РИКОНРЕД таблетки 50 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг
Таблетки, 200 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №10x1
Блистер №10x3

Блистер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Р-Фарм(DE)

Таблетки

Rp

ВОРИКАЗ 50 мг

Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД.(IN)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 50 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА 50 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16733/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 04.06.2023
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг
  • Торговое наименование: РИКОНРЕД
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

РИКОНРЕД

(RICONRED)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза, повидон; магния стеарат; Opadry II White 32 K 580000 (гипромелоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой“V” на одной стороне и“50” на другой стороне.

таблетки по 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсулоподобной формы, двояковыпуклые, с гравировкой “V” на одной стороне и “200” на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол-противогрибковое средство из группы триазолов. Основной механизм действия вориконазолу связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза эргостерола грибков – деметилирования 14-альфа-ланостеролу, опосредованного грибковым цитохромом Р450. Накопления 14-альфа-метилстеролів коррелирует с последующей потерей клеточной мембраной грибков эргостерола и может оказывать противогрибковое действие вориконазолу. Установлено, что Вориконазол представляет более высокую селективность по отношению к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к различным ферментным системам цитохрома Р450 млекопитающих.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь. Установлено, что медиана средней и максимальной концентрации в плазме крови у отдельных субъектов составляла соответственно 2425 нг / мл (межквартильный размах: от 1193 до 4380 нг / мл) и 3742 нг/мл (межквартильный размах:

2027-6302 нг/мл). Положительную связь между средней, максимальной или минимальной концентрациями вориконазола и эффективностью научных исследований не отмечали. В исследованиях с профилактическим применением препарата эту взаимосвязь не изучали.

Была выявлена положительная связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонением от нормы показателей функциональных проб печени и зрительными расстройствами. Корректировка дозудослідженнях с профилактическим применением препарата не изучали.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства.

Фармакокинетика вориконазола описана для здоровых субъектов и пациентов, в том числе из особых групп. Фармакокинетические свойства, отмеченные при пероральном применении доз

200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов, входивших в группу повышенного риска развития аспергиллеза (преимущественно больные со злокачественными новообразованиями лимфатической или кровоточащей систем), которые характеризовались быстрой и равномерной абсорбцией, накоплением и нелинейной фармакокинетикой, соответствовали фармакокинетическим свойствам, которые наблюдались у здоровых субъектов.

Вориконазол имеет нелинейную фармакокинетику за счет насыщения метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение силы действия препарата. Повышение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки может привести к увеличению силы действия вориконазолу (AUC) в среднем в 2, 5 раза. Сила действия вориконазолу на фоне пероральной поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует силе действия при применении препарата внутривенно в дозе 3 мг/кг. При пероральном приеме поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг), сила действия вориконазолу соответствует силе действия, что отмечается в случае внутривенного применения препарата в дозе 4 мг/кг. При использовании рекомендуемых нагрузочных внутривенных или пероральных доз, плазменная концентрация, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов после применения препарата. Если нагрузочные дозы не используются, накопление препарата происходит в ходе многократного применения в режиме 2 раза в сутки, а равновесная концентрация в плазме крови достигается у большинства пациентов на 6-е сутки.

Абсорбция.

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется с достижением максимальных концентраций в плазме крови (Смах) через 1-2 часа после приема препарата. По оценкам, абсолютная биодоступность вориконазола в случае перорального использования составляет 96%. При многократном приеме вориконазола с пищей, богатой жирами, наблюдается снижение Смах и AUC соответственно на 34% и 24%. Изменение рН желудка не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение.

По оценкам, объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4, 6 л / кг, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 58%. В образцах спинномозговой жидкости, полученных у пациентов при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях, вориконазол присутствовал в концентрациях, поддавались обнаружению.

Метаболизм.

Известно, что in vitro вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450 печени.

Вориконазол отличается высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показывают, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. К примеру, можно ожидать, что сниженный метаболизм вориконазола может возникать у 15-20% пациентов азиатского происхождения. У представителей европеоидной и негроидной рас этот показатель составляет 3-5 %. Известно, что исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев показали, что у лиц со сниженным метаболизмом препарата сила действия (AUC) вориконазолу в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых» метаболізаторів вориконазолу. У гетерозиготных "быстрых" метаболизаторов вориконазола сила действия препарата в среднем в 2 раза выше, чем в группе сравнения – гомозиготных «быстрых» метаболизаторов.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальными противогрибковыми свойствами и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Вывод.

Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, при этом в неизмененном виде с мочой выводится менее 2 % дозы.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче обнаруживается около 80 % дозы после многократного внутривенного введения препарата и 83 % - после многократного перорального приема. Подавляющая часть (более 94 %) радиоактивных веществ выводится в первые 96 часов после перорального или внутривенного применения.

Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при применении дозы 200 мг (перорально). Учитывая нелинейную фармакокинетику препарата использование показателей конечного периода полувыведения для прогнозирования накопления или выведения вориконазолу является нецелесообразным.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол.

Известно, что при пероральном применении многократных доз вориконазолу показатели Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не выявлено значимых различий показателей Cmax и AUC у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет).

Таким образом, корректировку доз на основании пола не применяли. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у мужчин и женщин были схожими. Следовательно, нет необходимости в корректировке доз, исходя из пола пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

При пероральном применении многократных доз вориконазолу, показатели Cmax и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значительных различий показателей Смахта AUC у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45) не обнаружено.

Таким образом, корректировки доз на основании возраста пациентов не проводили. Отмечалась зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным и, соответственно, пациенты пожилого возраста не требуют никакой корректировки дозы.

Дети.

