РЕЗОЛСТА таблетки 800 мг + 150 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 800 мг + 150 мг

Таблетки, 800 мг + 150 мг

Упаковка

Флакон №30x1

Флакон №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДАРУНАВИР + КОБИЦИСТАТ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15459/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 15.09.2021
  • Состав: 1 таблетка содержит дарунавира этанолата в количестве, соответствующем 800 мг дарунавира, и кобицистата 150 мг
  • Торговое наименование: РЕЗОЛСТА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: РЕЗОЛСТА таблетки 800 мг + 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

РЕЗОЛСТА®

(REZOLSTA®)

Состав:

действующие вещества: darunavir, cobicistat;

1 таблетка содержит дарунавира этанолата в количестве, соответствующем 800 мг дарунавира, и кобицистата 150 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза 2910 15mPa. s; кремния диоксид коллоидный; целлюлоза микрокристаллическая силікатована; кросповидон; магния стеарат; спирт поливиниловый частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); макрогол 3350; тальк; железа оксид красный (Е 172); железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки с надписью «TG» с одной стороны и «800» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТХJ05A R14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Резолста® - это комбинация фиксированных доз антиретровирусного лекарственного средства дарунавира и фармакокинетического усилителя кобицистата.

Антиретровирусная активность Резолсты®обусловлена дарунавиром. Активность кобицистата как фармакокинетического усилителя дарунавира была продемонстрирована в ходе фармакокинетических исследований, во время которых концентрация дарунавира в дозе 800 мг, усиленного кобицистатом в дозе 150 мг, была сопоставимой с концентрацией дарунавира, усиленного 100 мг ритонавира. Дарунавир как компонент таблетки Резолста® является биоэквивалентным дарунавира 800 мг, который применяется со 150 мг кобицистата отдельно.

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (КD 4, 5 х 10-12 М). Препарат избирательно подавляет расщепление полипротеинов gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Кобицистат является необратимым ингибитором ферментов системы цитохрома Р450СУР3А. Угнетение кобіцистатомСУР3А-опосредованного метаболизма усиливает системное воздействие субстратівСУР3А, таких как дарунавир, которые имеют ограниченную биодоступность и сокращенный период полувыведения черезСУР3А-зависимый метаболизм.

Противовирусная активностьinvitro.

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средним значением ЕС50в пределах 1, 2-8, 5 нМ (0, 7-5, 0 нг/мг). Дарунавир проявляет антивирусную активностьinvitroпротив широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы В с ЕС50 в пределах от < 0, 1 до 4, 3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазона клеточных токсических концентраций (от 87 мкМ до > 100 мкМ).

Кобицистат не имеет противовирусной активности против ВИЧ-1 и не противодействует противовирусной активности дарунавира.

Резистентность.

Invitro селекция резистентных к дарунавиру вирусов с дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и выявляли пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: изменение в 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, определяющего снижение чувствительности к дарунавиру у этих вирусов, исследуется.

Дарунавир определяет профиль резистентности Резолсти®. Кобицистат не является избирательным для любых мутаций резистентности ВИЧ из-за отсутствия противовирусной активности.

Низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ-1 наблюдалась у нелеченых пациентов, которым впервые применяли Резолсту®или дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с опытом антиретровирусной терапии (АРТ) при отсутствии мутаций, вызывающих резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs), которым применяли Резолсту®или дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность.

Среди случаев вирусологических неудач в исследовании применения комбинации дарунавира и кобицистата не наблюдалось перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

Фармакокинетика.

В ходе исследования биодоступности было установлено, что концентрации дарунавіру в плазме в равновесном состоянии и после приема пищи у здоровых добровольцев после применения Резолсти® были подобными таковым после применения комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Биоэквивалентность Резолсты® и дарунавира / кобицистата 800 мг/150 мг отдельно была установлена при приеме натощак и после еды здоровыми добровольцами.

Абсорбция.

Дарунавир. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет около 37%. После перорального применения Резолсты®дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии кобицистата достигается через 3-4, 5 часа, кобицистата – через 2-5 часов после приема.

При применении с пищей относительная биодоступность дарунавира увеличивается в 1, 7 раза по сравнению с приемом без пищи. Поэтому таблетки Резолста®следует принимать во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение.

Дарунавир. Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, прежде всего с альфа-1-кислым гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88, 1 ± 59, 01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СВ)) и увеличивался до 131 ± 49, 91 (среднее значение ± СВ) в присутствии 100 мг ритонавира дважды в сутки.

Кобицистат. Около 97-98% кобицистата связывается с белками плазмы, среднее значение отношения концентрации в плазме к концентрации в крови составляет 2.

Метаболизм.

Дарунавир. В экспериментахinvitroна микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохромуСУРмайже исключительно ферментомСУР3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали14с-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

Кобицистат. Кобицистат подчиняется окислительному метаболизму, опосредованному преимущественносур3а4 и незначительно CYP2D6, и не подвергается глюкуронидации. После перорального применения14с-кобицистата было установлено, что 99% радиоактивности в плазме приходится на долю неизмененного кобицистата. В моче и Кале было обнаружено незначительное количество неактивных метаболитов.

