СЕРТИКАН таблетки 0,75 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 0,75 мг

Таблетки, 0,75 мг

Упаковка

№60x1

№60x1

Аналоги

Rp

АФИНИТОР 2,5 мг

Новартис Фарма АГ(CH)

Таблетки

Rp

ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА 2,5 мг

ООО ФК Виста(UA)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭВЕРОЛИМУС

Форма товара

Таблетки

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/3913/01/03

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 0, 75 мг эверолимуса
  • Торговое наименование: СЕРТИКАН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30ºС в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Селективные иммунодепрессанты.

Упаковка

№60x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: СЕРТИКАН таблетки 0,75 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

Состав:

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 0, 75 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кроссповидон, лактоза безводная.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенным краем; 0, 25 мг: гравировка «C» с одной стороны и «NVR» – с другой;

0, 5 мг: гравировка «CH» с одной стороны и «NVR» – с другой;

0, 75 мг: гравировка «CL» с одной стороны и «NVR» – с другой;

1, 0 мг: гравировка «CU» с одной стороны и «NVR» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еверолимус, ингибитора сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличение, управляемого інтерлейкінами, специфических Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Еверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста Т-клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигналуеверолімусомвикликає угнетение клеток в стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном рівніеверолімусутворює комплекс с цитоплазматичним белком FKBP-12. В присутностіеверолімусупригнічується фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), то предполагают, что комплексеверолімус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP – основной регуляторный белок, который управляет метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, викликаногоеверолімусом.


Итак, Эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем того или иного соединения по отдельности.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Еверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некровотворних клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации эверолимуса достигались через 1-2 часа после применения пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0, 25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению
с биодоступностью обычной таблетки составляет 0, 90 (90 % CI 0, 76-1, 07), исходя
из соотношения AUC.

Влияние пищи. Смахи AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать либо во время еды, либо между приемами пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови
и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг/мл, составляет от 17 % до 73 %. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F), у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет
342±107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим в крови компонентом. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгатом эверолимуса фосфатидилхолином. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели примерно в 100 раз меньшую активность, чем собственно Эверолимус. Таким образом, считается, что большинство общей фармакологической активности эверолимуса обусловлено исходным веществом.

Вывод. После однократного применения Меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80 %) была обнаружена в фекалиях и лишь незначительная часть (5 %) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в фекалиях.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры в случае применения эверолимуса
2 раза в день и циклоспорина в виде мікроемульсії были сопоставимы у пациентов, которые перенесли трансплантацию почки, и у пациентов, которые перенесли трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. Тмахдосягалося через 1-2 часа післязастосування дозы. При приеме дозы 0, 75 мг 2 раза в день Смахстановило в среднем 11, 1+4, 6 нг/мл, а AUC составляло
в среднем 75 + 31 нг ч / мл. Призастосуваннідози 0, 75 мг 2 раза в день минимальные уровни
в крови (Cmin) дозастосування дозы составляли в среднем 4, 1+2, 1 нг/мл. Действие эверолимуса оставалось стабильным в течение 1-го года после трансплантации. Cmin существенно коррелировало
с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0, 86 0, 94. По результатам анализа фармакокинетических параметров пациентов после пероральногозастосування, клиренс препарата (CL/F) составил – 8, 8 л/ч (вариации между пациентами – 27 %) и центральный объем распределения (Vc/F) становив110 л(вариации между пациентами – 36 %). Остаточная вариабельность
в концентрациях препарата в крови составляла 31 %. Период полувыведения-28± 7 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У 6 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс а по классификации Чайлда-пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 1, 6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) среднее значение AUC было в 2. 1 и 3. 3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-пью) среднее значение AUC было в 3, 6 раза выше. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжелых расстройствах функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Clcrea; 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Применение в педиатрии. CL / F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0, 49-1, 92 м2) и массы тела (11-77 кг). Гомеостаз CL / F составлял 10, 2±3, 0 л/ч/м2, а период полувыведения – 30± 11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет с почечным трансплантатомde novoприменяли диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0, 8 мг/м2(максимум 1, 5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87± 27 нг ч/мл и было таким у взрослых, которые применяли 0, 75 мг препарата 2 раза в день. Стационарные минимальные уровни (С0) составили 4, 4±1, 7 нг/мл.

Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0, 33% в год было оценено у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16-70 лет). Модификация дозы не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс препарата после перорального применения (CL/F) был (в среднем) на 20 % выше у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию.

Зависимость "действие-ответная реакция". Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С0) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. таблицу 1).

У реципиентов печеночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими явлениями.

Таблица 1

Трансплантация почек

Миним. уровень (С0) (нг / мл)

£3, 4

3, 5-4, 5

4, 6-5, 7

5, 8-7, 7

7, 8-15, 0

Отсутствие отторжения

68 %

81 %

86 %

81 %

91 %

Тромбоцитопения (<100 x 109 / л)

10 %

9 %

7 %

14 %

17 %

Трансплантация сердца

Миним. уровень (С0) (нг / мл)

£3, 5

3, 6-5, 3

5, 4-7, 3

7, 4-10, 2

10, 3-21, 8

Отсутствие отторжения

65 %

69 %

80 %

85 %

85 %

Тромбоцитопения (<75 x 109 / л)

5 %

5 %

6 %

8 %

9 %


Клинические характеристики.

Показания.

Трансплантация почки и сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. Необходим постоянный мониторинг терапевтических концентраций с измерением уровней эверолимуса и циклоспорина в крови.

Противопоказания.

Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к еверолімусу, сиролімусу или к любой из вспомогательных веществ. Индуцирование анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином противопоказано, если препарат показан для трансплантации сердца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Еверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени – в стенке кишечника под действием CYP3A4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РдР). Поэтому лекарственные препараты, которые воздействуют наСУР3А4 и / или РдР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение.

Параллельное лечение выраженными CYP3A4-ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы РдР могут уменьшать выведениеверолимусуз клеток кишечника и повышать концентрациюеверолимуса в крови. In vitroэверолимусбыл конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, что потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении стеролимусуз CYP3A4 - и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействияin vivoпроводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Виды взаимодействия, которые наблюдались, вследствие которых сопутствующее применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предыдущее лечение здоровых добровольцев многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренсуеверолимусуприбыльно в 3 раза и снижение Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Предыдущее лечение здоровых добровольцев многократными дозами кетоконазола приводило к увеличению Смахеверолимуса в 3, 9 раза и AUC в 15 раз после однократного применения Сертикана.

Ожидаемые виды взаимодействия, вследствие которых сопутствующее применение не рекомендуется

Мощные ингибиторы / индукторы CYP3A4. Совместное применение Сертикана с мощными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (такими как Итраконазол, вориконазол, Кларитромицин, телитромицин, ритонавир и / или рифампицин, рифабутин).

Виды взаимодействия, которые наблюдались, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / РдР). Біодоступністьеверолімусуістотно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, которую применяли здоровым добровольцам, циклоспорин в виде мікроемульсії (Сандимун Неорал®) увеличивал AUCеверолімусуна 168 % (диапазон 46-365 %) іСмахна 82 % (диапазон 25-158 %) по сравнению с таковыми при применении тількиеверолімусу. В случае изменения дозы циклоспорина может будет нужна коррекция дозиеверолімусу.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами эритромицина повышало Смахеверолімусу в 2 раза и AUC – в 4, 4 раза после однократного применения Сертикану.


Верапамил (ингибитор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами верапамила повышало Смахеверолімусу в Cmax в 2, 3 раза и AUC – в 3, 5 раза.

Взаимодействия, влияющие на применение других препаратов

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / Pgp). Если циклоспорин в виде мікроемульсії применяется совместно с Сертиканом, может быть необходимо незначительное уменьшение дозы циклоспорина (9-20%) для достижения рекомендуемых минимальных уровней циклоспорина (C0).

