Кушингаможе потенциально восстанавливать репродуктивную функцию. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции, если необходимо, во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР.

Расстройства свертывающей системы крови. Пациенты со значительно увеличенными значениями протромбинового времени (PT) и частичного тромбопластинового времени (РТТ) или пациенты, которые получают производные кумарина или антикоагулянты на основе производных гепарина, исключались из клинических исследований пасиреотиду, поскольку безопасность сочетания с такими антикоагулянтами не была установлена. Если одновременное применение антикоагулянтов производных кумарина или на основе производных гепарина при внутримышечном применении препарата Сигніфор ЛАР нельзя избежать, пациентам должен быть обеспечен регулярный контроль изменений их параметров коагуляции (РТ и РТТ), и дозы антикоагулянта должны быть скорректированы соответствующим образом.

Нарушение функции почек. Из-за повышения экспозиции несвязанного лекарственного средства Сигнифор ЛАР следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии.

Содержание натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть фактически он «не содержит натрия».

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по использованию пассиреотида у беременных женщин ограничены. Исследования подкожного применения пассиреотида у животных показали репродуктивную токсичность. Пасиреотид не рекомендуется для применения во время беременности и у женщин детородного потенциала, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью

Данных об экскреции пасиреотида в грудное молоко у людей нет. Имеющиеся данные исследования подкожного применения пасиреотиду у крыс показали, что пасиреотид проникает в молоко. Сигнифор ЛАР не следует использовать во время кормления грудью.

Фертильность

Исследования подкожного применения пассиреотида у крыс показали влияние на репродуктивные параметры у самок. Клиническая значимость этих эффектов у людей неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пасиреотид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует посоветовать быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, если они чувствуют усталость или головную боль во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Акромегалия

Для лечения акромегалии начальная доза– 40 мг пасиреотиду каждые 4 недели.

Доза может быть увеличена максимум до 60 мг для пациентов, у которых уровни гормона роста (ГР) и / или инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) недостаточно контролируются через 3 месяца лечения препаратом в дозе 40 мг.

Для контроля подозреваемых побочных реакций или чрезмерной реакции на лечение (ИФР-1 < нижней границы нормы) может потребоваться временное снижение дозы. Доза может уменьшаться временно или постоянно.

Болезнь Кушинга

Рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пассиреотида в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели.

После первого месяца лечения и периодически в дальнейшем пациентов необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Титрование дозы следует проводить каждые 2 − 4 месяца в зависимости от эффекта лечения и переносимости. Максимальная доза препарата Сигнифор ЛАР при болезни Кушинга составляет 40 мг каждые 4 недели. Если клиническая польза не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Лечение подозреваемых побочных реакций или чрезвычайного эффекта от лечения ( уровни кортизола < нижней границы нормы) может требовать снижения дозы, отмены или прекращения лечения препаратом Сигнифор ЛАР.

Переход с подкожного на внутримышечное введение при болезни Кушинга

Данные клинических исследований по переходу с подкожного на внутримышечное введение пассиреотида отсутствуют. Если такой переход необходим, рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотиду в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели. Следует наблюдать за состоянием пациента для оценки эффекта от лечения и переносимости; также может быть необходима коррекция дозы.

Пропуск дозы

Если прием дозы препарата Сигнифор ЛАР пропущен, пропущенную инъекцию следует сделать как можно скорее. Следующую дозу следует принять через 4 недели после введения инъекции для восстановления графика дозирования один раз в 4 недели.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Данные по применению препарата Сигнифор ЛАР пациентами в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, которые свидетельствовали бы о необходимости коррекции дозы у таких пациентов, нет.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени не нужна (класс а по Чайлд − пью).

Рекомендуемая начальная доза при акромегалии для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд − пью) составляет 20 мг каждые 4 недели. Максимальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 40 мг каждые 4 недели.

Болезнь Кушинга: рекомендуемая начальная доза прихворобіКушингаз умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда − Пью) составляет 10 мг каждые 4 недели, а максимальная рекомендуемая доза для этих пациентов составляет 20 мг каждые 4 недели.

Препарат Сигнифор ЛАР не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд − пью).

Способ применения.

Препарат Сигнифор ЛАР должен вводиться в форме глубокой внутримышечной инъекции специально подготовленным медицинским работником. Суспензию препарата следует готовить тольконепосредственно перед введением.

Место повторных внутримышечных инъекций следует чередовать между левой и правой ягодичной мышцей.