Вывод.

Дарунавир. После однократного применения 400 мг14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79, 5% и 13, 9% радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавіру приходилось около 41, 2 % и 7, 7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составлял 32, 8 л/г (без ритонавира) и 5, 91 л/г в присутствии низкой дозы ритонавира.

Кобицистат. После перорального применения14с-кобицистата 86% и 8, 2% дозы определялись в кале и моче соответственно. Средний конечный период полувыведения кобицистата после применения таблетки Резолста®составляет примерно 3-4 часа.

Особые категории пациентов.

Дети.

Фармакокинетика Резолсты®у детей не исследовалась.

Пациенты пожилого возраста.

Дарунавир. Для данной категории пациентов доступны ограниченные данные. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значительных расхождений фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18-75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако только ограниченное количество данных было доступно для пациентов старше 65 лет.

Кобицистат. Фармакокинетика кобицистата у пациентов пожилого возраста (от 65 лет) исследована не полностью.

Пол.

Дарунавир. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16, 8 %) концентрации дарунавіру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Кобицистат. Клинически важных разногласий в фармакокинетике кобицистата у мужчин и женщин выявлено не было.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение Резолсти®пациентам с нарушениями функций почек не исследовалось.

Дарунавир. Результаты исследований по применению 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавиру не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значительных различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

Кобицистат. Исследование фармакокинетики кобицистата проводили с участием пациентов с нарушениями функций почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) без ВИЧ-инфекции. Значительных отличий фармакокинетики кобицистата у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек выявлено не было.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение Резолсти®пациентам с нарушениями функций печени не исследовалось.

Дарунавир. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) дважды в сутки было установлено, что общие концентрации дарунавира в плазме у пациентов с легкой (Чайлд-пью, класс а, n = 8) и умеренной (Чайлд-пью, класс в, n = 8) печеночной недостаточностью были схожими с таковыми у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была около 55 % (класс а) и 100% (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять комбинацию дарунавир/ритонавир следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не исследовалось.

Кобицистат. Кобицистат метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследование фармакокинетики кобицистата проводили с участием пациентов без ВИЧ-инфекции с умеренными нарушениями функций печени (Чайлд-пью, класс в). Клинически важных отличий фармакокинетики кобицистата у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с умеренными нарушениями функций печени выявлено не было. Корректировки дозы препарата Резолста®пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (Чайлд-пью, класс с) на фармакокинетику кобицистата не исследовался.

Пациенты с ко-инфекцией гепатита В и/или С

В ходе клинических исследований получено недостаточно фармакокинетических данных для оценки влияния инфекции вируса гепатита В и / или С на фармакокинетику дарунавира и кобицистата.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Резолста® в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека
(ВИЧ-1).

При решении вопроса о начале применения препарата Резолста® следует руководствоваться результатам генотипического тестирования.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-пью, класс с).

Одновременное применение с любым из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможности потери терапевтического эффекта:

▪ карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (противосудорожные);

▪ рифампицин (антимикобактериальное лекарственное средство);

▪ лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя продырявленного(Hypericumperforatum).

Одновременное применение препарата с нижеприведенными субстанциями, что связано с развитием серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов:

- альфузозин (антагонист альфа 1-адренорецепторов);

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические/ антиангинальные лекарственные средства);

- астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);

- колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью (средство против подагры);

- рифампицин (антимикобактериальное лекарственное средство);

- препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);

- цисаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);

- пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

- триазолам, мидазолам, принимаемые перорально (седативные/снотворные); предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. В разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»;

- силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа);

- симвастатин и ловастатин (ингибиторы HMG-Соаредуктазы);

- тикагрелор (противотромботические препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследований взаимодействий лекарственных средств с применением Резолсты®не проводилось. Поскольку Резолста®содержит дарунавир и кобицистат, взаимодействия, выявленные при применении дарунавира (в комбинации с низкой дозой ритонавира) и кобицистата, ожидаются и при применении препарата Резолста®. Исследования взаимодействий с применением дарунавира / ритонавира и кобицистата проводились только при участии взрослых.

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир / кобицистат

Дарунавир является ингибитором сур3а, слабым ингибитором CYP2D6 и ингибитором Р-гликопротеина (р-гп). Кобицистат является обратным ингибитором сур3ата слабым ингибитором CYP2D6. Кобицистат подавляет белки-транспортеры Р-гликопротеин, BCRP, MATE1, OATP1B1 таОАТР1В3. Одновременное применение кобицистата и лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, может привести к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Кобіцистат не пригнічуєСУР1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 абоСУР2С19. Не ожидается, что кобіцистат індукуватиме CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 или Р-гп (MDR1). Одновременное применение дарунавіру/кобіцистату и лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно за участюСУР3А, может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что, в свою очередь, может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Поэтому препарат Резолста® не следует применять с лекарственными средствами, метаболизм которых определяется 3а и повышение концентраций которых в плазме может вызывать серьезные и / или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон).