Рекомендуемые дозы для детей и подростков рассчитаны, исходя из данных анализа популяционной фармакокинетики у 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 17 лет. У детей изучалось многократное применение внутривенно в дозах 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг массы тела 2 раза в сутки и перорально (с использованием порошка для приготовления суспензии для перорального приема в дозах 4 мг/кг,

6 мг / кг и 200 мг в режиме 2 раза в сутки. У подростков изучали применение после внутривенной нагрузочной дозы 6 мг/кг в/в 2 раза в сутки в первый день исследования внутривенной дозы 4 мг/кг 2 раза в сутки и применения перорально таблеток в дозе 300 мг два раза в сутки. У пациентов детского возраста межсубъектная вариабельность была выше, чем у взрослых.

Сравнение фармакокинетических данных для взрослых и детей показало, что прогнозируемая общая сила воздействия (AUC) у детей после применения нагрузочной дозы 9 мг/кг в/в была подобной силы воздействия у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг в/в. Расчетная общая сила действия у детей после в/в применения поддерживающих доз 4 мг/кг и 8 мг/кг и у взрослых после применения поддерживающих доз 3 мг/кг и 4 мг/кг была аналогичной. Расчетная общая сила действия у детей после применения перорально поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимальная доза – 350 мг) 2 раза в сутки была подобной силы воздействия у взрослых после применения пероральной дозы 200 мг в режиме 2 раза в сутки. Сила действия внутривенно введенного вориконазолу в дозе 8 мг/кг почти вдвое превышает силу действия пероральной дозы 9 мг/кг.

Высшие поддерживающие внутривенные дозы применимы у детей по сравнению со взрослыми, связанные с более интенсивным выведением препарата из организма детей вследствие большей массы печени по отношению к массе тела. Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограничено у детей с нарушением всасывания и очень низкой массой тела для соответствующего возраста. В таком случае рекомендуется назначать вориконазол внутривенно.

Сила действия вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была подобной силе действия у взрослых, которые лечились по таким же схемам. Однако у отдельных пациентов младшего подросткового возраста с низкой массой тела отмечалось снижение силы действия вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятнее всего, метаболизм вориконазолу у таких подростков происходит как у детей, а не как у взрослых. По данным популяционного фармакокинетического анализа подросткам в возрасте от 12 до14 лет с массой тела менее 50 кг необходимо назначать препарат в дозах, рекомендованных для применения детям.

Нарушение функции почек.

При применении однократной пероральной дозы (200 мг) у субъектов с нормальной функцией почек и нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин), не отмечалось существенного изменения фармакокинетических параметров вориконазолу на фоне нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы было подобным у пациентов с различными степенями нарушения функции почек.

Нарушение функции печени.

После перорального применения однократной дозы (200 мг) показатель AUC у субъектов с легким и умеренным циррозом печени (А и В за Чайлдом-Пью) был на 223 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.

При многократном применении пероральных доз показатель AUC у субъектов с умеренным циррозом печени (В за Чайлдом-Пью), получавших поддерживающие дозы 100 мг 2 раза в сутки, и субъектов с нормальной функцией печени, которые лечились дозой 200 мг 2 раза в сутки, был одинаковым. Данные о фармакокинетических параметров вориконазолу при применении у пациентов с тяжелым циррозом печени (С за Чайлдом-Пью) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Препарат применять взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяС. Krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporiumиFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, препарат следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентрации этих препаратов в плазме крови может вызывать удлинение скорректированного интервала QT и в редких случаях – к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.

Одновременное применение вориконазолу в стандартных дозах с ефіварензом в дозе 400 мг и более 1 раз в сутки противопоказано, поскольку ефіваренз в таких дозах существенно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Кроме этого, вориконазол значительно повышает плазменные концентрации ефіварензу.

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку ритонавир в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев.

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), что является субстратами SYP3A4, поскольку повышение плазменной концентрации таких лекарственных средств может приводить к эрготизму.

Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол способен значительно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови.

Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450-CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и подавляет их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут повышать или снижать концентрации вориконазолу в плазме крови, кроме этого, также существует вероятность повышения под действием вориконазолу плазменных концентраций веществ, которые метаболизируются указанными изоферментами CYP450.

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, удлиняющие скорректированный интервал QT. Если существует вероятность повышения под действием вориконазолу плазменных концентраций веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (отдельные антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.

Таблица взаимодействий.

В таблице далее изложены взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами (применение 1 раз в сутки обозначено как «1 р/д», 2раза в сутки – как «2 р/д», 3 раза в сутки – как «3 р/д»; «НВ» означает не определено). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра выходит с 90 % доверительного интервала для соотношения средних геометрических значений, находящихся в пределах (↔) диапазона 80-125 %, ниже (↓) или выше (↑) за упомянутый диапазон. Звездочкой ( * ) обозначено двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0-∞ отражающие площадь под кривой зависимости концентрации от интервала дозирования от момента начала исследования до момента достижения концентрации, что поддается количественному определению, и от начала исследования до бесконечности соответственно.

Взаимодействия представлены в таблице в следующем порядке: противопоказаны взаимодействия, взаимодействия, требующие коррекции доз и тщательного клинического и/или биологического мониторинга и взаимодействия, при которых не наблюдается существенный фармакокинетический эффект, однако которые могут представлять клинический интерес в этой терапевтической области.

Лекарственное средство

(механизм действия)

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений (%)

Рекомендации по сопутствующему применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин

(субстратыCYP3A4)

Хотя соответствующих исследований не проводили, повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может приводить к удлинению скорректированного интервала и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

(мощные индукторыCYP450)

Хотя соответствующих исследований не проводили, карбамазепин и барбитураты длительного действия способны существенно снижать концентрацию вориконазолуу плазмікрові.

