РЕВОЛАД™ таблетки 25 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 25 мг
Таблетки, 50 мг

Таблетки, 25 мг

Упаковка

Блистер №7x4

Блистер №7x4

от 4925 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭЛТРОМБОПАГ

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11300/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 25 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина)
  • Торговое наименование: РЕВОЛАД™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Упаковка

Блистер №7x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: РЕВОЛАД™ таблетки 25 мг инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

РЕВОЛАД™

(REVOLADE™)

Состав:

действующее вещество: эльтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

вспомогательные вещества: магния стеарат, маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболонкаOpadry White YS-1-7706-G: гипромелоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг); оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП)

Два рандомизированных вдвойне слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения ельтромбопагу взрослым пациентам с предварительно лікованою хронической ИТП.

Клиническое исследование, которое бы сравнивало эльтромбопаг с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет)

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой была устойчивая ответ, определена как доля лиц, которые получали ельтромбопаг и достигли количества тромбоцитов≥50 000/мклпротягом минимум 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-го по 12-й неделе во время вдвойне слепой рандомізованої фазы. Участники имели подтвержденную хроническую Итппровремя по крайней мере 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них произошел рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТП по медицинской причине и имели количество тромбоцитов < 30 000/мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения эльтромбопага (n=63) и плацебо (n=29) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозуельтромбопагу можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов уконкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, которые получали ельтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18, 0 [95% ДИ: 2, 3; 140, 9], p < 0, 001). Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (Таблица 1).

Таблица 1

Стойка ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту

Группы

Эльтромбопаг

n / N (%) [95% Ди]

Плацебо

n / N (%) [95% Ди]

Группа 1 (12-17 лет)

9/23 (39%) [20%, 61%]

1/10 (10%) [0%, 45%]

Группа 2 (6-11 лет)

11/26 (42%) [23%, 63%]

0/13 (0%) [ДВ]

Группа 3 (1-5 лет)

5/14 (36%) [13%, 65%]

0/6 (0%)[ДВ]

ДВ - данные отсутствуют

Статистически меньшее количество пациентов, получавших эльтромбопаг, нуждались в экстренной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0, 032).

На исходном уровне 71% лиц в группе эльтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1-4-й степени за ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших эльтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, уменьшилась до половины от исходного уровня (36 %). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любое кровотечение.

Участникам было позволено уменьшить объем исходной терапии Итплише в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n=1) или прекратить (n=7)такую терапию, преимущественно кортикостероиды, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, которые достигли количества тромбоцитов≥50 000/мклщонайменше один раз в период между 1-м и 6-м неделей рандомизированного периода. Пациентине дали ответы по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них произошел рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было < 30 000/мкл(n=67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения ельтромбопагу (n=45) и плацебо (n=22) и стратифицированные до трех исходных групп. Дозуельтромбопагу можно было корректировать в зависимости количества тромбоцитов уконкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, которые получали ельтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 4, 3 [95% ДИ: 1, 4; 13, 3] p=0, 011).

Стойка ответ была отмечена у 50% тех, кто дал начальную ответ в течение 20 с 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 с 24 недель в исследовании PETIT.

Исследование с участием пациентов зтромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С

Эффективность и безопасность эльтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивали в двух рандомизированных двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а плюс Рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 — пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия

Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (Ист), которые имели количество тромбоцитов ≤30 000/мкл.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первичное рефрактерне заболевание, определенное как отсутствие ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У других 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили минимум 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% — менее 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, что не отвечает на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥50%, были исключены из исследования.

На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000 / мкл, уровни
гемоглобина ‒ 8, 4 г/дл, АКН ‒ 0, 58 × 109/л, а абсолютное количество
ретикулоцитов ‒ 24, 3×109/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%)получили по меньшей мере 2 предыдущих курса Ист. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне.

Первичной конечной точкой была гематологическая ответ по оценке через 12 недель лечения ельтромбопагом. Гематологическую ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20 000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение по крайней мере 8 недель; повышение уровней гемоглобина на > 1, 5 г/дл или снижение на ≥4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН > 0, 5 × 109/л.

Частота гематологической ответа составляла 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение эльтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, которые дали ответ, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения ельтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения ‒ 20, 6 месяца, диапазон ‒ от 5, 7 до 22, 5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое-из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы.

