Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СЕВОФЛУРАН

(SЕVOFLURANE)

Состав:

действующее вещество: sevoflurane;

1 флакон (250 мл) содержит севофлурана 100 %.

Лекарственная форма. Жидкость для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для общей анестезии. Галогенсодержащие углеводороды. Севофлуран.

Код АТХN01A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ингаляционное применение препаратадля вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Вводный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы. В исследованиях с участием педиатрических пациентов (введение в наркоз с помощью маски) частота возникновения кашля при применении севофлурану была значительно ниже, чем при применении галотану. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран вызывает дозозависимое подавление дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналининдуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует такому же уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран действует минимально на внутричерепное давление и не снижает реакцию на СО2.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усиление почечной и печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика.

В результате слабой розчинностісевофлурану в крови концентрация в альвеолах быстро растет после введения и быстро снижается после прекращения введения анестезирующего средства.

Быстрое и экстенсивное выведение севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может метаболизироваться. У людей < 5 % абсорбированного севофлурану метаболизируется с помощью цитохрома Р450(CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафлюроізопропанол (ГФІП) с высвобождением неорганического фторида и углекислого газа (или другой углеводной части). Затем ГФИП быстро связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не было отмечено. Это единственный фторированный Летучий анестетик, который не метаболизируется до трифтороцтовой кислоты.

Концентрация фторид-Иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Примерно у 7 % взрослых пациентов во время клинической программы было определено содержание неорганических фторидов в концентрации более 50 мкмоль, но клинического влияния на почечную функцию не наблюдалось.

Клинические исследования.

Исследование эффективности.

Проводились исследования севофлурана как анестезирующего средства с участием детей и взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлуран обеспечивает плавную быструю индукцию, а также быстрый выход из анестезии.

Применение севофлурану в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентированием, чем в группах сравнения.

В педиатрических исследованиях (введение в наркоз с помощью маски) время индукции был статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурану, чем при применении галотану.

Исследование безопасности.

Клинические исследования с участием различных популяций пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводятся операции шунтирования на сердце, которые получают аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими вмешательствами, пациенты, которым проводится оперативное вмешательство в течение более чем 6 часов), а также результаты оценки лабораторных параметров (таких как АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови) наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией, показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не ухудшает имеющуюся почечную или печеночную недостаточность. Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически существенной разницы в количестве пациентов, имевших изменения любых клинико-химических показателей, при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек был сопоставим в севофлурану и других ингаляционных анестетиков при различных типах контура анестезии, при разной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкмоль и < 50 мкмоль. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1 % как для севофлурану (0, 17 %), так и для других ингаляционных анестетиков (0, 22 % для ізофлурану, галотану, енфлурану, пропофола). Данная частота согласуется с частотой в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Севофлуран эффективен и хорошо переносится при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и в по шкале Чайлда-пью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1, 5 мг/дл (130 мкМоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина севофлуран не ухудшал почечную функцию.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогеносодержащим анестетикам. Подтверждена или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии. Наличие в анамнезе нарушения функции печени невыясненной этиологии средней / тяжелой степени с желтухой, лихорадкой, лейкоцитозом и / или эозинофилией, связанных с применением галогенсодержащих анестетиков, если противопоказана общая анестезия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Как и при применении других лекарственных средств, после внутривенного введения анестезирующего средства, например пропофола, могут быть нужны меньшие концентрации севофлурану.

Севофлуран безопасен и эффективен при назначении с препаратами, которые часто применяются в хирургической практике, такими как средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, дериваты крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Севофлуран, подобно ізофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенного эффекта адреналина, вводимого экзогенно.

Метаболизм севофлурана может усиливаться известными индукторамисур2е1 (например изониазидом и алкоголем), но не барбитуратами.

Севофлуран может усиливать отрицательный инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты бета-блокаторов (путем блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Барбитураты. Севофлуран совместим в комбинации с барбитуратами, которые широко применяются в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим в комбинации с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяются в хирургической практике.

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурану снижается (на 50 % удорослих пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и длительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

В случае использования дополнительной алфентанил-N2O анестезии севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкурониумом, векурониумом, атракуриумом. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучались.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечного проведения во время индукционной анестезии может привести к отсрочке наступления состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечного проведения, такими как панкурониум, векурониум, атракуриум. В случае отсутствия специальных указаний для эндотрахеальной интубации не уменьшайте дозу недеполяризующих мышечных релаксантов, при поддержании анестезии дозу недеполяризующих мышечных релаксантов необходимо уменьшить, как при N2O / опиоидной анестезии. Дополнительные дозы мышечных релаксантов назначают только после оценки ответа на нейростимуляцию.

Неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Риск возникновения кризиса во время хирургического вмешательства. Как правило, рекомендовано отменять терапию за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может приводить квыраженной артериальной гипотензии у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, а именно – производными дигидропиридина.

Следует быть осторожным во время одновременного применения антагонистов кальциевых каналов со средствами для ингаляционной анестезии в связи с риском аддитивного отрицательного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и средств для ингаляционной анестезии сопровождается редко повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у пациентов детского возраста в течение послеоперационного периода.

Симпатомиметики косвенного действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Трава зверобоя. У пациентов, которые в течение длительного времени принимали зверобой, были зарегистрированы случаи тяжелой артериальной гипотензии и задержка выхода из наркоза.

Особенности применения.

Севофлуран могут вводить только те лица, которые имеют подготовку по проведению общей анестезии. Обязательно наличие аппаратуры для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления циркуляции крови. Концентрация севофлурана, подаваемого из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики отличаются физическими свойствами, нужно использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурану. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано, основываться на реакции пациента в ответ на анестезию. Вместе с усилением анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания.

Сообщалось о том, что предварительное применение анестетиков – галогенизированных углеводородов, особенно если интервал между использованием составлял менее 3 месяцев, может увеличить потенциальный риск развития поражения печени.

Были единичные сообщения об удлинении интервала, очень редко ассоциированное с пируэтной желудочковой тахикардией, что в исключительных случаях было летальным. Необходимо с осторожностью применять севофлуран пациентам, склонным к появлению такого состояния.

Сообщалось о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, в т. ч. севофлураном, нужно применять с осторожностью.

Во время поддержания анестезии увеличение концентрации приводит к севофлурану дозозависимых снижений артериального давления. Чрезмерное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии, и в таких случаях его можно корректировать, уменьшая концентрацию вдыхаемого севофлурана. Как и при применении любых анестетиков, упациентов с ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии, перед тем как вывести пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана происходит обычно в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2-3 дней после анестезии не изучалось. Как и после других анестетиков, могут отмечаться небольшие изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии.

Необходимо с осторожностью применять севофлуран при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее воздействие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений.

Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей (до 21 года), а также у пациентов пожилого возраста независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Необходимо провести клиническую оценку состояния пациентов перед применением севофлурана в случае риска возникновения судорог. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Благодаря электроэнцефалограмме можно оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов со склонностью к их возникновению.

У детей наблюдались дистонические движения.

Печень. Были зарегистрированы единичные случаи послеоперационного нарушения функции печени или гепатита С или без желтухи, средней и тяжелой степени. Клиническое решение должно быть взвешенным, при применении севофлурану пациентам с сопутствующими нарушениями функции печени или при применении препаратов, вызывающих нарушение функции печени.

Судороги.

Сообщалось о редких случаях судорог при применении севофлурана.

Дети.

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них наблюдалось у детей, начиная с двухмесячного возраста, и взрослых младшего возраста, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с возможным риском развития судорог.

Злокачественная гипертермия.

У склонных к злокачественной гипертермии пациентов сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать костно-мышечное гиперметаболическое состояние, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардию, тахипноэ, цианоз, аритмии и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии). Лечение включает отличие инициирующих средств (например севофлурану), внутривенное введение дантролена натрия и применение поддерживающей терапии. Позже может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Применение ингаляционных анестезирующих средств ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявиться аритмиями, у детей были летальные исходы в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, в частности с нейромышечной дистрофией Дюшена. В большинстве указанных случаев одновременно применялся сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови, в некоторых случаях – миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления подобны злокачественной гипертермии, ни у одного из пациентов не наблюдались симптомы ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмий с последующим обследованием на латентные Нейромышечные заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В связи с малым количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью (исходный уровень креатинина плазмы свыше 133 мкмоль/л (1, 5 мг/дл)) безопасность приема севофлурану для этой группы не была полностью установлена. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью Севофлуран следует назначать с осторожностью.

Нейрохирургия.

Севофлуран необходимо назначать с осторожностью пациентам с риском повышения внутричерепного давления и принять меры, направленные на снижение внутричерепного давления, в частности провести гипервентиляцию.

Замена СО2-абсорбентов, высохших.