Лекарственные средства, которые влияют на дарунавир / кобицистат

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментамисур3а. Одновременное применение с індукторамиСУР3А(например с эфавиренцом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, рифампицином, рифапентином, рифабутином, растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя(Hypericum perforatum)) может привести к повышенному клиренсу дарунавиру и кобицистату и субтерапевтическим концентрациям дарунавира и кобицистата в плазме (см. раздел «противопоказания» и таблицу, приведенную ниже).

Одновременное применение Резолсты® и других лекарственных средств, угнетающих сур3а (например системных азолов, в частности кетоконазола и клотримазола), может снизить клиренс дарунавира и кобицистата, что приведет к увеличению их концентраций в плазме. Данные взаимодействия описаны в таблице ниже.

Резолсту® не следует применять одновременно со схемами лечения, содержащими ритонавир или кобицистат, а также в комбинации с отдельными компонентами Резолсты®(дарунавиром или кобицистатом). Резолсту® не следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, требующими фармакокинетического усилителя, поскольку рекомендации по дозировке для таких комбинаций не установлены.

Таблица взаимодействий

Взаимодействие Резолсты® с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами указано в таблице 1 и опирается на взаимодействия, выявленные для дарунавира/ритонавира и кобицистата.

Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), применяемого одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами. Если рекомендации для Резолсти®отличаются от рекомендаций для дарунавіру, усиленного ритонавиром, это указано в таблице 1. См. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Презиста®для дальнейшей информации.

Таблица 1.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКЕ

Лекарственные средства

Взаимодействие

Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

Не ожидается, что долутегравир будет влиять на фармакокинетику Резолсты®.

Резолста®и долутегравир можно применять без коррекции доз.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования позволяют предположить, что ралтегравир может вызвать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови.

Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым.

При одновременном применении Резолсты®в комбинации с ралтегравиром коррекция доз не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

Взаимодействия не ожидается.

Резолсту®и диданозин можно применять без коррекции доз.

Диданозин следует применять натощак, поэтому его принимают за 1 ч до или через 2 ч после приема Резолсти®с пищей.

Тенофовиру дизопроксила фумарат

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию тенофовира в плазме

(угнетение Р-гликопротеина).

Резолсту®и тенофовиру дизопроксилу фумарат можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении Резолсты®с тенофовира дизопроксила фумаратом рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием или у пациентов, принимающих нефротоксические средства.

Абакавир

Емтрицитабін

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Вследствие различных путей элиминации других НИОТ (емтрицитабіну, ламівудину, ставудину и зидовудина), которые преимущественно выводятся почками, и абакавира, который не метаболізуєтьсяСУР, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств и Резолсти®.

Резолсту®можно применять с этими НИОТ без корекціїдоз.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц

Ожидается, что эфавиренц уменьшит концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме

(індукціяСУР3А).

Одновременное применение резолсты®и эфавиренца не рекомендуется.

Рекомендация отличается для дарунавира, усиленного ритонавиром. См. инструкцию для медицинского применения дарунавира для более подробной информации.

Этравирин

Ожидается, что этравирин уменьшит концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме

(індукціяСУР3А).

Одновременное применение резолсты®и этравирина не рекомендуется.

Рекомендация отличается для дарунавира, усиленного ритонавиром. См. инструкцию для медицинского применения дарунавира для более подробной информации.

Невирапин

Ожидается, что невирапин уменьшит концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме (индукциясур3а). Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию невирапина в плазме (угнетениесур3а).

Одновременное применение резолсты®и невирапина не рекомендуется.

Рекомендация отличается для дарунавира, усиленного ритонавиром. См. инструкцию для медицинского применения дарунавира для более подробной информации.

Рилпивирин

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию рилпивирина в плазме (угнетениесур3а).

Резолсту®можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы, поскольку ожидаемое повышение концентрации рилпивирина не является клинически важным.

АНТАГОНИСТЫ CCR5

Маравирок,

150 мг 2 раза в сутки

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию маравирока в плазме (угнетениесур3а).

Рекомендуемая доза маравирока при одновременном применении с Резолстой® - 150 мг 2 раза в сутки. О более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения маравирока.

АНЕСТЕТИКИ

Альфентанил

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию альфентанила в плазме.

При одновременном применении с Резолстой®может потребоваться снижение дозы альфентанила и контроль рисков развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

Антациды

Гидроксид алюминия / магния

Кальция карбонат

Взаимодействия не ожидается.

Резолсту®можно применять одновременно с антацидами без коррекции доз.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Лидокаин (системный)

Хинидин

Ранолазин

Ожидается, что Резолста®может повышать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме

(угнетение CYP3A).

Рекомендуется с осторожностью применять Резолсту®с антиаритмическими препаратами и, если это возможно, контролюватитерапевтичні концентрации этих препаратов.

Одновременное применение Резолсти®с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (при системном применении), хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

Ожидается, что Резолста®может повышать концентрацию дигоксина в плазме

(угнетение р-гп).

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать минимальную дозу дигоксина на начала терапии в случае одновременного применения с Резолстою®. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект с учетом общего клинического состояния.