Во время лечения ельтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, равнялся 27 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто дал ответ, равнялся 287 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, равнялся 29 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто дал ответ, равнялся 266 дням (медиана).

Более 50% тех, кто дал ответ и зависел от переливаний на исходном уровне, достигли снижения на > 80% потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтверждающего исследования (Исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной ТАА, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), такие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Смах) составляет 8, 01 мкг/мл (6, 73; 9, 53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Смахстановить 12, 7 мкг/мл (11, 0; 14, 5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) такие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Смах) составляет 9, 08 мкг/мл (7, 96; 10, 35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Смахстановить 16, 71 мкг/мл (14, 26; 19, 58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Смахстановить 19, 19 мкг/мл (16, 81; 21, 91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше его экспозиции при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность.

Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение ельтромбопагу в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0-¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага примерно составляет 52 %.

Распределение

Эльтромбопаг в большой степени связывается с белками плазмы человека (>99, 9 %), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм.

Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг отвечал примерно за 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Основываясь на данных исследования применения человеку Меченого радиоактивного эльтромбопага, ожидается, что примерно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследованияin vitro было идентифицировано, что ізоензими CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, ізоензими уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за стимулируют, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Элиминация.

Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится эльтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененного эльтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируется с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия.

Основываясь на исследованиях с Меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за стимулируют ельтромбопагу. Эльтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGTin vitro. Клинически значимого медикаментозного взаимодействия с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Примерно 21% дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследованиеinvitro иinvivoпоказали, что эльтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что ельтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP – breast cancer resistance protein); ельтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатину OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях по применению мельтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Смахта AUCinfельтромбопагу на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Смахта AUCinfельтромбопагу на 39 % и 24 %, соответственно.

Эльтромбопаг образует хелатные комплексы С поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопагу на 59%, а Смах – на 65 %. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция) существенно не влияет на плазменную концентрацию эльтромбопага независимо от содержания жира и калорий.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу уменьшалась на 32 % у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60 % – у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью при условии постоянного наблюдения, например путем измерения сывороточного креатинина и / или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу увеличивалась на 41 % у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80 % – у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93 % – у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ельтромбопагу при повторном применении был изучен путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714пацієнтівз нарушением функции печени (673 пациенты с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 642 пациентов имели легкое нарушение функции печени, 67 — умеренное нарушение функции печени и 2 — тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% Ди: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% Ди: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлда – Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать риска тромбоза портальных вен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение ельтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность.

Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику ельтромбопагу оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 лиц восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП восточноазиатского происхождения (тобтояпонців, китайцев, тайваньцев и корейцев)значение AUCельтромбопагу оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов несхідноазійського происхождения, главным образом, представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Влияние восточноазиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС
(145-восточноазиатского происхождения и 69-южноазиатского происхождения ). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 55% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. раздел «способ применения»).

Пол.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТП значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст.

Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значения AUC эльтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, выведение эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значения AUC эльтромбопага в плазме у пациентов восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значение AUC эльтромбопага в плазме у пациенток с ИТП были примерно на 25% выше по сравнению пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии детей с ИТП (50 мг 1 раз в день)

Возраст

Cmax (мкг / мл)

AUC (0-t) (мкг×ч / мл)

12-17 лет (n = 62)

6, 80 (6, 17; 7, 50)

103 (91, 1; 116)

6-11 лет (n = 68)

10, 3 (9, 42; 11, 2)

153 (137; 170)

1-5 лет (n = 38)

11, 6 (10, 4; 12, 9)

162 (139; 187)

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени( ТАА), которые не подвергались предыдущей иммуносупрессивной терапии или трудно поддавались предварительному лечению тает подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим а) редуктазы.

Исследованиеin vitroпродемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследованиеin vitroтакже продемонстрировало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием ельтромбопагу 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатину 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Смахрозувастатину плазмы на 103 %(90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC0-∞на 55 %(90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с ельтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Применять эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 μм)in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг ельтромбопагу 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СУР450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.

Совместное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0-t), но увеличивает Смахна 20% и снижает Смипна 32 %. Клиническую значимость снижения Смипне было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг

Циклоспорин.

