РЕВАЦИО таблетки 20 мг

Пфайзер Инк.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 20 мг

Таблетки, 20 мг

Упаковка

Блистер №15x6

Блистер №15x6

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИАГРА 50 мг

Пфайзер Инк.(US)

Таблетки

от 189.42 грн

bioequivalence-icon

Rp

СУПЕРВИГА 100 100 мг

ООО ФК Здоровье(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

СУПЕРВИГА 50 50 мг

ООО ФК Здоровье(UA)

Таблетки

Rp

ЭРОТОН 50 мг

ЧАО ФИТОФАРМ(UA)

Таблетки

Rp

КОНЕГРА 50 мг

Евро Лайфкер Прайвит Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

СИЛДЕНАФИЛ

Производитель:

Пфайзер Инк., США

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/6839/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 28, 09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила
  • Торговое наименование: РЕВАЦИО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые при эректильной дисфункции.

Упаковка

Блистер №15x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: РЕВАЦИО таблетки 20 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

РЕВАЦИО

(REVATIO®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 28, 09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry®белый (OY-LS-28914) [гипромелоза; лактоза, моногидрат; глицерола триацетат; титана диоксид (Е 171)], Opadry® прозрачный (YS-2-19114-A) (гипромелоза; глицерола триацетат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки от белого до почти белого цвета, с тиснением «RVT 20»с одной стороны и «Pfizer» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при эректильной дисфункции.

Код АТХ G04В Е03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЕ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) ‑ фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЕ5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что силденафил является селективным к ФДЕ5. Его влияние является более мощным именно на ФДЕ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в
10 раз выше, чем к ФДЕ6, что участвует в процессах преобразования, связанные в сетчатке, а также – в 80 раз выше, чем к ФДЕ1, и в 700 раз выше, чем к ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЕ5, чем к ФДЕ3,
цАМФ-специфической изоформы фосфодиэстеразы, задействованной в регуляции сердечной сократимости.

Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9, 4 мм рт. ст. и 9, 1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в


сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила перорально в
14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (>70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, которые проходили 100-оттеночный тест Фарнсворта ‑ Манселла через 1 час после приема дозы в 100 мг были выявлены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зеленый). Через2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЭ6, которая участвует в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярною дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотострес).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18-81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составила от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). В 175 (63 %) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30 %) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани, и у 18 (7 %) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились к II (107/277, 39 %) или III (160/277, 58 %) функционального класса по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов исходно относилась к I (1/277, 0, 4 %) или
IV (9/277, 3 %) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или с фракцией укорочения левого желудочка < 0, 2 не исследовались.

Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии так и аргининовых добавок во время исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия босентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректировано на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составил 45 м (p < 0, 0001), 46 г (p < 0, 0001) и 50 м (p < 0, 0001) для силденафила в
дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, У которых начальная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла < 325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при более высоких доз (улучшение, скорректированное по плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м для доз 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно).

При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0, 0007) и 45 м (р = 0, 0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах в соответствии с этиологией (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полом, расой, местом жительства, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составлял -2, 7 мм рт. ст. (р = 0, 04), 3, 0 мм рт. ст. (р = 0, 01) и 5, 1 мм рт. ст. (Р < 0, 0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки, соответственно. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, относительно легочного сосудистого сопротивления составлял 178 дин. ×с/см5 (р = 0, 0051), 195 дин. ×с/см5 (р = 0, 0017) и 320 дин. ×с/см5 (р < 0, 0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки (11, 2 %, 12, 9 %, 23, 3 %) было пропорционально большим, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7, 2 %, 5, 9 %, 14, 4 %). Влияние силденафила на летальность неизвестно.

Улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила(а именно в 28 %, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки, соответственно) по сравнению с плацебо (7 %). Соотношение шансов составляло 2, 92 (р = 0, 0087), 4, 32 (р = 0, 0004) и 5, 75 (р < 0, 0001) соответственно.