Противопоказано

Ефіваренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

(индукторCYP450; ингибитор и субстратCYP3A4)

Ефіваренз 400 мг 1 р/д одновременно с вориконазолом 200 мг 2 р/д*

Ефіваренз 300 мг 1 р/д одновременно с вориконазолом 400 мг 2 р/д*

Смахефіварензу ↑ 38%

AUCτефіварензу ↑ 44%

Смахвориконазолу ↓ 61%

AUCτвориконазолу ↓ 77%

По сравнению с ефіваренз 600 мг 1 р/д, Смахефіварензу ↔

AUCτефіварензу ↑ 17%

По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 р/д, Смахвориконазолу ↑ 23%

AUCτвориконазолу ↓ 7%

Применение стандартных доз вориконазола с эфиварензом дозе 400 мг 1 р/д или выше противопоказано.

Вориконазол можнапризначати одновременно с ефіварензом при условии, что поддерживающая доза вориконазолу повышена до 400 мг 2 р/д, а доза ефіварензу снижена до 300 мг 1 р/д. После окончания применения вориконазолу должна быть возобновлена терапия ефіварензом в первичных дозах.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)

(субстратыCYP3A4)

Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать плазменную концентрацию алкалоидов спорыньи и вызывать эрготизм.

Противопоказано

Рифабутин

(мощный индукторCYP450)

300 мг 1 р / д

300 мг 1 р/д (одновременно с вориконазолом 350 мг

2 р / д)*

300 мг 2 р/д (одновременно с вориконазолом 400 мг

2 р / д)*

Смахвориконазолу ↓ 69%

AUCτвориконазолу ↓ 78%

По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 р/д,

Смахвориконазолу ↓ 4%

AUCτвориконазолу ↓ 32%

Смахрифабутину ↑ 195%

AUCτрифабутину ↑ 331%

По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 р/д,

Смахвориконазолу ↑ 104%

AUCτвориконазолу ↑ 87%

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, кроме случаев, когда польза преобладает риски. Поддерживающая доза вориконазола можетбыть повышена до

5 мг/кг внутривенно

2 р/д или по 200 мг до 350 мг перорально 2 р/д (со 100 мг до 200 мг перорально 2 р/д у пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего клинического анализа крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеит).

Рифампицин (600 мг 1 р/д)

(мощный индукторCYP450)

Смахвориконазолу ↓ 93 %

AUCτвориконазолу ↓ 96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеазы)

(мощный индукторCYP450; ингибитор и субстратCYP3A4)

Высокая доза (400 мг 2 р/д)

Низкая доза (100 мг2 р/д)*

Смахта АUCτритонавіру ↔

Смахвориконазолу ↓ 66 %

AUCτвориконазолу ↓ 82 %

Смахритонавіру ↓ 25 %

AUCτритонавіру ↓ 13 %

Смахвориконазолу ↓ 24 %

AUCτвориконазолу ↓ 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 р/д) противопоказано. Необходимо избегать сопутствующего применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг

2 р/д), кроме случаев, когда применение вориконазолу обосновывается результатами оценки соотношения между пользой и рисками.

Препараты зверобоя

(индукторыCYP450; индукторы Р-гликопротеина)

300 мг 3 р / д (одновременно с однократной дозой вориконазола 400 мг)

По результатам независимого опубликованного исследования, AUC0-∞вориконазолу ↓ 59%

Противопоказано

Эверолимус

(субстратCYP3A4; субстрат Р-гликопротеина)

Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазмикрове

Не рекомендуется применять вориконазол одновременно с эверолимусом черезимоверность существенного повышения концентрации эверолимуса под влиянием вориконазола.

Флуконазол (200 мг 2 р / д)

(ингибиторCYP2C9, CYP2C19 иCYP3A4)

Смахвориконазолу ↑ 57 %

AUCτвориконазолу ↑ 79 %

Смахфлуконазолу НВ

AUCτфлуконазолу НВ

Не установлено насколько доза и/или частота применения вориконазолуіфлуконазолу должны быть уменьшены, чтобы избежать возникновения этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.

Фенитоин

(субстратCYP2C9 и мощный индукторCYP450)

300 мг 1 р / д

300 мг 1 р/д (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг 2 р/д)*

Смахвориконазолу ↓ 49%

AUCτвориконазолу ↓ 69%

Смахфенітоїну ↑ 67%

AUCτфенітоїну ↑ 81%

По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 р/д,

Смахвориконазолу ↑ 34%

AUCτвориконазолу ↑ 39%

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, кроме случаев, когда польза преобладает риски. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня фенитоину в плазме крови.

Фенитоин можнапризначати одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазолу повышена до 5 мг/кг в/в 2 р/д или по 200 мг до 400 мг перорально 2 р/д (со 100 мг до 200 мг перорально 2 р/д у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом дозе 300 мг 2 р/д)

(субстратCYP2C9)

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол)

(субстратыCYP2C9иCYP3A4)

Максимум отмечалось увеличение протромбинового времени примерно в 2 раза.

Хотя специальных исследований не проводили, известно, что вориконазол способен повышать концентрацию кумариновую плазме, что может приводить к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время или показатели других приемлемых анализов на свертываемость крови и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

(субстратыCYP3A4)

Хотя специальных клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол способен повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, что метаболізуютьсяСУР3А4, и удлинять седативный эффект.

Следует рассмотреть возможность уменьшения доз бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты

(субстратыCYP3A4)

Сиролимус (2 мг однократно)

Циклоспорин (у стабильных пациентов после трансплантации почек, проходящих длительную терапию циклоспорином)

Такролимус (0, 1 мг / кг, однократно)

По результатам независимого опубликованного дослідженняСмахсиролімусу ↑в 6, 6 раза, а

AUC0 - ∞сиролимуса ↑ в 11 раз

Смахциклоспорину ↑ 13%

AUCτциклоспорину ↑ 70%

Смахтакролімусу ↑ 117%

AUCτтакролімусу ↑ 221%

Сопутствующее применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Начиная терапию вориконазолом у пациентов, уже получающих циклоспорин, рекомендуется вдвое уменьшить дозу циклоспорина и тщательно контролировать уровень циклоспорина в организме. Повышение уровня циклоспорина связывается с нефротоксичностью. После прекращения применения вориконазолу необходимо провести тщательный мониторинг уровня циклоспорина в организме и, в случае необходимости, повысить его дозу.