Октреотид. Одновременное применение эверолимуса с депо октреотида повышало Смипоктреотида при 1, 47-кратном среднем геометрическом соотношении Эверолимус/плацебо.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикану здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не оказывало клинически значимой степени на фармакокинетику аторвастатина, правастатину іеверолімусу, как и на общую біореактивність ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Пациентам, которые применяют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и / или фибраты, необходимо контролировать, ведь возможно развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстратCYP3A4A). В двоперіодному перекрестном исследовании лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой еверолімусу. Смах мидазолама увеличилась в 1, 25 раза (90% ДИ, 1, 14-1, 37) и AUC∞ увеличилась в 1, 30 раза (1, 22-1, 39). Период полувыведения мидазолама оставался неизмененным. Это исследование показало, что Эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Другие возможные взаимодействия.

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например зверобой, антиконвульсанты карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и РдР(напримерпротивогрибковые средства(флуконазол), макролидные антибиотики(эритромицин), блокаторы кальциевых канальцев(верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы(нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать рівніеверолімусуу крови.

Ингибиторы Pgp. ИнгибиторыPgp могут снижать высвобождение эверолимуса из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови.

Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. Invitro еверолимус был конкурентноспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивает концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4 - и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Ингибиторы АПФ. Сопутствующее применение Сертикана и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.

Взаимодействие препарата с пищей/напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и РдР, поэтому его употребления следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививки, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.


Особенности применения.

Иммуносупрессия

Существуют ограниченные данные о применении Сертикана без ингибитора кальциневрина (ИКН), в частности циклоспорина или такролимуса. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, которые прекратили прием ІКН, по сравнению с теми, которые продолжали принимать ІКН.

В клинических испытаниях Сертикан применялся одновременно с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводились.

Адекватные исследования применения Сертикана пациентам с высоким иммунологическим риском не проводились.

Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии > 40 часов, положительным кросс-маркером Т-клеток со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20 %. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не были исключены из испытаний, согласно вышеупомянутым критериям, считался небольшим.

Трансплантация сердца: Противопоказания индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином

Индуцирование анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулиномиз сопутствующим применением Сертикана/циклоспорина / стероидов противопоказано. В клиническом исследовании с участием пациентов, которым проводилась трансплантация сердца (исследования A2310), существенно повышенный уровень смертности и заболеваемости на серьезные инфекции наблюдался в течение первых трех месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию с применением анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина и еверолімусу (ЕВР), по сравнению с активной контрольной группой, в которой вводился мофетила мікофенолат (ММФ). Рост смертности было особенно заметным у пациентов, госпитализированных до трансплантации и которым была нужна вспомогательная желудочковая система (VAD) (смерть при применении ЭВВ 5/9 (55. 6%) по сравнению с ММФ 1/14 (7, 1%)). Независимо от функции почек, смертность была значительно выше при использовании эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек (ШКФ < 40 мл/мин) доля смертей была особенно высокой, почти 30% (смерть при применении ЭВВ - 6/21 (28, 6%) по сравнению с ММФ 2/20 (10%)).

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе у пациентов, получавших Сертикан.

Среди оппортунистических инфекций, к которым могут быть подвержены пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, есть поліомавірусні инфекции, среди них: BK-вірусасоційована нефропатия, которая может привести к потере трансплантата почки, и JC-вірусасоційована прогрессирующая рассеянная лейкоенцефалопатія (PML), что может иметь летальный исход. Эти инфекции часто связаны с высоким общим імуносупресивним нагрузкой, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

В клинических исследованиях Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызваннойPneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно у пациентов, склонных к повышенному риску оппортунистических инфекций.


Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса в крови (C0) и рекомендуется корректировка дозы эверолимуса.

Взаимодействие с мощными ингибиторами, индукторами CYP3A4

Совместное применение Сертикану с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например с такими, как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных рівнівеверолімусуу цельной крови (С0) рекомендуется в течение одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их применения.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым назначена Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Для пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом для больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

У пациентов, которые применяют Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и/или фібратом, следует контролировать возможное развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Ангионевротический отек

Применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто было связано с развитием отека Квинке.

Нефротоксичность

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина, который применяют
в комбинации с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые негативно влияют на функцию почек.

Протеинурия

Применение Сертикану с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатомdenovoможет сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышенных уровней эверолимуса в крови. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии во время проведения поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ІКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, применяющих Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Тромбоз почечного трансплантата

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата. Это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Осложнения при заживлении ран

Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различие края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может потребуется дополнительное хирургическое вмешательство.