Антибиотики

Кларитромицин

Ожидается, что Кларитромицин может повысить концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме (угнетение CYP3A).

Концентрация кларитромицина может увеличиваться при одновременном применении с Резолстою®

(угнетение CYP3A).

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с Резолстою®.

При применении кларитромицина пациентам с нарушениями функций почек см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Антикоагулянты

Апиксабан

Дабигатрана этексилат

Ривароксабан

Одновременное применение Резолсти® с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (угнетение CYP3A и/или P-гликопротеина).

Резолсту®не следует применять одновременно с этими препаратами.

Тикагрелор

Одновременное применение Резолсти® с этим антикоагулянтом может повышать его концентрацию

(угнетение CYP3A и / или P-гликопротеина).

Одновременное применение Резолсты®и тикагрелора противопоказано.

Рекомендуемое применение других антикоагулянтов, на которые не влияет угнетение или индукция CYP (например прасугреля).

Варфарин

Резолста®может изменять концентрациюварфарина приодновременном применении.

Следует контролировать международное нормализованное соотношение, если варфарин применяют одновременно с Резолстою®.

Противосудорожные

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Ожидается, что эти противосудорожные средства уменьшат концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме крови

(индукция ферментов CYP450).

Одновременное применение этих лекарственных средств с Резолстой®противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Антидепрессанты

Растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного(Hypericumperforatum)

Ожидается, что экстракт зверобоя продырявленного уменьшит концентрации дарунавира и / или кобицистата в плазме крови

(индукция ферментов СУР3А).

Одновременное применение экстракта зверобоя продырявленного с Резолстой®противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Пароксетин

Сертралин

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

Резолста® может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме

(подавление CYP2D6 и / или CYP3A).

Предварительные данные с ритонавир-усиленным дарунавиром продемонстрировали снижение концентраций этих антидепрессантов в плазме (механизм неизвестен), что может быть связано с ритонавиром.

Резолста®может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови

(подавление CYP2D6 и / или CYP3A).

При одновременном применении Резолсти® с антидепрессантами рекомендуется клиническое наблюдение, может потребоваться титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клиническим ответом.

Противодиабетические

Метформин

Ожидается, что Резолста®повышать концентрацию метформина в плазме (пригніченняМАТЕ1).

Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента и корректировка дозы метформина при одновременном применении Резолсти®.

Противогрибковые

Клотримазол

Флуконазол

Итраконазол

Кетоконазол

Посаконазол

Вориконазол

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию этих противогрибковых средств в плазме, концентрация дарунавира и / или кобицистата также может повышаться

(угнетение CYP3A).

Концентрация вориконазолу может увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с Резолстою®.

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение.

В случае необходимости одновременного применения кетоконазола и Резолсты®суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Вориконазол не следует применять с Резолстою®, кроме случаев, когда польза превышает риск.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицын

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию колхицина в плазме

(пригніченняСУР3А и/или
Р-гп).

В случае необходимости применения Резолсти®пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется уменьшение дозы колхицина или перерыв в лечении. Одновременное применение Резолсти ®с колхицином пациентам с нарушениями функции почек и печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/

люмефантрин

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию люмефантрина в плазме (угнетение CYP3A).

Применение Резолсты®и артеметеру / люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением влияния люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Ожидается, что рифампин будет снижать концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме

(индукция ферментов СУР3А).

Одновременное применение Резолсти®с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифабутин

Рифапентин

Ожидается, что эти антимикобактериальные лекарственные средства будут снижать концентрацию дарунавира и/или кобицистата в плазме (индукция ферментов СУР3А).

Одновременное применение Резолсти®с рифабутином и рифапентином не рекомендуется. Если комбинация необходима, рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например понедельник-среда-пятница). Необходим усиленный контроль зависимых от рифабутина побочных реакций, включая нейтропению и увеит. Дальнейшее уменьшение дозы рифабутина не исследовалось. Следует помнить, что дозировка 150 мг 2 раза в сутки может не обеспечить достаточной концентрации рифабутина и таким образом привести к резистентности к рифамицину и неудачи лечения. Следует обратиться к официальным руководствам по лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Рекомендация отличается для дарунавира, усиленного ритонавиром. См. инструкцию для медицинского применения дарунавира для более подробной информации.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Резолста®может повышать концентрацию этих средств в плазме крови

(угнетение CYP3A).

Концентрация этих противоопухолевых лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с Резолстою®, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с Резолстою®.

Одновременное применение эверолимуса с Резолстой®не рекомендуется.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Пимозид

Сертиндол

Кветиапин

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови

(угнетение СУР3А).

Рекомендуемое клиническое наблюдение при одновременном применении Резолсты®и перфеназина, рисперидона или тиоридазина. Следует оценить необходимость снижения дозы этих препаратов.

Одновременное применение Резолсты®с пимозидом, кветиапином или сертиндолом противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Резолста®может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов (угнетение СУР3А).