Начиная терапию вориконазолом у пациентов, уже получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до трети первичной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса в организме. Повышение уровня такролимуса связывается с нефротоксичностью.

После прекращения применения вориконазола необходимо провести тщательный мониторинг уровня такролимуса в организме и, в случае необходимости, повысить его дозу.

Опиаты длительного действия

(субстратыCYP3A4)

Оксикодон (10 мг, однократно)

По результатам независимого опубликованного исследования,

Смахоксикодону ↑ в 1, 7 раза

AUC0 - ∞оксикодона ↑ в 3, 6 раза

Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются с помощью СУР3А4 (например, гидрокодон). Может потребоваться проведение регулярного мониторинга побочных реакций, связанных с применением опиатов.

Метадон (32-100 мг 1 р / д)

(субстратCYP3A4)

CmaxR-метадона (активного) ↑31 %

AUCτR-метадона (активного) ↑47 %

CmaxS-метадона ↑ 65 %

AUCτS-метадона ↑ 103 %

Рекомендуется проводить регулярный мониторинг побочных реакций и признаков токсичности, связанных с метадоном, в том числе удлинение скорректированного интервала. Может возникнуть потребность в снижении дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстратыCYP2С9)

Ибупрофен (400 мг, однократно)

Диклофенак (50 мг, однократно)

CmaxS-ибупрофена ↑ 20%

AUC0-∞S-ибупрофена ↑ 100%

Смахдиклофенаку ↑ 114%

AUC0 - ∞диклофенака ↑ 78%

Рекомендуется проводить регулярный мониторинг побочных реакций и признаков токсичности, связанных с НПВП. Может возникнуть потребность в снижении дозы НПВП.

Омепразол (40 мг 1 р/д)*

(ингибиторCYP2C19; субстратCYP2C19 иCYP3A4)

Смахомепразолу ↑ 116 %

AUCτомепразолу ↑ 280 %

Смахвориконазолу ↑ 15 %

AUCτвориконазолу ↑ 41 %

Вориконазол также может выступать ингибитором других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратамиСУР2С19, что может приводить к повышению плазменных концентраций таких препаратов.

Корректировка дозы вориконазола не требуется.

При начале применения вориконазола у пациентов, получающих омепразол в дозах

40 мг или более, рекомендуется дозу омепразола уменьшить вдвое.

Пероральные контрацептивы*(субстратыCYP3A4; ингибиторыCYP2C19)

Норэтистерон/ этинилэстрадиол

(1 мг / 0, 035 мг 1 р/д)

Смахетинілестрадіолу ↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу ↑ 61 %

Смахноретистерону ↑ 15 %

AUCτноретистерону ↑ 53 %

Смахвориконазолу ↑ 14 %

AUCτвориконазолу ↑ 46 %

Кроме контроля побочных реакций, связанных с вориконазолом рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с контрацептивами.

Опиаты короткого действия(субстратыCYP3A4)

Алфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном)

Фентанил (5 мкг/кг, однократно)

По данным независимого опубликованного исследования:

AUC0 - ∞алфентанила ↑ в 6 раз

По данным независимого опубликованного исследования:

AUC0 - ∞фентанила ↑ в 1, 34 раза

Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре подобны алфентанилу и метаболизируются с помощью sur3а4 (например, суфентанил). Рекомендуется проводить частый и тщательный мониторинг состояния пациентов с целью выявления угнетения дыхания и других побочных реакций, связанных с применением опиатов.

Статины (например, ловастатин)

(субстратыCYP3A4)

Хотя клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются с помощью СУР3А4, что способно приводить к рабдомиолизу.

Должна быть рассмотрена возможность снижения доз статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид)

(субстратыCYP2C9)

Хотя исследований не проводили, вориконазол способен повышать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и вызывать гипогликемию.

Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы производных сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (например, Винкристин и Винбластин)

(субстратыCYP3A4)

Хотя специальных исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов барвинка и вызывать нефротоксические эффекты.

Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

(субстраты и ингибиторыCYP3A4)

Клинических исследований не проводили. Исследованиеinvitroпоказали, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, кроме этого, метаболизм вориконазолу также может подавляться под действием ингибиторов протеазы ВИЧ.

Может возникнуть необходимость проведения тщательного мониторинга с целью выявления признаков токсичности препарата и / или нехватки эффективности, а также снижения дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ) (например, делавирдин, невирапин)*

(субстратыCYP3A4, ингибиторы или индукторыCYP450)

Клинических исследований не проводили. Исследованиеinvitroпоказали, что метаболизм вориконазола может подавляться под действием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и наоборот. Полученные результаты относительно влияния ефіварензу на вориконазол позволяют предположить, что ННИОТ могут індукуватиметаболізм вориконазолу.

Может возникнуть необходимость проведения тщательного мониторинга с целью выявления признаков токсичности препарата и / или нехватки эффективности, а также снижения дозы.

Циметидин (400 мг 2 р / д)

(неспецифический ингибиторCYP450, что повышает уровень рН в желудке)

Смахвориконазолу ↑ 18%

AUCτвориконазолу ↑ 23%

Корректировка доз ненужная

Дигоксин (0, 25 мг 1 р / д)

(субстрат Р-гликопротеина)

Смахдигоксину ↔

AUCτдигоксину ↔

Корректировка доз ненужная

Индинавир (800 мг 3 р/д)

(ингибитор и субстратCYP3A4)

Смахіндинавіру ↔

AUCτіндинавіру ↔

Смахвориконазолу ↔

AUCτвориконазолу ↔

Корректировка доз ненужная

Макролидные антибиотики

Эритромицин (1 г 2 р/д)

(ингибиторCYP3A4)

Азитромицин (500 мг 1 р/д)

CmaxіAUCτвориконазолу ↔

CmaxіAUCτвориконазолу ↔

Влияние вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно.