Наиболее часто сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата с тенденцию преобладания у пациентов с более высоким индексом массы тела.

Перикардиальный и плевральный выпот

Частота перикардиального и плеврального выпота повышена у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят в основном в течение 30 дней (более 75% случаев).

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что Эверолимус может уменьшить сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

Тромботические микроангиопатические расстройства

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Нарушение обмена веществ/непереносимость вспомогательных веществ

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Интерстициальные заболевания легких

Случаи интерстициального заболевания легких, то есть интрапаренхиматозного воспаления легких (пневмонии) и / или фиброза неинфекционной этиологии, некоторые с летальным исходом, наблюдались у больных, получавших рапамицин или его производные, в том числе Сертикан. Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластичні и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось после отмены Сертикана и/или при назначении глюкокортикоидной терапии. Однако также отмечались летальные исходы.

Новые случаи сахарного диабета

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, которые применяют Сертикан.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививки, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.


Применение в период беременности или кормления грудью.

Не существует адекватных данных по применению Сертикана в период беременности. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Неизвестно, проникает ли в организм грудное молоко. Поэтому на период лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать
с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Лечение Сертиканом должен проводить в условиях стационара только врач, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и который имеет доступ к контролю уровней эверолимуса в целостной крови.

Взрослые. Суточную дозу Сертикану следует назначать перорально, распределив на 2 приема
(2 раза в сутки). Сертикан следует принимать либо с пищей, либо между приемами пищи, в одно и то же самое время, что и циклоспорин (в виде мікроемульсії) или такролимус.

Сертикан предназначен только для перорального применения.

Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды.

Для пациентов, получающих Сертикан, может потребоваться корректировка дозы, что зависит от достигнутых уровней еверолімусу в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Корректировка дозы можно осуществлять с
4-5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Доза 3 мг противопоказана, поскольку различные исследования показали повышение смертности при ее применении.

Трансплантация почки и сердца. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0, 75 мг два раза в день и должна применяться как можно скорее после трансплантации. Целевой минимальный уровень составляет 3-8 нг / мл.

Пациенты негроидной расы. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом пациентов негроидной расы.

Дети. Достаточные данные по применению Сертикана для лечения детей отсутствуют, чтобы подтвердить его назначение пациентам этой возрастной группы. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.

Пациенты пожилого возраста(≥65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс а по классификации Чайлда-пью) дозу следует уменьшить примерно до двух третей нормальной дозы. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлда-пью) дозу необходимо уменьшить примерно до половины нормальной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций.

Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние-эффективность и влияние-безопасность», пациенты, у которых минимальный уровень эверолимуса в цельной крови (С0) достигал > 3 нг/мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата. Рекомендуемая верхняя граница терапевтического диапазона не должна превышать 8 нг/мл. Доза свыше 12 нг/мл не исследовалась. Описанные выше рекомендуемые диапазоны эверолимуса основываются на данных, полученных методами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.

Особенно важно контролировать концентраціїеверолімусуу крови пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его применения.

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации( С0), проведенного не ранее чем через 4-5 дней после последнего изменения дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью корректировка дозы должна основываться на 2 последовательных измерениях минимального уровня, с учетом длительного периода полувыведения эверолимуса. Поскольку циклоспорин взаимодействует зеверолімусом, рівніеверолімусуможуть снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С0) < 50 нг/мл).

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять в течение длительного времени одновременно с высокими дозами циклоспорина. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, которые применяют Сертикан, улучшается функция почек. Терапии Сертиканом и уменьшение дозы циклоспорина и стероидов нужно начинать сразу после трансплантации почки. Сертикан не следует применять одновременно с высокими дозами циклоспорина. В ходе исследования A2309 средняя начальная доза циклоспорина составляла 5, 21 ± 2, 72 мг/кг/сутки. В дальнейшем дозу корректировали до достижения рекомендованного целевого уровня циклоспорина в крови (см. таблицу 2) с постепенным снижением до средней дозы 1, 49 ± 0, 68 мг/кг/сутки и среднего минимального уровня циклоспорина в крови 55 ± 38 нг/мл к 12-му месяцу.