Рекомендовано клиническое наблюдение при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с Резолстою®. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Ожидается, что Резолста®может увеличивать концентрацию антагонистов кальциевых каналов

(угнетение CYP3A и / или CYP2D6).

Рекомендовано клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с Резолстою®.

Кортикостероиды

Будесонид Флутиказон

Преднизон

Ожидается, что Резолста®может увеличивать концентрацию этих кортикостероидов

(угнетение CYP3A).

Одновременное применение Резолсты®и будесонида или флутиказона не рекомендуется, за исключением потенциального преимущества лечения над риском системных кортикостероидных эффектов.

Одновременное применение Резолсты®и преднизона может увеличивать риск развития системных кортикостероидных эффектов, в том числе синдрома Кушинга и супрессии надпочечников. При одновременном применении Резолсты®с кортикостероидами рекомендуется клиническое наблюдение.

Дексаметазон

(для системного применения)

Дексаметазон (для системного применения) может уменьшать концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме крови

(индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять Резолсту®с дексаметазоном для системного применения.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Ожидается, что бозентан будет снижать концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме (индукциясур3а).

Ожидается, что Резолста®может повышать уровень бозентана в плазме крови (угнетениесур3а).

Одновременное применение Резолсты®и бозентана не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (HCV))

Ингибиторы NS3-4A

Боцепревир

Телапревир

Ожидается, что эти противовирусные средства будут снижать концентрацию дарунавира и/или кобицистата в плазме.

Резолста®может снижать концентрацию этих противовирусных средств.

Не рекомендуется применять Резолсту®одновременно с боцепревиром или телапревиром.

Симепревир

Ожидается, что Резолста®может повышать концентрацию симепревира в плазме. Симепревир может повышать концентрацию дарунавира и / или кобицистата в плазме.

Не рекомендуется применять Резолсту®одновременно с симепревиром.

ИНГИБИТОРЫ HMG-COA РЕДУКТАЗЫ

Аторвастатин

Флувастатин

Питавастатин

Правастатин

Розувастатин

Ловастатин

Симвастатин

Ожидается, что Резолста®будет повышать концентрацию этих ингибиторов HMG-СоА редуктазы в плазме (угнетение и/или транспортировкасур3а).

Одновременное застосуванняРезолсти®таінгібіторівHMG-СоА редуктазы может повышать концентрацию последних в плазме, что может привести к таких побочных реакций, как миопатия.

В случае необходимости одновременного применения ингибиторов HMG-СоА редуктазы и Резолсты® рекомендована наименьшая возможная начальная доза и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным контролем безопасности применения.

Одновременное применение Резолсти® с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Антагонисты Н2-рецепторов

Циметидин

Фамотидин

Низатидин

Ранитидин

Взаимодействия не ожидается.

Резолсту®можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки дозы.

Иммуносупрессанты

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Ожидается, что концентрация циклоспорина, такролимуса или сиролимуса в плазме будет увеличиваться при одновременном применении с Резолстой®

(пригніченняСУР3А).

Рекомендовано осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами имуносупресантив при одновременном применении препаратов.

Одночаснезастосуванняеверолімусу таРезолсти®не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Сальметерол

Ожидается, что Резолста®может увеличивать концентрацию сальметерола в плазме

(угнетение CYP3A).

Одновременное применение Резолсти®с сальметеролом не рекомендуется, поскольку может привести к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовой тахикардии.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ОПИОИДЫ

Бупренорфин/

налоксон

Ожидается, что Резолста®будет увеличивать концентрацию бупренорфина и / или норбупренорфина в плазме.

При одновременном применении с Резолстою®коррекцию дозы можно не проводить, однако рекомендовано вести клиническое наблюдение в отношении появления опиоидной интоксикации.

Метадон

Ожидается, что Резолста®будет увеличивать концентрацию метадона в плазме.

При применении дарунавира, усиленного ритонавиром, наблюдалось незначительное уменьшение концентрации метадона в плазме. Для подробной информации см. инструкцию для медицинского применения дарунавира.

Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением

Резолсти®. Рекомендовано клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может потребовать коррекции доз для некоторых пациентов.

Фентанил

Оксикодон

Трамадол

Ожидается, что Резолста®будет увеличивать концентрацию этих анальгетиков в плазме (угнетение CYP2D6 и/абоСУР3А).

Рекомендуемое клиническое наблюдение приодновременном применении Резолсты® с этими анальгетиками.

ЭСТРОГЕНОСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол

Норетиндрон

Ожидается, что Резолста®изменять концентрации этинилэстрадиола и/или норэтиндрона в плазме (пригніченняСУР3А, індукціяUGT/SULT).

Невозможно предоставить рекомендации по дозировке при одновременном применении с Резолстой®. Рекомендовано применять альтернативные средства контрацепции при лікуванніРезолстою®.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (PDE-5)

Для лечения эректильной дисфункции

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

Аванафил

Ожидается, что Резолста®будет увеличивать концентрацию этих ингибиторов PDE - 5 в плазме

(пригніченняСУР3А).

Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа с Резолстой®следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение резолсты® с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, Рекомендуемая разовая доза силденафила не превышает 25 мг на 48 часов, варденафила - 2, 5 мг на 72 часа, тадалафила - 10 мг на 72 часа.

Применение Резолсты®и аванафила противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Для лечения легочной артериальной гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Ожидается, что Резолста®будет увеличивать концентрацию этих ингибиторов PDE - 5 в плазме

(пригніченняСУР3А).

Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с одновременным применением Резолсти®не установлена. Существует повышенный риск возникновения зависимых от силденафила побочных реакций (в т. ч. расстройств зрения, гипотензии, длительной эрекции и синкопе). Поэтому одновременное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с Резолстою®противопоказано.

Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с Резолстою®не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Декслансопразол

Эзомепразол

Лансопразол

Омепразол

Пантопразол

Рабепразол

Взаимодействия не ожидается.

Резолсту®можно одновременно применять с ингибиторами протонной помпы без корректировки доз.

СЕДАТИВНЫЕ / СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон

Клоразепат

Диазепам

Естазолам

Флуразепам

Мидазолам (парентерально)

Золпидем

Мидазолам (пероральный)

Триазолам

Ожидается, что Резолста®может повышать концентрацию этих успокаивающих/снотворных препаратов в плазме

(пригніченняСУР3А).

При одновременном применении резолсты® с этими препаратами рекомендуется клиническое наблюдение, следует рассмотреть целесообразность применения более низких доз седативных / снотворных препаратов.

Следует быть осторожными при применении Резолсты®одновременно с пероральным мидазоламом.

Если Резолсту®применяют вместе с парентеральным мидазоламом, это должно происходить в отделении интенсивной терапии или подобном для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или увеличение седации. Следует оценить возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится большая, чем одноразовая, доза.

Применение Резолсты®с триазоламом или пероральным мидазоламом противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при применении антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать такого риска. Во время лечения препаратом Резолста®пациентам следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавир связывается преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином. Это связывание с белком зависит от концентрации и является индикатором насыщенности связи. Поэтому замещение лекарственными средствами, которые имеют более высокую способность к связыванию с альфа-1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение

Резолсту®нельзя применять у пациентов с опытом АРТ, имеющие одну или более мутаций резистентности к дарунавіру (DRV-RAMs) или количество РНК ВИЧ-1 ≥ 100000 копий/мл или CD4+ < 100 клеток/106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинации с оптимизированным фоновым режимом, другие чем ≥ 2 НИОТ, у этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные данные относительно пациентов с другими генетическими группами ВИЧ-1, чем группа В (см. раздел " фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Информация о применении Резолсты ® пациентам в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, поэтому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов, поскольку у них чаще имеется дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию(см. раздел «способ применения и дозы»).

Тяжелые реакции со стороны кожи.

Во время клинических исследований дарунавіру/ритонавира (N = 3063) в 0, 4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, сопровождающихся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS синдромта синдром Стивенса-Джонсона наблюдались редко (< 0, 1 %), в течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного екзантематозного пустулеза. Если развиваются тяжелые реакции со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение Резолсти®. Эти реакции могут включать, но не ограничиваются такими симптомами как: тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира / ритонавира.

Аллергия на сульфонаміди.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Резолсту®следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонаміди.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения дарунавира/ритонавира. В течение программы клинических исследований (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0, 5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию дарунавиром/ритонавиром. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциальным летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо обратиться за информацией к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Резолстой®следует провести соответствующие лабораторные исследования и контролировать состояние пациентов во время терапии. Следует контролировать уровни аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов с уровнями трансаминаз, что были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии Резолстою®.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимым повышением уровня печеночных ферментов и/или симптомов, таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют Резолсту®, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печени.

Безопасность и эффективность Резолсты®, дарунавира или кобицистата не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Резолсту®следует с осторожностью применять пациентам со средней и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Кобицистат снижает клиренс креатинина путем угнетения его тубулярной секреции. Это следует учитывать при назначении Резолсти®пациентам, значение клиренса креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств. Для более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения кобицистата.

Не следует начинать лечение Резолстой®пациентов, у которых клиренс креатинина менее 70 мл / мин и которые одновременно применяют один или более лекарственных средств, требующих коррекции доз в зависимости от клиренса креатинина (например емтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил).

Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавиру и кобицистату присуща высокая степень связывания с белками плазмы, поэтому не ожидается, что гемодиализ или перитонеальный диализ является эффективным для выведения этих препаратов из организма. На сегодня недостаточно данных для определения, ассоциируется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и кобицистата с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимами лечения, включающими только тенофовира дизопроксила фумарат без кобицистата.

Пациенты, больные гемофилией.

Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали дополнительно фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет / гипергликемия.