Данные о долгосрочной выживаемости у пациентов, которые ранее не получали лечение. Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг трижды в сутки. Всего в базовом исследовании Ревацио получали
207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух - и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана ‑Мейера и составили соответственно 96 %, 91 % и 82 %. Одно-, двух - и трехлетняя выживаемость у пациентов с II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составило соответственно 99 %, 91 % и 84 %, а у пациентов с III функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составляли соответственно 94 %, 90 % и 81 %.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формамилегеневої артериальной гипертензии, как первинналегенева артериальная гипертензия (212/267, 79 %) талегенева артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21 %). На исходном уровне большинство пациентов имели II функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III класс (175/267, 66 %), меньшее количество пациентов имели i класс (3/267, 1 %) или IV класс (16/267, 6 %); для нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс был


неизвестный. Пациенты были рандомизированы в группы применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки согласно переносимости) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, которые применяли силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95 % ДИ: 10, 8; 41, 2) (р = 0, 0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составил 38, 4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 м эффект от лечения составлял 2, 3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составил 31, 1 м по сравнению с 7, 7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, ввиду ограниченного объема выборки.

Пациенты, которые применяли силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, что равен‑3, 9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95% ДИ: -5, 7; -2, 1) (р = 0, 00003). Время до начала клинического ухудшения, что был вторичной конечной точкой, определялся как время от рандомизации пациентов до появления первого случае клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии епопростенолом). Применение силденафила значительно задерживало время до клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0, 0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17, 6 %) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6 %).

Данные о долгосрочном выживании в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, которые были привлечены к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг трижды в сутки. В рамках первоначального исследования лечения препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана ‑Мейера составляли 92 %, 81 % и 74 %, соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с босентаном). Проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ), которые получали терапию босентаном меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с босентаном (62, 5-125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13, 62 м (95 %ДИ: от -3, 89 до 31, 12, и 14, 08 м (95 % ДИ: от -1, 78 к 29, 95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, была выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с начальным результатом составляли 26, 39 м (95 % ДИ: 10, 7-42, 08) и 11, 84 м (95 % ДИ: от -8, 83 к 32, 52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с первоначальным результатом составляли—18, 32 м (95 % ДИ: от -65, 66 до 29, 02) и 17, 50 м (95 % ДИ: от -9, 41 до 44, 41) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были сходными в двух группах лечения (силденафил в комбинации с босентаном и монотерапия босентаном) и сопоставимы с известным профилем безопасности при применении силденафила как монотерапии (см. разделы «Особенности применения»и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужского и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт – 37%, хирургическое устранение дефекта – 30%). 63 234 (27 %) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) –в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0, 4 %) функционального класса; у небольшого количества пациентов (3/234, 1, 3 %) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не разрешалось. Также никто не получал аргининовые добавки, нитраты,
α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардіопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класВООЗ, изменении базовой терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз (10 мг), средних
(10-40 мг) или высоких доз (20-80 мг) силденафилутричи в сутки или плацебо. Фактические дозы препарата, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафила (47, 7 %) и в группе плацебо (41, 7 %).

Первичной конечной точкой было плацебо-откорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO2) в процентах от базового значения к значению, полученному на 16 неделе лечения. Пик VO2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В общей сложности 106 из 234 пациентов (45 %) прошли кардиопульмонарный нагрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяющим проведение тестирования. Дети в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафила
= 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO2був сопоставим в группе силденафила
(17, 37-18, 03 мл/кг/мин) и был немного выше, чем таковой в группе плацебо (20, 02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не был статистически значимым (р = 0, 056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составляла 11, 33 % (95% ДИ: 1, 72-20, 94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18 % (95% Ди: 2-32%) и 27 % (95% Ди: 14-39 %) соответственно по сравнению с таким при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница 2 %). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменения среднего давления в легочной

артеріївід исходного уровня по сравнению с плацебо на -3, 5 мм рт. ст. (95% Ди: -8, 9; 1, 9) и
-7, 3 мм рт. ст. (95% Ди: -12, 4; -2, 1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1, 6 мм рт. ст.).
Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применение силденафила (10 %, 4 % и 15 % при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебостановили0, 6 (95 % ДИ: 0, 18; 2, 01), 2, 25 (95 % ДИ: 0, 75; 6, 69) и 4, 52 (95 % ДИ: 1, 56; 13, 10) соответственно.

Данные за длительный период исследования.

Из 234 пациентов детского возраста, которые получали лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1: 1), тогда как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1: 1: 1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов был в диапазоне от 3 до3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафілустановила1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получали лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).

Показатели трехлетнего выживания для пациентов с массой тела > 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана ‑Мейера и составляли 94 %, 93 % и 85 % при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94 % и 93 %при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Во время исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода дальнейшего наблюдения за выживанием. 37 летальных случаев произошли до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, что было основано на дисбалансе уровня летальности, что наблюдался при повышении доз силденафила. Из этих 37 количество случаев (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафілустановила5/55 (9, 1 %), 10/74 (13, 5 %) и 22/100 (22 %) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных исходов. Летальные исходы были связаны с легочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендуемые (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

После 1 года с начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пикаво2. В 52 % (59/114) от общего количества пациентов, которые применяли Ревацио и развитие которых дает возможность выполнить кардіопульмонарний нагрузочный тест, не наблюдалось снижение пика VO2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично у 191 из 229 пациентов (83 %), которые применяли силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.