Таблица 2.

Рекомендуемый диапазон минимальных уровней циклоспорина в крови у пациентов, принимающих Сертикан

Препарат

1-й месяц

2-3-й месяц

4-5-й месяц

6-12-й месяц

Циклоспорин C0 (нг / мл)

100-200

75-150

50-100

25-50

Если сокращение влияния циклоспорина приводит к признакам отторжения трансплантата, следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом.

Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови (С0) ≥ 3 нг/мл.

Существуют ограниченные данные относительно дозы Сертикана, которую применяют для поддерживающей терапии минимальной концентрации циклоспорина ниже 50 нг/мл или уровнем C2, ниже 350 нг/мл.

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, которые перенесли трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать уменьшенную дозу циклоспорина как допустимую дозу с целью улучшения почечной функции
(см. таблицу 3). У пациентов, которые перенесли трансплантацию сердца, доза циклоспорина может основываться на минимальных уровнях циклоспорина в крови, указанных в таблице 3.


Таблица 3.

Трансплантация сердца: Рекомендуемые минимальные уровни циклоспорина у пациентов, принимающих Сертикан

Препарат

1-й месяц

2-й месяц

3-4 месяц

5-6 месяц

7-12 месяц

Циклоспорин C0 (нг / мл)

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

Рекомендуется продолжать придерживаться сниженных минимальных уровней циклоспорина (C0) 50-100 нг/мл во время применения его в комбинации с Сертиканом в течение 12-месячного периода лечения. Однако данные о пациентах с трансплантацией сердца, продолжавших этот режим лечения более 12 месяцев, пока ограничен.

Уровни циклоспорина следует тщательно контролировать для обеспечения их соответствия рекомендуемому диапазону для снижения риска нефротоксичности.

Пациенты, у которых ранее риск отторжения трансплантата предупреждает титрование до снижения уровня циклоспорина в крови подвергаются повышенному риску нефротоксичности. В таких случаях следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом с учетом других видов терапии.

Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесный минимальный уровень эверолимуса в крови (C0) составляет ≥ 3 нг/мл.

Дети. Адекватные данные по применению Сертикана для лечения детей отсутствуют.

Передозировка.

Данные о передозировке очень ограничены. Известно об одном случайном применении 1, 5 мгеверолимуса 2-летним ребенком, но никакие побочные действия не наблюдались. Однократные дозы до

25 мг, которые применяли пациентам после трансплантации, хорошо переносились.

Общие поддерживающие мероприятия необходимо проводить во всех случаях передозировки.

Побочные реакции.

Сертикан в комбинации с циклоспорином изучали в пяти исследованиях у реципиентов почечного трансплантата, в общем 2497 пациентов в трех исследованиях у реципиентов трансплантата сердца, в общем 1531 пациент (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»).

Кроме того, Сертикан в комбинации с такролимусом изучали в одном исследовании, которое включало 719 реципиентов трансплантата печени (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, была определена из анализа случаев, которые наблюдались в течение 12 месяцев в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, изучавших применение Сертикана в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами реципиентам трансплантата. Все исследования включали группу лечения без Сертикана на основе стандартной терапии ИКН.

Далее представлены побочные реакции, возможно или вероятно связанные с Сертиканом и наблюдались в клинических исследованиях фазы III. Если не указано иное, эти нарушения были выявлены с повышенной частотой в исследованиях фазы III, в которых сравнивали Сертикан со стандартными схемами терапии без Сертикану. Профиль побочных реакций является относительно постоянным при всех показаниях после трансплантации. Он составлен в соответствии со стандартными классами органов по MedDRA.


Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто > 1/10, часто > 1/100 и < 1/10, иногда > 1/1000 и < 1/100, редко > 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (63, 1%), инфекции верхних дыхательных путей (24, 8%), инфекции мочевыводящих путей (24, 8%; часто при трансплантации сердца), инфекции нижних дыхательных путей, в том числе пневмония (12, 9%; часто при трансплантации почки).

Часто: сепсис, раневая инфекция.