У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, в т. ч. ингибиторы протеазы, сообщалось о случаях впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и иногда сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания, некоторые из которых нуждались в лечении препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). На это время нет информации относительно отдаленных последствий этого явления, а его механизм во многом неизвестен. Выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также длительная терапия антиретровирусными препаратами и сопутствующие метаболические нарушения. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные средства следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушение липидного метаболизма следует лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекрозу чаще отмечались у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости консультации врача при появлении болей в суставах, скованности суставов или затруднения движений.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызваннуюPneumocystis jiroveci (ранее известная какPneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалительных процессов и провести соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира / низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Сообщалось также о развитии аутоиммунных заболеваний (например болезни Грейвса) в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Сообщалось об опасных для жизни и летальные случаи взаимодействия лекарственных средств у пациентов, которые одновременно применяли колхицин и мощные інгібіториСУР3Ата Р-гликопротеина.

Резолсту®не следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, что требуют фармакокинетического усиления, поскольку рекомендации по дозировке не установлены, а также с лекарственными средствами, содержащими ритонавир, или схемами лечения, содержащие ритонавир или кобіцистат.

В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцируетсур1а2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или cypt1a1. В случае перехода с ритонавира на кобицистат следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения Резолстой®, особенно если дозы любого лекарственного средства корректировали при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя.

Дети.

Резолста®не рекомендуется для применения детям.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Полноценных исследований применения дарунавира или кобицистата беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Резолсту®можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза от его применения для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, попадают ли дарунавир и кобицистат в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг/день) приводил к токсичности. Исследования на животных показали, что кобицистат попадал в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения препаратом Резолста®должны воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира или кобицистата на способность к рождению у людей. В исследованиях на животных влияния на способность рожать не наблюдалось. На основе этих данных влияния на способность к рождению у человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Резолста®не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. Пациентов следует предупредить, что после начала терапии препаратом Резолста®нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации с врачом.

Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендуемая доза Резолсти®- 1 таблетка в сутки во время еды.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение.

Пациентам с опытом АРТ, в которых отсутствуют мутации резистентности к дарунавіру (DRV-RAMs)1, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток/106/л (см. раздел «Показания»), рекомендуемая доза Резолсти®– 1 таблетка в сутки во время еды.

1(DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Всем другим пациентам или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования следует применять другие антиретровирусные лекарственные средства (см. инструкции для медицинского применения других лекарственных средств относительно рекомендаций по дозированию).

Рекомендации по пропущенной дозе.

Если пропущен прием Резолсти®в пределах 12 часов от обычного применения необходимо принять прописанную дозу Резолсти®с пищей как можно быстрее. Если прошло более 12 часов от обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную программу дозирования.

Пациенты пожилого возраста.

Относительно этой группы пациентов доступна ограниченная информация, поэтому Резолсту®следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетических данных относительно применения Резолсты®пациентам с печеночной недостаточностью нет.

Дарунавир и кобицистат метаболизируются в печени. Данные отдельных исследований с применением дарунавира / ритонавира и кобицистата предполагают, что нет необходимости уменьшать дозу для пациентов со средней (Чайлд-пью, класс А) или умеренной (Чайлд-пью, класс в) печеночной недостаточностью, однако Резолсту®следует с осторожностью применять таким пациентам.

Нет фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и / или кобицистата и ухудшению его профиля безопасности. Резолсту®противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс С) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Кобицистат снижает клиренс креатинина путем угнетения тубулярной секреции креатинина. Не следует начинать лечение Резолстой®пациентам, у которых клиренс креатинина менее 70 мл / мин и которые одновременно применяют один или более лекарственных средств, требующих коррекции доз в зависимости от клиренса креатинина (например емтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил).

Поскольку почечный клиренс кобицистата и дарунавира очень ограничен, особых оговорок относительно дозировки Резолсты®пациентам с нарушениями функций почек нет. Применение дарунавира, кобицистата или их комбинации пациентам на диализе не исследовалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке этой категории пациентов.

Относительно дополнительной информации относительно кобицистата см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Способ применения.

Резолсту®необходимо принимать не позднее чем через 30 минут после приема пищи. Таблетки следует глотать целыми для обеспечения приема всей дозы дарунавира и кобицистата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Резолсты®детям не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Сведения относительно острой передозировки при применении препарата Резолста® или дарунавира с кобицистатом ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозуванніРезолстою®неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей. Для выведения препарата, который не успел всосаться, показаны промывание желудка и очищающая клизма. Может быть назначено активированный уголь для выведения неабсорбированного активного субстанции. Дарунавирта кобицистата значительных количествах связываются с белками плазмы и поэтому не выводятся с помощью диализа.

Побочные реакции.

Профиль безопасности Резолсты® опирается на доступные данные клинических исследований применения дарунавира, усиленного кобицистатом или ритонавиром, кобицистата и данных постмаркетингового наблюдения применения дарунавира/ритонавира. Во многих случаях нельзя четко определить, связана побочная реакция с дарунавиром, ритонавиром, кобицистатом, большим количеством лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ, является ли следствием процесса болезни.

Поскольку Резолста® содержит дарунавир и кобицистат, можно ожидать любую побочную реакцию, ассоциированную хотя бы с одним компонентом.