Фармакокинетика.

Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) от момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон – 25-63 %). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раза в сутки перорально AUC и Смахпідвищуються пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 раза в сутки

перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, что больше пропорциональное. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27-60 %) выше по сравнению с более низкими дозами.

При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется со средней задержкой Tmax60 минут и средним снижением Cmax 29 %, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11 %).

Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий n-десметил метаболитпримерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Биотрансформация. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к фосфодиэстеразе, а его активностьin vitroотносительно ФДЭ5 составляет примерно 50% активности лекарственного средства. N-десметил метаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметилметаболиту в плазме крови составляет примерно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% таковой для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность известно.

Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80 % введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве – с мочой (примерно 13 % введенной пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90 % концентрации силденафила и его активного N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет примерно 40%.

Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) после применения разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были значимо повышенными на 200% и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда ‑ Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85 %) и Cmax (47 %) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были значимо повышены до 154 % и 87 % соответственно, по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.


Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней Смипа
2 раза, по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низкий клиренс и/или высшую биодоступность силденафила при пероральном применении пациентами с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.

Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4, 2-4, 4 часа при массе тела 10-70 кг и не демонстрировал каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. Смахпісля разового применения 20 мг силденафила перорально составляла
49, 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Смахпісля разового применения 10 мг силденафила перорально составляла 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Тмах установил примерно 1 час и практически не зависел от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани.

Дети. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата по усилению толерантности к физической нагрузке или улучшению гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной легочной артериальной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца.

Противопоказания.

– Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

- Одновременное применение с донорами оксида азота (например амилнитритом) или с нитратами в любой форме через гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»).

- Одновременное применение ингибиторов ФДЕ5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Потеря зрения на один глаз вследствие неартеріальної передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5, или нет (см. раздел «Особенности применения»).

- Заболевания, приведенные ниже, поскольку безопасность силденафила не исследовалась у пациентов с такими заболеваниями:

* тяжелая печеночная недостаточность;

•недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;

* тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст. ) в начале лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Исследованиеип vitro. Метаболизм силденафила опосредован главным образом такими изоформами цитохрома P450 (CYP), как 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому

ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы – увеличить его (см. Рекомендации по дозировке в разделах «способ применения и дозы» и «противопоказания»).

Исследованиеіп vivo. Была проведена оценка одновременного применения силденафила перорально и эпопростенола внутривенно (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств для лечения легочной артериальной гипертензии (например амбрисентану, ілопросту) не исследовались в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью.

Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Ревацио с другими ингибиторами ФДЕ5 не исследовались у пациентов с легочной артериальной гипертензией(см. раздел «Особенности применения»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижение клиренса силденафила и/или повышение его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами
β-адренорецепторов. Применение этих средств было единственным фактором, статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, которые применяют субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс β-блокаторы, была соответственно на 43 % и 66 % выше по сравнению с пациентами, которые не применяли препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с экспозицией, наблюдалась при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафила, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, итраконазола, ритонавира).

Индукторы CYP3A4 имеют существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 босентаномin vivo.

Одновременное применение 125 мг босентану (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применение силденафила взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией, в том числе
12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами босентану (62, 5-125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует об уменьшении экспозиции силденафила при одновременном применении с босентаном, подобное уменьшение, что наблюдали у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, которые одновременно применяют такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, который является сильным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг разово) привело к повышению Смахсилденафілу на 300 % (в 4 раза) и к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови все еще равнялись примерно 200 нг/мл по сравнению с примерно 5 нг/мл, что наблюдалось при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией противопоказано.


Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг разово) привело к повышению Cmax силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке приведены в разделе " способ применения и дозы».

Применение разовой дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней)

на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его главного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы ненужна. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %. Коррекция дозы ненужна.

Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и Итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. раздел «противопоказания»). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньшими, чем эффекты ритонавира, и больше, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагают, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозирования (см. раздел " способ применения и дозы»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовый Сик является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, но одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется.

Разовые дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.

Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила.

Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он обладает способностью к серьезному взаимодействию с силденафилом (см. раздел «противопоказания»).