Компоненты набора для инъекций:

a один флакон, содержащий порошок;

b один предварительно заполненный шприц с растворителем;

c один адаптер для флакона для приготовления суспензии;

d одна безопасная игла для инъекции (20Gx 1, 5ʺ)

Для того чтобы должным образом приготовить суспензию препарата Сигнифор ЛАР следует тщательно придерживаться указаний приведенным ниже.

Шаг 1

Достаньте препарат Сигнифор ЛАР из холодильника.

ВниманиеНабор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Следует оставить набор для инъекции при комнатной температуре минимум на 30 минут (но не более чем на 24 часа).

Примечание: не использованный в течение 24 часов набор для инъекции можно возвращать снова в холодильник.

30min

Шаг 2

Снимите с флакона пластиковую крышку и протрите резиновую пробку флакона спиртовой салфеткой.

Удалите пленку с упаковки, в которой находится адаптер для флакона, но НЕ вынимайте его из этой упаковки.

Держа адаптер для флакона за упаковку, поместите его на верхушку флакона и вставьте адаптер до конца вниз, до фиксации (характерный звук щелчка).

Вертикальным движением вверх снимите пластиковый контейнер с адаптера для флакона.

Шаг 3

Снимите колпачок с предварительно заполненного шприца с растворителем, ивкрутитешприц в адаптер для флакона

Медленно нажмите на поршень вниз до конечного положения, чтобы переместить весь растворитель во флакон.

Шаг 4

Внимание: держа поршень нажатым, аккуратноперемещайте флакон в горизонтальной плоскостив течение, по меньшей мере, 30 секунд пока не сформируется однородная суспензия. Если порошок не полностью суспендировался, снова аккуратно перемешайте содержимое путем перемещения флакона в горизонтальной плоскости в течение 30 секунд.

Шаг 5

Переверните флакон с присоединенным к нему шприцем вверх дном, медленнопотяните поршень вниз для перемещения содержимого из флакона в шприц.

Открутите шприц от адаптера для флакона.

Шаг 6

Накрутите на шприц безопасную иглу для инъекции.

Снимите с иглы защитный колпачок, потянув его вверх по линии иглы. Во избежание седиментации, вы можете поддерживать однородность суспензии путем легкого покачивания шприца.

Легко постучите по шприцу, чтобы видимые пузырьки воздуха поднялись наверх, после чего удалите их осторожно нажимая на поршень.

Теперь суспензия препарата готова длянемедленногоприменение.

Шаг 7

Сигнифор ЛАР можно вводить только глубоко внутримышечно.

Подготовьте место для инъекции протерев его спиртовым тампоном.

Введите иглу до конца в правую или левую ягодичную мышцу под углом 90° к поверхности кожи.

Немного потяните поршень назад, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд (если игла попала в кровеносный сосуд, введите ее в другое место).

Медленно нажимайте на поршень пока шприц не станет пустым. Извлеките иглу из места инъекции и активируйте защитный механизм (как показано на рисунке ниже).

90° angle

Injection sites

Шаг 8

Активируйте защитный механизм иглы одним из указанных ниже способов:

- прижать откидную часть защитного устройства к твердой поверхности (рисунока);

- или нажать указательным пальцем на откидную часть защитного устройства (рис.

Звук щелчка подтверждает правильную активацию защитного механизма.

Немедленно утилизируйте флакон и шприц с иглой в контейнер для острых вещей.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Сигнифор ЛАР у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не изучалась. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающей лечения определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотиду совпадает с таковым после приема препаратов класса аналогов соматостатина, за исключением повышенной частоты и ступенягіперглікемії, что наблюдались при внутримышечном введении пасиреотиду. Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида во многом сходен при применении по различным показаниям – акромегалия и болезнь Кушинга.

Акромегалия

При акромегалии оценку безопасности проводили у 491 пациента, получавших пасиреотид (419 пациентов получавших пасиреотид внутримышечно и 72 получавших пасиреотид подкожно) во время исследований фазы I, II и III.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) на основе сводных данных о безопасности в ходе исследований фазы ІІІС2305 іС2402 были (в порядке убывания): диарея (чаще всего наблюдалась в дослідженніС2305), желчнокаменная болезнь, гипергликемия (чаще всего наблюдалась в дослідженніС2402) и сахарный диабет. Побочные реакции в соответствии с общими критериями токсичности (ЗКТ) степени 3 и 4 были, в основном, связаны с гипергликемией.