Корректировка доз ненужная

Микофеноловая кислота (1 г, однократно)

(субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

Смахмікофенолової кислоты ↔

AUCtмікофенолової кислоты ↔

Корректировка доз ненужная

Преднизолон (60 мг, однократно)

(субстратCYP3A4)

Смахпреднізолону ↑ 11%

AUC0 - ∞преднизолона ↑ 34%

Корректировка доз ненужная

Ранитидин (150 мг 2 р / д)

(повышает рН уровень желудка)

CmaxіAUCτвориконазолу ↔

Корректировка доз ненужная

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов.

Сердечно-сосудистая система.

Вориконазол связывается с удлинением скорректированного интервала QT. Отмечались отдельные случаи возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне применения вориконазолу пациентам с наличием факторов риска, таких как кардіотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут способствовать развитию этого осложнения.

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам с состояниями, потенциально предопределяют склонность к развитию сердечных аритмий, а именно:

* врожденное или приобретенное удлинение скорректированного интервала;

* кардиомиопатия, в частности при наличии сердечной недостаточности;

* синусовая брадикардия;

· наличие симптомных аритмий;

* одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять скорректированный интервал.

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазолу и во время терапии препаратом.

Токсическое воздействие на печень.

Зарегистрированы случаи возникновения тяжелых реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (к которым относятся клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантные формы печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами).

Подобные реакции наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в большинстве случаев – со злокачественными заболеваниями крови). Временные реакции со стороны печени, в том числе гепатит и желтуха, возникали у пациентов без сопутствующих факторов риска. Обычно нарушение функции печени имело обратимый характер и исчезало после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени.

У пациентов, получающих вориконазол, необходимо тщательно отслеживать признаки токсического влияния на печень. Клиническое применение препарата обязательно предусматривает контроль лабораторных показателей функции печени (в том числе АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и минимум раз в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если исходя из оценки соотношения пользы и рисков было принято решение о продолжении лечения, частота проверки функции печени может быть снижена до 1 раза в месяц при условии отсутствия отклонений в показателях функциональных проб печени.

При значительном повышении данных функциональных проб печени применение вориконазолу прекратить, кроме случаев, когда медицинская оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает продолжение терапии у пациента.

Мониторинг функции печени следует проводить как у взрослых, так и у детей.

Побочные реакции со стороны глаз.

Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны глаз, таких как нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек.

У тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом, отмечались случаи острой почечной недостаточности. Вероятно, пациенты, которые лечились вориконазолом, одновременно получали терапию нефротоксичными лекарственными средствами и имели сопутствующие заболевания, которые могли приводить к ухудшению функции почек.

Мониторинг функции почек.

Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления отклонений функции почек. Такой мониторинг обязательно предусматривает проведение лабораторных исследований, в частности определение сывороточного уровня креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы.

Во время лечения вориконазолом необходимо обеспечить тщательный надзор за состоянием пациентов, особенно детского возраста, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)). В такой клинической ситуации может быть рассмотрена возможность осуществления мониторинга сывороточного уровня амилазы или липазы.

Дерматологические побочные реакции.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпей необходимо обеспечить тщательный надзор за состоянием пациента и в случае прогрессирования поражений - прекратить применение вориконазола.

Кроме этого, терапия вориконазолом связывалась с фототоксичностью, в том числе с развитием таких реакций как появление веснушек, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Во время лечения вориконазолом всем пациентам, в том числе детям, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и прибегать к мерам предосторожности, таким как использование защитной одежды и косметических средств с высоким солнцезащитным коэффициентом (SPF).

Длительное лечение.

Длительное применение препарата (с лечебной или профилактической целью) в течение периода свыше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения между пользой и рисками и поэтому врачи должны учитывать необходимость ограничения длительности лечения вориконазолом. При длительной терапии вориконазолом сообщалось о развитии тяжелых побочных явлений, которые описаны далее.

Плоскоклеточная кацинома кожи.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, среди которых были больные с проявлениями фототоксичности в анамнезе. При возникновении реакций фототоксичности необходимо провести консультации с врачами разных профилей и направить пациента к дерматологу. Должен быть рассмотрен вопрос об отмене вориконазола и применении альтернативных противогрибковых средств. В случае продолжения лечения вориконазолом, несмотря на появление реакций фототоксичности необходимо обеспечить плановое проведение регулярных дерматологических обследований пациента с целью раннего выявления и лечения предопухолевых поражений. При выявлении предопухолевых поражений кожи или плоскоклеточного рака кожи лечение вориконазолом следует прекратить.

Неинфекционный периостит с повышением уровня фторидов и щелочной фосфатазы отмечался у пациентов, перенесших трансплантацию. Если у пациента наблюдаются боли в костях и данные рентгенограммы свидетельствуют о наличии признаков периостита, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения вориконазолом после консультаций с соответствующими специалистами разных профилей.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол можно назначать детям от 2 лет и старше.

У детей отмечается более высокая частота случаев увеличения уровня печеночных ферментов. Как у детей, так и у взрослых необходимо проводить мониторинг функции печени. Биодоступность при пероральном применении может быть ограничено у детей в возрасте от 2 до 12 лет вследствие нарушения всасывания препарата и низкой массы тела для соответствующего возраста. В таких выпадах рекомендуется назначать вориконазол внутривенно.

У детей наблюдается более высокая частота реакций фототоксичности. Поскольку сообщали о прогрессировании таких реакций до плоскоклеточного рака кожи, для больных из этой группы должны быть приняты строгие меры, направленные на защиту от воздействия солнечных лучей. Детям с проявлениями фотостарения, такими как лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать действия солнечного света и находиться под наблюдением дерматолога даже после окончания лечения.