В случае прямого контакта севофлурану с СО2-абсорбентами образуется незначительное количество соединения А (пентафлуороізопропенілфлуорометил эфир) и незначительное количество соединения В (пента флуорометоксиізопропілфлуорометил эфир). Уровне соединения А повышаются при повышении температуры контейнера, увеличении концентрации анестезирующего, снижении скорости потока газа и повышаются больше при применении калия гидроксида (наприкладBaralyme®), чем натриевого извести.

Замену СО2-абсорбентов, которые высохли, необходимо проводить до применения препарата, чтобы предотвратить экзотермической реакции, которая усиливает деградацию севофлурана.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Хорошо контролируемых адекватных исследований по применению севофлурану беременным нет, поэтому препарат назначает врач только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была доказана в клинических исследованиях во время кесарева сечения. Безопасность при применении во время родов не изучалась.

Неизвестно, выделяется ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. Через отсутствие задокументированного опыта применения в период лактации женщины должны прекратить кормление грудью на 48 часов после применения севофлурану и не использовать молоко, которое выделилось в течение этого периода.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с другими механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурану таким образом, чтобы концентрацию, которая подается, можно было точно контролировать.

Индукция.

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клинического состояния пациента. Можно вводить короткодействующий барбитурат или другое внутривенное средство для индукции, после чего путем ингаляции ввести севофлуран. У взрослых при инспирации севофлурана в концентрации до 5% обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты. У детей при инспирации севофлурана в концентрации до 7% обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты.

Альтернативно для индукции пациентам, не получившим премедикацию, можно применять инспирацию севофлурана в концентрации до 8%.

Поддержание.

Хирургические уровни анестезии можно поддерживать с помощью концентраций от 0, 5 до 3 % севофлурану с закисью азота или без него. МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет около 50% от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет. В таблице ниже приведены средние показатели МАК для разных возрастных групп.

МАК Севофлурана для взрослых и детей в зависимости от возраста пациента
Возраст пациентов	Севофлуран в кислороде	Севофлуран в 65% N2O / 35% O2*
0-1 месяц**	3, 3 %	2 %
1 месяц - < 6 месяцев	3, 0 %
6 месяцев – < 3 года	2, 8%
3-12 лет	2, 5%
25 лет	2, 6%	1, 4%
40 лет	2, 1%	1, 1%
60 лет	1, 7%	0, 9%
80 лет	1, 4%	0, 7%

* Для детей в возрасте 1- < 3 лет использовался 60% N2O / 40% O2.

** Доношенные новорожденные. У недоношенных новорожденных МАК не было определено.

Выход из анестезии.

После анестезии севофлураном время выхода из анестезии обычно короткий. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Дети.

Применение севофлурана доношенным новорожденным детям возможно с рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию с кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызвать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов является легким и умеренным, они являются преходящими. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота и рвота, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, которые назначаются интра - или післяопераційно, и ответом пациента на хирургическое вмешательство; их процент является подобным процента возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств.

У взрослых пациентов очень часто наблюдали тошноту, рвоту, артериальную гипотензию у пациентов пожилого возраста – артериальную гипотензию, тошноту, брадикардию, у детей очень часто возможно возникновение тошноты, рвоты, возбуждения, кашля. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Со стороны системы крови: лейкопения, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, гиперсаливация.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность и некроз печени, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит, отек лица (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, артериальная гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия, полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, вентрикулярні экстрасистолы, суправентрикулярные экстрасистолы, экстрасистолы; очень редко сообщалось об остановке сердца.

Со стороны психики: возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, судороги, мышечная дистония.

Со стороны дыхательной системы: кашель, расстройства дыхания, ларингоспазм, гипоксия, бронхиальная астма, одышка, стридор (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), бронхоспазм, отек легких.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, глюкозурия, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: озноб, лихорадка, дискомфорт в грудной клетке (может ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), злокачественная гипертермия.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительность (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Лабораторные исследования: изменения уровней глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурану и аналогичных препаратов), изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровней неорганических фторидов в сыворотке крови могут проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно пиковые концентрации неорганических фторидов достигаются через

2 часа после окончания анестезии севофлураном и через 48 часов возвращаются к предоперационных уровней; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с ухудшением функции почек), повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 250 мл препарата во флаконе.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пирамал Критикал Кер Инк.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

3950 Шелден Сьоркл, Бетлехем, Пенсильвания (ПА) 18017, США.