Болезнь Кушинга

При болезни Кушинга оценка безопасности средств для внутримышечного применения была проведена на основании данных, собранных у 150 пациентов, получавших пасиреотид, во время исследования фазиIIIG2304 (средняя продолжительность экспозиции: 57 недель). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения начальных доз 10 мг или 30 мг пасиреотиду с возможностью повышения дозы до достижения максимальной дозы 40 мг каждые 28 дней. Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥1/10) во время исследования фазиIIIG2304 были гипергликемия, диарея, холелитиаз и сахарный диабет. Частота и тяжесть побочных реакций увеличивались с повышением начальной дозы до 30 мг, но они не были одинаковыми для всех побочных реакций.

Побочные реакции включают события, о которых сообщалось во время базовых исследований при введении средств для внутримышечного применения пациентам с акромегалией и болезнью Кушинга. Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов по медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов нежелательные реакции распределены по частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Нежелательные реакции (согласно преимущественным срокам) при внутримышечном применении пасиреотида.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто – анемия.

Со стороны эндокринной системы:

часто – недостаточность надпочечников*.

Расстройства обмена веществ и питания:

очень часто – гипергликемия, сахарный диабет;

часто – сахарный диабет II типа, нарушение переносимости глюкозы, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль, головокружение.

Со стороны сердца:

часто – синусовая брадикардия**, пролонгация интервала QT.

Со стороны пищеварительного тракта:

очень часто – диарея, тошнота, боль в животе***;

часто-вздутие живота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто – холелитиаз;

часто-холецистит***, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – алопеция, зуд.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата:

Очень часто –усталость***;

часто-реакции в месте инъекции***.

Исследование:

часто – повышение уровня гликозилированного гемоглобина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня глюкозы крови и креатининфосфокиназы крови, повышение уровня липазы;

нечасто – повышение уровня амилазы, удлинение протромбинового времени.

* Недостаточность надпочечников включает: адреналовую недостаточность и снижение уровня кортизола в крови.

** Синусовая брадикардия включает: брадикардию и синусовую брадикардию.

*** Боль в животе включает боль в животе и боль в верхних отделах живота. Реакции в месте инъекции включают: боль в месте инъекции, узелок в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, кровоподтек в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакции в месте инъекции, повышенная чувствительность в месте инъекции и опухание в месте инъекции. Холецистит включает острый холецистит и хронический холецистит. Усталость включает усталость и астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Расстройства обмена глюкозы.

Акромегалия

У пациентов с акромегалией повышение уровней глюкозы натощак было самым частым отклонением лабораторных показателей степени 3/4 во время двух исследований фазы III. В дослідженніС2305 повышение уровней глюкозы натощак 3 степени сообщались в 9, 7 % и 0, 6 %, а 4 степени – у 0, 6 % и 0 % пациентов с акромегалією, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно, соответственно. В дослідженніС2402, повышение уровней глюкозы натощак 3 степени сообщались в 14, 3 % и 17, 7 % пациентов с акромегалією, получавших пасиреотид 40 мг и 60 мг внутримышечно, соответственно, и у 0 % пациентов в группе активного контроля. Два неотложных случаях, связанных с гипергликемией (диабетический кетоацидоз и диабетическая гіперглікемічна запятая) были зарегистрированы после увеличения дозы пасиреотиду до 60 мг у пациентов, которые ранее не получали лечения; один пациент с нелеченной гипергликемией и HbA1c > 8 % до начала применения пасиреотиду и один у пациента с нелеченной гипергликемией и плазменным уровнем глюкозы натощак 359 мг/дл, соответственно. В обоих исследованиях уровни FPG и HbA1c повысились в течение первых трех месяцев внутримышечного применения пасиреотида. У пациентов, которые ранее не получали лечения (дослідженняС2305) среднее абсолютное повышение FPG и HbA1c было, в основном, сходным у всех пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно, независимо от исходных значений.

Степень и частота гипергликемии, которая наблюдалась в двух основных исследованиях с участием пациентов с акромегалией, была выше в группе внутримышечного применения препарата Сигнифор ЛАР, чем в группе активного контроля (октреотида для внутримышечного применения или ланреотида в виде глубокой подкожной инъекции). В обобщенном анализе двух основных исследований общая частота неблагоприятных побочных реакций, связанных с гипергликемией, была 58, 6% (все степени) и 9, 9% (критерии общей токсичности степени 3 и 4) в группе внутримышечного применения препарата Сигніфор ЛАР по сравнению с 18, 0% (все степени) и 1, 1 % (КЗТ степени 3 и 4) в группе активного контроля. В опорном исследовании с участием пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль за помощью другого аналога соматостатина, доля пациентов, которые ранее не получали антидиабетических средств и нуждались антидіабетичної терапии в ходе исследования, составила 17, 5% и 16, 1% в группах препарата Сигніфор ЛАР 40 мг и 60 мг по сравнению с 1, 5% в группе активного контроля; в опорном исследовании с участием пациентов, которые не получали предварительного лечения, доля пациентов, которые нуждались антидіабетичної терапии в ходе исследования, составляла 36% в группе препарата Сигніфор ЛАР в сравнении с 4, 4% в группе активного контроля.