В течение фазы III клинического исследования с применением дарунавіру/кобіцистату (N = 313 пациентов с опытом и без опыта лечения), в 66, 5 % наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Средняя продолжительность лечения для пациентов составляла 58, 4 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были диарея (28%), тошнота (23 %), сыпь (16 %). Тяжелые побочные реакции включали сахарный диабет, гиперчувствительность (к лекарственному средству), воспалительный синдром иммунной реактивации, сыпь и рвота. Каждая из этих серьезных побочных реакций возникала только у одного пациента (0, 3 %), кроме высыпания, которое возникло у двух (0, 6 %) пациентов.

В течение программы клинических исследований (N = 2613 пациентов с опытом АРТ, которые начали терапию дарунавиром 600 мг / ритонавиром 100 мг дважды в сутки) у 51, 3% пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения для пациентов составляла 95, 3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Самыми частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации дарунавир/ ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в нелеченых добровольцев был подобен профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки у пациентов с опытом АРТ, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая чаще наблюдалась у нелеченых пациентов. Дополнительных данных относительно профиля безопасности комбинации дарунавир / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки у нелеченных добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было (средняя продолжительность лечения составляла 162, 5 недели).

Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В пределах каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000) и неизвестно (частоту нельзя определить из доступных данных).

Таблица 2.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов при применении дарунавира / кобицистата


Система органов/

частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

часто

нечасто

гиперчувствительность (к лекарственному средству)

синдром иммунного восстановления

Со стороны метаболизма

часто

липодистрофия (включая липогипертрофию, липодистрофию, липоатрофию)*, анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия

Психические расстройства

часто

аномальные сны

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

часто

нечасто

диарея, тошнота

рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение уровня ферментов поджелудочной железы

острый панкреатит

Гепатобилиарные расстройства

часто

нечасто

повышение уровня печеночных ферментов

гепатит*, цитолитический гепатит*

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

часто

редко

неизвестно

высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные, зудящие высыпания, генерализованные высыпания и аллергический дерматит)

ангиоэдема, зуд, крапивница

высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS - синдром)* синдром Стивенса-Джонсона*

токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*

Со стороны мышечной и соединительной ткани

часто

миалгия, остеонекроз*

Со стороны репродуктивной системы

нечасто

гинекомастия*

Общие расстройства

часто

нечасто

утомляемость

астения

Лабораторные показатели

часто

повышение уровня креатинина крови

* - Данные побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира/кобицистата, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира/кобицистата.

Отдельные побочные реакции

Высыпания

Во время клинических исследований применения дарунавира / ритонавира и дарунавира/кобицистата высыпания, которые наблюдались, были от легкой до умеренной степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали при прекращении лечения. В случае тяжелых реакций со стороны кожи см. раздел «Особенности применения». В исследовании применение дарунавира в дозе 800 мг в комбинации с кобицистатом 150 мг один раз в сутки и другими антиретровирусными средствами 2,2% пациентов прекратили лечение из-за высыпания.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира на задней поверхности шеи (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия может быть связана с нарушениями со стороны метаболизма, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения креатинфосфокиназы, миалгию, миозиты и редко-рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Наблюдались случаи остеонекрозу, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось также о развитии аутоиммунных заболеваний (такие как болезнь Грейвса), однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Сообщалось о случаях увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Снижение клиренса креатинина

Кобицистат снижает клиренс креатинина путем угнетения тубулярной секреции креатинина. В целом увеличение сывороточного креатинина из-за ингибиторного воздействия кобицистата не превышает 0, 4 мг/дл.

Влияние кобіцистату на клиренс креатинина изучали в исследовании И фазы у пациентов без нарушений функции почек (скорость клубочковой фильтрации (ШКФ) ≥ 80 мл/мин, n =12) и с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени (ШКФ 50-79 мл/мин, n = 18). Изменение скорости клубочковой фильтрации, которую рассчитывали по методу Коккрофт-Голта (ШКФКГ), от исходного уровня наблюдалась в течение 7 дней после начала лечения кобіцистатом в дозе 150 мг среди пациентов без нарушений функции почек (-9, 9 ± 13, 1 мл/мин) и с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени (-11, 9 ± 7, 0 мл/мин). Такие снижения Скфк разворачивались к исходному уровню после прекращения применения кобицистата и не влияли на СКФ, которую измеряли по клиренсу иогексола.

Во время исследования III фазы снижение Скфкгнаблюдалось на 2 недели и оставалось таковым до 48 недели. Среднее отклонение от исходного уровня составило -9, 6 мл/мин на 2-й неделе и -9, 6 мл/мин на 48-й неделе.

Относительно более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения кобицистата.

Дети

Безопасность и эффективность применения Резолсти®детям не установлены (см. раздел «Особенности применения»).

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Существуют ограниченные данные по применению Резолсты®пациентам с ко-инфекцией вируса гепатита В или с. Среди1968 пациентов, получавших лечение дарунавиром с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, 236 пациентов былипаралельно инфицированныегепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печени, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Срок годности после вскрытия флакона – 6 недель.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой из полипропилена для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии.

Янссен-Силаг С. п. А. /JanssenCilagS. p. A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ВИА С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.