Исследованиеin vitroпоказали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере раз в неделю в течение 2 – 3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное сообщение)

Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение ельтромбопагу разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащий катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0-¥ельтромбопагу в плазме крови на 70 % и Cmax на 70 %. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное снижение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей.

Прием одной дозы Револада 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира, включающим молочные продукты, уменьшает плазменную концентрацию эльтромбопага AUC0 на 59 и максимальную концентрацию Смах-на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция), включая фрукты, постную ветчину, говядину и неконцентрований (без добавок кальция, магния и железа) фруктовый сок, неконцентроване соевое молоко и хлебные злаки, существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержания жира и калорий.

Лопинавир / ритонавир.

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром / ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может уменьшать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение Единой дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC(0-¥)эльтромбопага плазмы крови на 17 %. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром / ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопагу необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, которые влияют на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации ельтромбопагу в плазме; тогда как лекарственные средства, которые влияют на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшения (например рифампицин) концентраций ельтромбопагу.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций эльтромбопага в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП.

Лекарственные средства, применяющиеся в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать ее в пределах рекомендуемого диапазона (см. раздел " способ применения и дозы»).

Особенности применения.

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения ельтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение ельтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хронічнимВГС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение является клинически обусловленным, нужен тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызывать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни. Во время клинических исследований лечения ИТП с применением ельтромбопагу с участием пациентов наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и непрямого билирубина (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контрольованихдослідженнях лечения детей с ИТП уровне АЛТ, более чем в 3 раза превышавшее верхнюю границу нормы (ВГН), были установлены в 4, 7 % и 0 % пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических больных с ВГС уровни АСТ и АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, были установлены у 34% и 38% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном / рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1, 5 х ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения ельтромбопагом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, нужно контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение ельтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ(33 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3 × исходного уровня или > 5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

- прогрессировании процесса;

- персистенции процесса ≥ 4 недель;

- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

- появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение ельтромбопагом следует начинать со сниженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночнаянедостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

Упациентов с ВГС и циррозом печени при применении Альфа-интерферона возможен риск выпеченковоидекомпенсации. В2контролируемых клинических испытаниях упациентов зВГС и тромбоцитопениею о признаках печеночной недостаточности(асцит, печеночную энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит)сообщалось чаще группе эльтромбопага (11 %), чем у группы плацебо(6 %). Пациентиз низким уровнемальбумина (<35г / л) или 310 по шкале MELDна начале исследованиямали в 3 раза больший рискпеченковоинедостатностита увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов зтакимихарактеристикаминеобхідноуважностежитизаознаками и симптомамипечінковоїнедостатності. Ради інформаціїщодокритеріївприпинення лечение интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией для медицинского применения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические / тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, которые получали терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 пациентов (4 %), которые получали ельтромбопаг, и в 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭУ были несерьезными и были устранены к концу исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против < 1% получавших плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭУ. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или Meld ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам нужно назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭУ у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЭУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развились ТЭУ (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭУ развились у 2 из 145 (1 %) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с ельтромбопагом у больных с ИТП, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать ельтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), летный возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня нужно решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения ельтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет преобладать риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, ельтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения ельтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений, и в некоторых случаях влечет за собой кровотечения. Этот риск повышается, если лечение ельтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется восстановить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и / или антитромбоцитарную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения ельтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов нужно контролировать на наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза.

Эльтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения ельтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования ельтромбопагу ежемесячно нужно делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови на предмет выявления новых или углубление уже существующих морфологических нарушений (например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или увеличиваются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение ельтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окраску мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, вызывающими развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоетинові рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоэтиновых рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессию существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром (МДС).

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ГМЛ).

Диагноз ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, которые развиваются с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, которые имеют системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлено. Ельтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование до МДС / ГМЛ у пациентов с ТАА.

Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, увеличивает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага с участием пациентов с ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 19% пациентов [8/43 (у 5 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с ТАА 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца с начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с ТАА, которые не подвергались или тяжело подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии, рекомендовано проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяца лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), которые получали терапию интерфероном, прогрессирование уже имеющейся катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8 % в группе ельтромбопагу и 5 % в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, Рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT / QTc.