Болезнь Кушинга

У пациентов с болезнью Кушинга повышенный уровень ГПН был самым частым отклонением лабораторных показателей степени 3 по ОКТ (14, 7% пациентов) во время исследования фазиIIIG2304; случаи отклонения лабораторных показателей степени 4 не наблюдались. Среднее повышение HbA1c было менее выраженным у пациентов с нормальным уровнем гликемии на момент включения в исследование по сравнению с пациентами с предиабетом или диабетом. Средние уровни ГПН часто росли в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. Повышение уровней ГПН иhba1c зависело от дозы, а значения обычно снижались после прекращения внутримышечного введения пасиреотида, но оставалось выше исходных значений. Общая частота побочных реакций, связанных с гипергликемией, составила 75, 3% (все степени) и 22, 7% (степень 3 по ЗКТ). Побочные реакции, такие как гипергликемия и диабет, требовали прекращения участия в исследовании 3 (2, 0%) и 4 пациентов (2, 7%).

Повышение уровней глюкозы и HbA1cу плазме натощак, что наблюдались после внутримышечного применения пасиреотиду, были обратимыми после отмены препарата.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих препарат Сигнифор ЛАР.

Расстройства со стороны пищеварительного тракта. Во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта. Эти явления были обычно низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения. У пациентов с акромегалией желудочно-кишечные расстройства были менее частыми у пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лечение.

Реакции в месте инъекции. Во время исследований фазы III реакции в месте инъекции (например боль в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции) имели степень тяжести преимущественно 1 или 2. Частота таких явлений была самой высокой в первые 3 месяца лечения. Во время исследований с участием пациентов с акромегалией рекции в месте инъекции были сходными при внутримышечном применении пассиреотида и внутримышечном применении октреотида и реже наблюдались у пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль, по сравнению с пациентами, ранее не получали лечение.

Удлинение интервала QT. В дослідженніС2305 с участием пациентов с акромегалією доля пациентов с вновь открывшимися заметными интервалами QT/QTc была сопоставима между группами, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно в перекрестной фазы, с несколькими заметными аномальными значениями. Значение QTcF > 480 мс наблюдались у 3 пациентов по сравнению с 2 пациентами в группе внутримышечного применения пасиреотиду и внутримышечного применения октреотида, соответственно, и удлинение QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением отмечалось у 2 пациентов по сравнению с 1 пациентом в соответствующих группах. В дослідженніС2402 единственным заметным отклонением от нормы было значение QTcF > 480 мс у 1 пациента в группе внутримышечного применения пасиреотиду 40 мг. Во время исследования g2304 с участием пациентов с болезнью Кушинга значение qtcf > 480 мс наблюдалось у 2 пациентов. Значения qtcf > 500 мсне наблюдались ни в одном из основных исследований.

Печеночные ферменты. Сообщалось о транзиторное повышение уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, также наблюдалось у пациентов, которые принимали пасиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном было асимптоматическим, с низкой степенью и обратимым при продолжении лечения. Несколько случаев одновременного повышения АЛТ более 3 x ВГН и билирубина более 2 x ВГН наблюдались при подкожном применении, однако не у пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно. Все случаи одновременных повышений наблюдались в течение 10 дней с момента начала лечения. Пациенты выздоровели без клинических последствий, а результаты тестов функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы. У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно низкой степени и имело обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит является потенциальной неблагоприятной реакцией, связанной с применением аналогов соматостатина в результате связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом.

Несовместимость.

Из-за отсутствия исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температурі2–8 ºC. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Порошок во флаконе из коричневого стекла вместимостью 6 мл, закупоренный резиновой пробкой серого цвета и алюминиевым колпачком системы flip-off серого (для дозировки 20 мг), красного (для дозировки 40 мг) или оранжевого (для дозировки 60 мг) цвета в комплекте с: растворителем в предварительно заполненном шприце емкостью 3 мл из бесцветного стекла с 2 резиновыми пробками серого цвета, упором для пальцев, поршнем и колпачком; одной иглой и одним адаптером в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ / NovartisPharmaStein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария /Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.