Влияние силденафилуна другие лекарственные средства.

Исследование ип vitro. Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как изоформы 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ПК50> 150 мкМ).

Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследованиеіп vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.

Силденафил не оказал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11 %), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4.

Взаимодействия между силденафилом (100 мг разово) и аценокумаролом не наблюдалось.

Силденафил (50 мг) не увеличивает времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привел к увеличению AUC босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50 %.

Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией с базовой терапией босентаном (62, 5-125 мг 2 раза в сутки) свидетельствует о повышении [20 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 9, 8-30, 8)] AUC босентану при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей магнитудой, чем наблюдали у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Во время специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное

снижение систолического артериального давления у пациентов, которые находились в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижение артериального давления были аналогичны тем, что наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафила.

В ходе 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее дополнительное снижение артериального давления, когда пациенты находились в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозину пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружения и предобморочном состоянии, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, которые применяют блокаторы
α-адренорецепторов, может привести к симптоматической гипотензии у склонных к этому лиц (см. раздел «особенности применения»).

Силденафил (100 мг разово) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазивил саквинавира, что является субстратом/ингибитором CYP3A4.

Согласно известному влиянию на метаболизм оксида азота/цГМФ, силденафил потенціював гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования показали положительный системный эффект снижения артериального давления, при одновременном применении ингибиторов ФДЕ5з риоцигуатом. Клинические исследования продемонстрировали, что риоцигуат оказывает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. У пациентов, которые принимали участие в исследовании не наблюдалось положительного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЕ5з ріоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторамифде5(в том числе силденафилом) (см. раздел«противопоказания»).

Силденафил не имел клинически значимого влияния на уровне пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Эффективность препарата Ревацио у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени (например эпопростенол). Соотношение польза-риск силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией И функционального класса не определялось.

Клинические исследования эффективности применения силденафила проводили для таких форм легочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной артериальной гипертензии не рекомендуется.

Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не исследовалась у пациентов с установленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат этой категории пациентов не рекомендуется.

Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафила врачи должны тщательно взвесить, может ли легкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например с гипотонией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярний кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертонию и гипотонию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов (но не все) уже имели факториризику развития сердечно-сосудистых заболеваний. Много побочных реакций наблюдалось во время или сразу после полового акта и несколько – вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли непосредственная связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами.

Приапизм. Силденафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или пациентам со состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. В случае, когда эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к устойчивой потере потенции (см. раздел «Побочные реакции»).

Вазооклюзивные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией. Силденафил не следует применять пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной по серповидно клеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазооклюзивних кризов, требующих госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, которые применяли Ревацио, по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования.

Побочные реакции со стороны органов зрения. При применении силденафила и других ингибиторов ФДЕ5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Поступали спонтанные сообщения о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, что является редким состоянием, и в наблюдательном исследовании их связывали с применением Силденафила и других ингибиторов ФДЕ5 (см. раздел «Побочные реакции»). В случае любого внезапного нарушения зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов, следует применять силденафил с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых склонных к этому пациентов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Нарушение свертываемости крови. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, чтоin vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации о безопасности применения силденафила пациентами с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила пациентами этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.


Антагонисты витамина К. Упацієнтів с легочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения может быть выше в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, которые уже применяют антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

Окклюзивные заболевания вен. Нет данных о применении силденафила пациентам с легочной гипертензией, вызванной легочным окклюзивным заболеванием вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафила пациентам с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможность наличия ассоциированного окклюзивного заболевания вен.

Непереносимость галактозы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение силденафила в комбинации с босентаном. Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила пациентам, получающим терапию босентаном.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЕ5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЕ5, включая препарат “Виагра®”, не изучались для пациентов с артериальной легочной гипертензией. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин. В связи с отсутствием достаточного количества информации относительно эффектов препарата Ревацио у беременных женщин, применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.

Период беременности. Нет данных по применению силденафила беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или опосредованного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния препарата на постнатальное развитие.

Из-за отсутствия достаточного количества данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует настоятельная необходимость применения препарата.

Период кормления грудью. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления грудью. Данные полученные от одной женщины показывают, что

силденафил

[KO1]

и его активный метаболітN-

десметилсилденафіл

[KO2]

выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных относительно побочных реакційудітей, которых кормили грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, которое потрапляєдо організмуз молоком не станет причиной побочных реакций. Врачи, которые назначают данный препарат матерям в период кормления грудью, должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят грудью.