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О удлинение интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения ельтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать в случае назначения препарата детям.

Влияние на показатели лабораторных анализов

Эльтромбопаг имеет сильно окрашенный, следовательно может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших Револадтм, наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровне общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержание от лечения Револадом, несмотря на ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами эльтромбопага для человека, не подверглась воздействию. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ельтромбопагу, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Лечение ельтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы базируется на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии ельтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы – 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до5 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага - 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и корректировка дозирования.

После начала лечения ельтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения ельтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу ельтромбопагу, основываясь на уровне тромбоцитов, как показано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить еженедельно до установления устойчивого уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл, по меньшей мере, в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза препарата для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов

Доза

< 50000 / мкл после не менее 2 недель терапии

Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки. *

≥ 50000 / мкл и ≤ 150000 / мкл

Применять наименьшую эффективную дозу эльтромбопага и / или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, что предотвращает кровотечение или уменьшает ее.

> 150000/мкл и ≤ 250000/мкл

Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта от этого и последующей соответствующей корректировки дозы**.

> 250000 / мкл

Прекратить применение эльтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю.

При уровне тромбоцитов ≤ 100000 / мкл повторно назначить эльтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе.

* Для пациентов, которые получают терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получают терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недель после предварительной корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг в сутки.

Прекращение лечения.

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для избежания клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения ельтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должно быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, что предупреждает риск кровотечений, конечно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, что необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно изменять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы.

Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимальной для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000 / мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

Количество тромбоцитов

Дозировка

< 50000 / мкл после не менее 2 недель терапии

Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки.

≥ 50000 / мкл и ≤ 100000 / мкл

Наименьшая доза эльтромбопага, что позволяет избежать уменьшения дозы пегинтерферона.

≥ 100000 / мкл и ≤ 150000 / мкл

Уменьшить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей корректировке дозы*.

> 150000 / мкл

Прекратить лечение ельтромбопагом; повысить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю.

Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/ мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг**.

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, которые получают терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует возобновлять лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.

Терапию ельтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и корректировка дозы.

Гематологическая ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема ельтромбопагу. Дозу эльтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000 / мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а уже затем увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Корректировка дозы эльтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Количество тромбоцитов

Корректировка дозы или ответ

< 50 000 / мкл после не менее 2 недель терапии

Увеличивать суточную дозу на50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки.

Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а уже затем увеличивать дозу на 50 мг.

От3 50 000 / мкл до£ 150 000 / мкл

Применять наименьшую дозу эльтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов.

От > 150 000/мкл до£ 250 000/мкл

Уменьшить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффектов и дальнейшей корректировки дозы (в случае необходимости).

> 250 000/мкл

Прекратить применение эльтромбопага; в течение по крайней мере одной недели.

При достижении количества тромбоцитов ≤ 100 000 / мкл возобновить терапию, уменьшив суточную дозу на 50 мг.

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, длящееся по крайней мере 8 недель: доза эльтромбопага может быть снижена на 50 %.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до< 30 000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0, 5 × 109/л, прием ельтромбопагу может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если никакого гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать эльтромбопаг. Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) абозначных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.

Специальные популяции.

Почечная недостаточность.

Менять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет преобладать определенного риска портального венозного тромбоза (см. раздел «особенности применения»).

Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – пью ≤ 6) дозу менять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении ельтромбопагом в период подготовки к инвазивного вмешательства или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и нет клинического опыта применения препарата пациентами с ИТП в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлено. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточноазиатского происхождения.

Для выходцев из стран Восточной Азии (китайцев, японцев, тайваньцев, таиландцев, корейцев), включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза ельтромбопагу должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Дети.

Револад, таблетки покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической Итпу связи с недостаточностью данных относительно эффективности и безопасности препарата.

Данных об эффективности и безопасности эльтромбопага для детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА нет. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы.

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщения о побочной реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеряемый между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1, 6 раза выше верхней границы нормы для АСТ, в 3, 9 раза – для АЛТ и в 2, 4 раза – для общего билирубина. Количество тромбоцитов составило 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000 / мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с ельтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение эльтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. раздел «способ применения и дозы»).

Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и в большой степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Побочные реакции.