Новообразования.

Часто: злокачественные или неопределенные опухоли, опухоли кожи.

Нечасто: лимфомы, лимфопролиферативные расстройства.

Кровь и лимфатическая система.

Очень часто: анемия/ эритропения (41, 9%), лейкопения (15, 8%), тромбоцитопения (11, 1%).

Часто: панцитопения, тромботически-микроангиопатические расстройства (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром, тромботические микроангиопатии).

Эндокринные нарушения.

Нечасто: гипогонадизм у мужчин (пониженный уровень тестостерона, повышение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушение обмена веществ и питания.

Очень часто: гиперлипидемия (холестерол и триглицериды) (52, 2%).

впервые диагностирован сахарный диабет (21, 2%), гипокалиемия (12, 9%).

Психические расстройства

Очень часто: бессонница (26, 9%), тревожность (15, 1%).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (28, 0%).

Сердечные нарушения.

Очень часто: перикардиальный выпот (при трансплантации сердца) (39, 8%).

Часто: тахикардия.

Сосудистые нарушения.

Очень часто: артериальная гипертензия (46, 2%), венозная тромбоэмболия (12, 2%).

Часто: лимфоцеле, носовое кровотечение, тромбоз трансплантата почки.

Редко: лейкоцитокластический васкулит*.

Со стороны дыхательной, торакальной и медиастинальной системы.

Очень часто: плевральный выпот (25, 4%; часто при трансплантации почки), кашель (20, 4%; часто при трансплантации почки), одышка (16, 8%; часто при трансплантации почки).

Часто: пневмония.

Нечасто: интерстициальная болезнь легких.

Редко: легочный альвеолярный протеиноз*.

Нарушения со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: запор, абдоминальная боль (18, 4%), диарея (19, 2%), тошнота (29, 6%),
рвота (14, 6%).

Часто: орофарингеальная боль, панкреатит, стоматит / язвы в ротовой полости.

Нарушение функции печени и желчного пузыря.

Нечасто: неинфекционный гепатит, желтуха.

Кожа и подкожная ткань.

Часто: акне, сыпь.

Редко: эритродермия*.

Нарушения со стороны иммунной системы: возможны реакции гиперчувствительности.

Скелетно-мышечная система и соединительная ткань.

Часто: артралгия, миалгия.

Мочевыделительная система.

Часто: протеинурия, некроз почечных канальцев(при трансплантации почек), почечная недостаточность, в основном в случае применения с полной дозой ингибитора кальциневрина – циклоспорина.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто эректильная дисфункция.

Общие нарушения.

Очень часто: периферический отек (44, 9%), нарушение заживления ран (32, 5%), лихорадка (18, 6%), боль (15, 4%).

Часто ангионевротический отек, преимущественно языка и глотки, главным образом при применении ингибиторов АПФ, грыжа послеоперационного рубца.

Исследования.

Часто: нарушения, выявленные при анализе функции печени (повышение уровней гамма-GT, АСТ, АЛТ).

* Постмаркетинговые исследования

В контролируемых клинических испытаниях, где 3256 пациентов получали Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессантами и проходили наблюдение в течение минимум 1 года, в 3, 1% пациентов развились злокачественные новообразования (1, 0% - злокачественные заболевания кожи; 0, 6% - лимфомы или лимфопролиферативные расстройства). Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и длительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось чаще у пациентов, которые получали Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде мікроемульсії, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота возникновения побочных эффектов была ниже при уменьшении дозы циклоспорина (в виде мікроемульсії).

В клинических исследованиях рекомендуемый в настоящее время режим применения циклоспорина вместе с Сертиканом в низкой дозе обусловил улучшение почечной функции по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых Сертикан вводили одновременно с полными дозами циклоспорина. Профиль нежелательных явлений, указанный выше, в целом был примерно схожим независимо от применения режима дозирования с полной или пониженной дозой циклоспорина.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30ºС в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток в коробке из картона упаковочного по 0, 75 мг.

Категорияотпуску. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штейн АГ / NovartisPharmaSteinAG.

Местоположениепроизводителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария /Schaffhauserstrasse, 4332Stein, Switzerland.