Профилактика.

При возникновении побочных явлений, связанных с применением препарата (гепатотоксичность, тяжелые реакции со стороны кожи, в том числе реакции фототоксичности и плоскоклеточный рак кожи, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит), может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения вориконазолом и назначения альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450).

При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня фенитоина. Следует избегать сопутствующего использования фенитоина и вориконазола, кроме случаев, когда польза преобладает риски.

Ефіваренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

При одновременном применении вориконазолу с ефіварензом доза вориконазолу должна быть увеличена до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а доза ефіварензу – снижена до 300 мг с приемом каждые

24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450).

При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего клинического анализа крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеит). Следует избегать сопутствующего применения вориконазола и рифабутина, кроме случаев, когда польза преобладает риски.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

Необходимо избегать сопутствующего применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), кроме случаев, когда оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает использование вориконазолу.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина).

Не рекомендуется одновременно применять вориконазол с эверолимусом из-за возможности значительного повышения концентраций последнего под влиянием вориконазола. Имеющиеся сейчас данные недостаточны для составления рекомендаций относительно применимых доз в таких ситуациях.

Метадон (субстрат CYP3A4).

При одновременном применении вориконазолу с метадоном рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с метадоном, в том числе удлинение скорректированного интервала QT, поскольку уровень метадона в организме повышается в случае комбинированного использования с вориконазолом. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4).

Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре подобны алфентанилу и метаболизируются с помощью CYP3A4 (к примеру, суфентанил), при их одновременном применении с вориконазолом. Учитывая то, что период полувыведения алфентанілу удлиняется в 4 раза при одновременном применении с вориконазолом, а также учитывая данные независимого опубликованного исследования, в котором одновременное применение вориконазолу с фентанилом привело к повышению среднего показателя AUC0-∞ фентанила, может возникнуть потребность в проведении регулярного мониторинга состояния пациентов с целью выявления побочных реакций, связанных с действием опиатов (в том числе удлинение периода контроля функции дыхания).

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4).

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения доз оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, гидрокодон). Может возникнуть потребность в проведении регулярного мониторинга побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Сопутствующее применение перорального вориконазола и перорального флуконазола приводило к значительному повышению показателей Смах и AUC вориконазола у здоровых добровольцев. Не установлено, насколько доза и / или частота применения вориконазола и флуконазола должны быть уменьшены, чтобы избежать возникновения этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.

Таблетки вориконазолу содержат лактозу и их не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Достаточные данные о применении вориконазола в период беременности отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза для матери четко преобладает потенциальные риски для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом.

Кормление грудью. Проникновение вориконазола в грудное молоко не изучали. Кормление грудью следует прекратить в случае начала лечения вориконазолом.

Фертильность. В исследовании на животных у крыс мужского и женского пола не отмечено никаких признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и управлять механизмами. Препарат может вызывать временные обратимые изменения зрения, в том числе нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны избегать выполнения потенциально опасных задач, таких как управление автотранспортом или управления механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки препарата вориконазол следует принимать по крайней мере за1часа до или через1часа после еды.

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазолу и во время терапии препаратом.

Лечение.

Взрослые.

Для достижения первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию внутривенным или пероральным вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний путь введения лекарственного средства можно изменять с внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазолу.

Подробные рекомендации по дозировке приведены далее в таблице:

Дозы

Перорально

Пациенты с массой тела от 40 кг и более*

Пациенты с массой тела 40 кг*

Нагрузочные (в течение первых 24 часов лечения)

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающие (через 24 часа от начала лечения)

200 мг два раза в сутки

100 мг2рази на сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения.

Лечение должно быть как можно короче, в зависимости от клинического состояния и ответа пациента на противогрибковую терапию. Длительное применение вориконазола в течение периода более 180 дней

(6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Корректировка доз (взрослые).

При отсутствии у пациента надлежащего ответа на лечение поддерживающая доза препарата может быть увеличена до 300 мг перорально2разы в сутки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть повышена до 150 мг с прийомом2рази на сутки.

Если у пациента наблюдается непереносимость увеличенной дозы, перорально дозу препаратуслідпоступово зменшуватина 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг2рази на сутки (или

100 мг2рази на сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рекомендации по применению с профилактической целью изложены далее.

Дети (в возрасте от 2 до < 12 лет) и подростки младшего возраста с низкой массой тела (12-14 лет и

< 50 кг)

Вориконазол применял дозах, рекомендованных для детей, поскольку метаболизм препарата у таких подростков младшего возраста, вероятно, более подобен метаболизму у детей, чем у взрослых.

Рекомендованы следующие схемы лечения:

Дозы

Внутривенно

Перорально

Нагрузочные (в течение первых 24 часов лечения)

9 мг/кг массы тела каждые

12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающий (после первых 24 часов лечения)

8 мг/кг массы тела2разы в сутки

9 мг/кг массы тела два раза в сутки (максимальная доза –

350 мг2рази на сутки)

Примечание: по данным популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до

< 17 лет.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения препарата. Вопрос о переходе на пероральный прием может рассматриваться только после значительного клинического улучшения состояния. Следует учитывать, что внутривенная доза вориконазолу из расчета 8 мг/кг массы тела по силе действия почти вдвое превышает пероральную дозу 9 мг/кг массы тела.

Другие подростки (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг и более; в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела)

Пациентам из этой группы вориконазол применять в дозах, рекомендованных для взрослых.

Корректировка доз (дети(от 2 до < 12 лет) и подростки младшего возраста с низкой массой тела (12-14 лет и < 50 кг))

При отсутствии у пациента надлежащего ответа на лечение дозу препарата можно постепенно повышать на 1 мг/кг (или на 50 мг, если исходно применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае непереносимости пациентом лечения дозу постепенно уменьшать на 1 мг/кг (или на 50 мг, если исходно применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Применение препарата детям в возрасте от 2 до < 12 лет с нарушением функции печени или почек не изучали.