Во время проведения 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследований 530 взрослых пациентов с ИТП получали эльтромбопаг. Средняя продолжительность воздействия эльтромбопага составляла 260 дней. Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичные татромботические / тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, анемию, сниженный аппетит, бессонницу, кашель, тошноту, диарею, алопецию, зуд, миалгию, пирексию, усталость, гриппоподобные заболевания, астению, озноб и периферические отеки.

В 2 контролируемых клинических исследованиях 171 хронический пациент детского возраста с ИТП получал эльтромбопаг. Средняя продолжительность лечения составляла 171 день. Профиль побочных явлений был сопоставимым с тем, который наблюдался у взрослых, с некоторыми дополнительными побочными реакциями, отмеченными знаком «♦» в перечне побочных реакций ниже. Наиболее частыми побочными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3 % и больше, чем в группе плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, диарея, пирексия, ринит, боль в животе, боль в ротоглотке, зубная боль, сыпь, повышенный уровень АСТ и ринорея.

Во время 2 контролируемых клинических исследований955 пациентов с тромбоцитопенией и ВГС получали эльтромбопаг. Средняя продолжительность лечения составляла 183 дня.

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными во время исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными, по крайней мере, 10 % пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Безопасность ельтромбопагу при апластической анемии тяжелой степени оценивали во время проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 12 пациентов (28 %) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 9 пациентов (21 %) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, которые возникали по крайней мере у 10% пациентов, включали: головная боль, головокружение, бессонница, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, увеличенный уровень трансаминазы, екхімоз, артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, усталость, фебрильну нейтропению и пірексію.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 550 взрослых пациентов и 107 пациентов детского возраста с ИТП, 955 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и пострегистрационных отчетах, перечисленные ниже по классификации MedDRA зачастотою возникновения: очень часто (31/10), часто (31/100 и< 1/10), нечасто (31/1000 и< 1/100), редко(31/10000 и< 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: назофарингит♦, инфекции верхних дыхательных путей♦.

Часто: ринит♦.

Нечасто: фарингиты, инфекции мочевыводящих путей, грипп, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожные инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы).

Нечасто ректосигмоидный рак.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, мієлоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличение уровня палочкоядерных нейтрофилов, уменьшение уровня гемоглобина, наличие миелоцитов, тромбоцитоз, уменьшение уровня лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма.

Нечасто: анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики.

Нечасто: нарушение сна, депрессия, апатия, изменения настроения, плаксивость.

Со стороны нервной системы.

Часто: парестезии.

Нечасто: гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение баланса, дизестезія, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль.

Со стороны органов зрения.

Часто: сухость глаз.

Нечасто: нечеткость зрения, лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, боль в глазах, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, ухудшение зрения, нарушение тестов по остроте зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: боль в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы жара, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица, гематома.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: кашель♦, боль в ротоглотке♦, ринорея♦.

Нечасто: легочная эмболия, инфаркт легкого, неприятные ощущения в носовой полости, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диарея (очень часто – у детей с ИТП), язвенный стоматит, зубная боль♦.

Нечасто: сухость во рту, рвота, боль в животе, глосодинія, кровотечение в ротовой полости, болезненность живота, обесцвечивание испражнений, вздутие, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: увеличение уровня аланинаминотрансферазы*, аспартатаминотрансферазы* и билирубина крови, нарушение функции печени.

Нечасто: холестаз, поражение печени, гепатит, медикаментозное поражение печени

* Увеличение уровней АЛТ и АСТ могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпания, алопеция.

Нечасто: гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланозе, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, мышечные судороги, боль в костях, боль в спине, скелетно-мышечная боль.

Нечасто: Мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто: почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, увеличение соотношения протеин/креатинин в моче.

Со стороны репродуктивной системы.

Часто: меноррагии.

Общие нарушения.

Часто: пирексия♦.

Нечасто: боль в груди, чувство жара, геморрагии в месте пункции сосудов, астения, чувство тревожности, воспаление ран, недомогание, пирексия, ощущение инородного тела.

Лабораторные данные.

Нечасто: увеличение уровня альбумина крови, увеличение уровня щелочной фосфатазы крови, увеличение общего уровня белков, уменьшение уровня альбумина крови, увеличение уровня рН мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Нечасто: солнечные ожоги.

♦- Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях детей (в возрасте от 1 до 17 лет).

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы).

Часто: злокачественные новообразования печени.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: анемия.

Часто: лимфопения, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и нарушений питания.

Очень часто: сниженный аппетит.

Часто: гипергликемия, чрезмерная потеря массы тела.

Со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия, беспокойство, нарушение сна, нарушение сознания, возбуждение.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, нарушение внимания, изменение вкусовых ощущений, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезии.

Со стороны органов зрения.

Часто: катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтуха глаз, геморрагии сетчатки.

Со стороны органов слуха.

Часто: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: усиленное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы.

Очень часто: кашель.

Часто: одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, асцити, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запоры, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикоз пищевода, атрофический стоматит, геморрагии варикозного пищевода.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: увеличение уровня билирубина крови, желтуха, тромбоз портальной вены, нарушение функции печени, медикаментозное поражение печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: зуд, алопеция.

Часто: сыпь, сухость кожи, экзема, зуд с сыпью, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночные потоотделения, поражения кожи.

Неизвестно: обесцвечивание кожи, гиперпигментация.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: боль в мышцах.

Часто: артралгия, мышечные судороги, боль в спине, Боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто: дизурия.

Общие нарушения.

Очень часто: гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб, периферический отек.

Часто: раздражительность, боль, недомогание, реакция в городе инъекции, боль в груди не сердечно-сосудистого происхождения, отек, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди, зуд в месте инъекции.

Лабораторные данные.

Часто: увеличение уровня билирубина крови, снижение массы тела, лейкопения, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международный нормализованный индекс, удлиненное время активированного парциального тромбопластина, повышенный уровень глюкозы крови, сниженный уровень альбумина крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Популяция исследования ТАА.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто: нейтропения, инфаркт селезенки.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания.

Часто: перенасыщенность железом, сниженный аппетит, гипогликемия, повышенный аппетит.

Нарушения со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто: обморок.

Нарушения со стороны органов зрения.

Часто: сухость глаз, зуд глаз, катаракта, желтуха глаз, нечеткость зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения в стеклистом теле.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.

Часто: носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: боль в животе, диарея, тошнота.

Часто: кровоточивость десен, образование пузырьков на слизистой оболочке рта, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвечивание испражнений, отек языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень часто: увеличенный уровень трансаминазы.

Часто: увеличенный уровень билирубина крови( гипербилирубинемия), желтуха.

Неизвестно: медикаментозное поражение печени*.

* Случаи медикаментозного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: екхімозис.

Часто: петехия, высыпания, зуд, крапивница, шелушение кожи, макулезная сыпь.

Неизвестно: обесцвечивание кожи, гиперпигментация.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях.

Часто: боль в спине, миалгия, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: хроматурия.

Общие нарушения.

Очень часто: усталость, фебрильная нейтропения, пирексия.

Часто: астения, периферический отек, озноб, недомогание.

Лабораторные данные.

Часто: повышение уровня креатифосфокиназы в крови.

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с хронической ИТП, которые лечились ельтромбопагом, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включали (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебоконтрольованому клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами в 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились ельтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и в 2 с 145 (1 %) пациентов из плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболические осложнения. У 5 из 6 пациентов, которые лечились ельтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥200000/мкл, не было определено других специфических риск-факторов пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, которые получали терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 (4 %), которые получали ельтромбопаг, и 6 484 (1 %) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против < 1% получавших плацебо) (см. раздел «особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или МELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаки печеночной декомпенсации (асцит, печеночную энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопагу (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥10 было зафиксировано втрое больший риск печеночной декомпенсации и увеличения риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы ельтромбопагу и 8% группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, которые бы свидетельствовали о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19 %) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, которые имели изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из 28 (14 %) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА в 3 (7 %) пациентов был диагностирован МДС после лечения ельтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) в 1 из 28 (4 %) и у 1 из 62 (2 %) пациентов был диагностирован МДС и ГМЛ.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 4 блистера (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистера (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители. Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания/

Glaxo OperationsUK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С. А. , Испания/

Glaxo Wellcome S. A. , Spain.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Глаксо Веллком С. А. ,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/

Glaxo Wellcome S. A. ,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.