Применение с профилактической целью взрослым и детям.

Применение препарата с профилактической целью следует начинать в день трансплантации, может длиться до 100 дней.

Продолжительность профилактического применения должна быть как можно короче, в зависимости от риска возникновения инвазивных грибковых инфекций, связанных с нейтропенией или иммуносупрессией. Период профилактики может быть продлен до 180 дней от дня трансплантации только в случае стойкой иммуносупрессии или реакции отторжения трансплантата (реакция ТПГ – «трансплантат против хозяина»).

Дозы.

С профилактической целью применять схемы лечения, рекомендуемые для лечения в соответствующих возрастных группах, что изложены выше в таблицах.

Длительность профилактики.

Не проводили надлежащего изучения безопасности и эффективности применения вориконазола в течение периода более 180 дней.

При необходимости использования вориконазолу в течение периода, превышающего 180 дней (6 месяцев), необходимо провести тщательную оценку соотношения между пользой и рисками.

Изложенные далее рекомендации касаются применения препарата с лечебной и профилактической целью.

Корректировка доз.

При применении препарата с профилактической целью не рекомендуется проводить корректировку доз в случае недостаточной эффективности или появления нежелательных явлений, связанных с использованием препарата. В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом и использования альтернативных противогрибковых средств.

Корректировка доз при сопутствующем применении с другими лекарственными средствами

Разрешается одновременное применение фенитоина с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазолу увеличена с 200 мг до 400 мг перорально с приемом 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально с приемом 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Следует по возможности избегать применения вориконазолу в комбинации с рифабутином. Однако, если применение такой комбинации считается крайне необходимым, поддерживающая доза вориконазолу может быть повышена с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Ефіваренз можно назначать одновременно с вориконазолом при условии, что поддерживающую дозу вориконазолу увеличили до 400 мг, и принимать каждые 12 часов, а дозу уменьшили на ефіварензу

50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения применения вориконазола следует восстановить терапию эфиварензом в первичной дозе.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке доз.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола, что применяется перорально. Следовательно, пациенты с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не требуют никакой корректировки пероральных доз препарата.

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа; клиренс составляет 121 мл/мин. Вориконазол выводится из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа в количествах, не требующих проведения корректировки доз.

Нарушение функции печени.

У пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени (А и В за Чайлдом-Пью), получающих вориконазол, рекомендуется использовать стандартные нагрузочные дозы, при этом поддерживающие дозы должны быть уменьшены вдвое.

Применение вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (С по Чайлду-пью) не изучали.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения вориконазола пациентам с отклонениями от нормы показателей функциональных проб печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЛФ) или общий билирубин превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз).

Вориконазол связывали с увеличением показателей функциональных проб печени и появлением клинических признаков поражения печени, таких как желтуха, и его можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени только при условии, что польза превышает потенциальный риск. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо тщательно отслеживать проявления токсического действия препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены. Имеющиеся данные недостаточны для составления рекомендаций относительно применимых доз в этой группе больных.

Передозировка.

Уклінічних исследованиях зафиксировано три случая случайной передозировки препарата. Все эти случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенно дозы вориконазола, до пяти раз превышали рекомендуемые дозы. Сообщали об одной побочной реакции, которая проявлялась фотофобией продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщали чаще всего, относились расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы показателей функции печени, угнетение дыхания и боль в животе.

По тяжести побочные реакции обычно были легкими или умеренными. В ходе анализа данных безопасности не было выявлено никаких клинически значимых различий по таким показателям как возраст, расовая принадлежность или пол.

Таблица побочных реакций.

По частоте развития побочные реакции распределены по таким категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редкие (≥1/10 000, < 1/1000), единичные (< 1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна (не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, отмеченные у пациентов, получавших вориконазол:

Класс системы органов

Очень часто ≥1/10

Часто

≥1/100, < 1/10

Нечасто

≥1/1 000, < 1/100

Редкие

≥1/10000,

< 1/1000

Частота неизвестна (не может быть установлена исходя из имеющихся данных)

Инфекции и инвазии

синусит

Псевдомембраноз-ный колит

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Плоскоклі-тынный рак кожи*

Сбоку кровеносной и лимфатической системы

агранулоцитоз1,

панцитопения,

тромбоцитопенія2,

лейкопения, анемия

недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия

Синдром дисемінованоговнутрішньосудин-ногозгортання крови

Сбоку иммунной системы

Повышенная чувствительность

Анафилактоидные реакции

Эндокринные расстройства

Недостаточность надпочечников, гипотиреоз

Гипертиреоз

По бокухарчиванию и обмену веществ

Периферические отеки

Гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

Психические расстройства

депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбужденность, спутанность сознания

Сбоку нервной системы

Головная боль

конвульсии, синкопальное состояние, тремор, гипертонус3, парестезия, сонливость, головокружение

отек мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия

Печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм

Збокуорганів зрения

Нарушение зору6

ретинальные кровоизлияния

поражения зрительного нерва7, отек дисказорового нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит

атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы

Сбоку органов слуха и равновесия

гіпокузія, вертиго, звон в ушах

Со стороны сердца

наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия

фибрилляция желудочков, желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, удлинение интервала на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия

полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт", полная атриовентрикуляр-на блокада, блокада пучка Гиса, атриовентрикулярный узловой ритм

Со стороны сосудов

артериальная гипотензия, флебит

тромбофлебит, лимфангит

Сбоку дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дихання9

синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких

Сбоку желудочно-кишечного тракта

диарея, рвота, боль в животе, тошнота

хейлит, диспепсия, запор, гингивит

перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит

Сбоку печени и желчевыводящих путей

отклонение от нормы показателей функциональ-ных проб печени

желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10

печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

Сбоку кожи и подкожной клетчатки

сыпи

эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема

Синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема

токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфорія, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозный сыпь

Кожная красная волчанка*, эфелиды*, лентиго*

Сбоку скелетно-мышечной и соединительной ткани

боль в спине

артрит

периостит*

Сбоку почек и мочевыводящей системы

острая почечная недостаточность, гематурия

острый некроз канальцев, протеинурия, нефрит

Общие расстройства и осложнения в месте введения

пирексия

боль в груди, отек лица11, астения, озноб

реакцииу месте введения, гриппоподобные симптомы

Результаты исследований

повышение уровня креатинина крови

повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок

1 в том числе фебрильная нейтропения и нейтропения.

2В том числе иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

3В том числе ригидность затылочных мышц и тетания.

4В том числе гипоксически-ишемическая энцефалопатия и метаболическая энцефалопатия.

5В том числе акатизия и паркинсонизм.

6Див. п. «Зрительные расстройства».

7сообщения о случаях длительного неврита зрительного нерва происходили после выхода препарата на рынок.

8Див. раздел «Особенности применения».

9У том числе одышка и одышка при физических нагрузках.

10В том числе медикаментозные поражения печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярные расстройства и гепатотоксичность.

11в том числе периорбитальный отек, отекгуб и ротовой полости.

Описание отдельных побочных реакций на препарат.

Зрительные расстройства.

Очень часто возникали зрительные расстройства (в том числе размытость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, дальтонизм, ціанопсія, заболевания глаз, гало, слабое ночное зрение, осцилопсія, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). Упомянутые зрительные расстройства были временными, имели обратимый характер и в большинстве случаев исчезали самостоятельно в течение 60 минут. Никакие клинически значимые эффекты длительного действия не отмечались. Наблюдалось облегчение указанных симптомов при повторном применении вориконазола. Как правило, зрительные расстройства были легкими и редко требовали прекращения терапии и не связывались с отдаленными последствиями. Зрительные расстройства могут ассоциироваться с повышением концентрации препарата в плазме крови и/или повышением дозы.

Механизм возникновения упомянутых расстройств неизвестен, однако наиболее вероятно, что основное действие происходит в сетчатке. В исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки вориконазол вызывал снижение амплитуды волн на электроретинограмме (эрг). Эрг-метод регистрации электрической активности сетчатки. Не отмечалось прогрессирования изменений показателей эрг в течение

29 дней лечения, а после отмены вориконазола упомянутые изменения полностью исчезали.

После выхода препарата на рынок поступали сообщения о долговременных побочных явлениях со стороны органов зрения.

Дерматологические реакции.

Дерматологические реакции возникали довольно часто у пациентов, которые лечились вориконазолом, однако у таких больных имелись тяжелые сопутствующие заболевания и они получали одновременно другие лекарственные средства. Сыпи в большинстве случаев были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время лечения вориконазолом у пациентов возникали серьезные кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформная эритема (редко).

При возникновении у пациента сыпей необходимо обеспечить тщательный мониторинг за состоянием такого больного и прекратить применение вориконазола в случае прогрессирования поражений. Сообщалось о развитии реакций фоточувствительности, таких как эфелидов, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии препаратом.

Сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи у пациентов, которые лечились вориконазолом в течение длительного времени; механизм развития этого заболевания невыясненной.

Показатели функциональных проб печени.

Повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (что не обязательно является побочной реакцией) возникало в программе клинических исследований с общей частотой 18, 0 % (319/1768) у взрослых и 25, 8 % (73/283) у детей, которые получали вориконазол как в терапевтических, так и в профилактических целях. Отклонение от нормы показателей функциональных проб печени может быть связано с повышением концентрации препарата и/или применимых доз. В большинстве случаев показатели функции печени нормализовались во время лечения без корректировки доз или после такой корректировки, в том числе после отмены терапии.

Применение вориконазола связывали со случаями тяжелого токсического поражения печени у пациентов, которые имели серьезные сопутствующие заболевания. Проявлениями печеночной токсичности были желтуха, гепатит и печеночная недостаточность с летальным исходом.

Профилактика.

При сравнении применения вориконазолу и итраконазола для первичной профилактики у взрослых и подростков, которым была выполнена аллогенная трансплантация ГСК и которые не имели в анамнезе подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций, терапия препаратом исследования была временно приостановлена из-за побочные явления в 39, 3 % пациентов, которые получали вориконазол, и 39, 6 % пациентов, лечившихся итраконазолом. Вследствие побочных явлений со стороны печени, вызванных лечением, терапию препаратом отменили в 50 субъектов (21, 4 %), что лечились вориконазолом, и 18 субъектов (7, 1 %), которые получали итраконазол.

Дети.

Безопасность вориконазола изучали у 288 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), получавших вориконазол с профилактической (183) и лечебной (105) целью. Безопасность вориконазола также изучали дополнительно у 158 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях. В целом профиль безопасности вориконазола у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Однако у детей, если сравнивать с взрослыми, отмечалась тенденция к увеличению случаев повышение уровня печеночных ферментов, что считалось побочным явлением и о котором сообщали (повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 14, 2 % детей и 5, 3 % взрослых). Данные, собранные после выхода препарата на рынок, свидетельствуют о возможности более высокой частоты развития кожных реакций (особенно эритемы) у детей по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, которые получали вориконазол, отмечались такие побочные реакции (возникновение которых может быть обусловлено вориконазолом): реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Поступали сообщения после выхода препарата на рынок о развитии панкреатита у детей.

Срок годности. 2года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Д – р Редди'с Лабораторис Лтд, производственный участок-II.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 42, 45, 46, сек. Бачупалі, округ Медчал Малкайгірі, штат Телангана, Бачупалі Мандал, Индия