Фертильность. Базируясь на стандартных исследованиях фертильности и согласно данным доклинических исследований специфического риска для человека не существует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ревацио оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку во время клинических исследований сильденафила сообщалось о развитии головокружение и нарушение зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы, как именно применения препарата Ревацио может на них повлиять.


Способ применения и дозы.

Ревацио предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6-8 часов.

Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения препаратом Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно быстрее принять следующую дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Пациенты, применяющие другие лекарственные средства. Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случае назначения силденафила пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ревацио до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио
рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. О применение силденафила в сочетании с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может быть необходимой в случае его применения одновременно с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующаяся расстоянием, пройденным за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть меньше.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлда ‑ Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится.

Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда ‑ Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, которые свидетельствуют о том, что внезапное прекращение лечения препаратом Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения во время отмены препарата, дозу нужно снижать постепенно. В течение периода прекращения лечения рекомендуется усиленно контролировать состояние пациента.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Доза препарата детям с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Высшие дозы препарата не следует применять этой категории пациентов. В ходе длительного расширенного исследования наблюдалось повышение количества летальных случаев у пациентов, которые применяли дозы выше, чем рекомендуемые. Поэтому детям с легочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять более высокие дозы, чем рекомендованные (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность применения препарата Ревацио детям в возрасте до 1 года не установлены; информация об этом отсутствует. Поэтому препарат не следует применять детям до 1 года с массой тела менее 20 кг.


Передозировка.

Во время клинических исследований с участием добровольцев в случае применения разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобными таким, что наблюдались при применении более низких доз силденафила, но они встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг приводило к росту частоты развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений зрения).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мерам. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Побочные реакции.

В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио при легочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов прошли рандомизацию и получали лечение препаратом Ревацио в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки и 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в день, составляла 2, 9 %, 3, 0% и 8, 5% соответственно по сравнению с 2, 9% в группе плацебо. Из 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг трижды в сутки (что в 4 раза превышает рекомендованную дозу 20 мг трижды в сутки), и через 3 года 87 % из 183 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг трижды в сутки.

В рамках плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио в качестве вспомогательной терапии при внутривенном применении эпопростенола при легочной артериальной гипертензии всего 134 пациенты получали лечение препаратом Ревацио (в условиях фиксированного подбора дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг трижды в сутки согласно переносимости) и епопростенолом; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составляла 16 недель. Общая частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций среди пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, составила 5, 2 % по сравнению с 10, 7 % середпацієнтів, которые получали плацебо/эпопростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось и которые наблюдались чаще в группе силденафила/эпопростенола, принадлежали покраснение глаз, затуманивание зрения, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, прилив крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо/эпопростенол. Из пациентов, прошедших первичное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг трижды в сутки, и через 3 года 68 % из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг трижды в сутки.

В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применение препарата Ревацио побочные реакции имели, как правило, легкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10 %), возникавшими при применении препарата Ревацио по сравнению с плацебо были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.

Побочные реакции, возникавшие у > 1 % пациентов, которые применяли Ревацио, и что наблюдались чаще (разница > 1 %) при применении Ревацио в базовом исследовании или в соответствии с комбинированными результатами обоих плацебо-контролируемых исследований препарата Ревацио при лечении легочной артериальной гипертензии в дозах 20, 40 или 80 мг трижды в день, приведены ниже и распределены по классам и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10, часто
≥ 1/100 до < 1/10, редко ≥ 1/1000 до ≤ l/100 и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным)). В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Реакции, наблюдавшиеся после выхода препарата на рынок, указаны курсивом.


Инфекции и инвазии.

Часто: воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, бронхит, синуситы, ринит, гастроэнтерит.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: задержка жидкости.

Расстройства со стороны психики.

Часто: бессонница, тревожность.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: мигрень, тремор, парестезии, чувство жжения, гипестезия.

Расстройство зрения.

Часто: кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснение глаз.

Редко: снижение остроты зрения, диплопия, непривычные ощущения в глазах.

Частота неизвестна: неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, дефект поля зрения*.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия.

Часто: головокружение.

Частота неизвестна: внезапная потеря слуха.

Сосудистые расстройства.

Очень часто: приливы крови.

Частота неизвестна: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто: носовое кровотечение, кашель, заложенность носа.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, диспепсия.

Часто: гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: алопеция, эритема, ночная потливость.

Частота неизвестна: сыпь.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто: боль в конечностях.

Часто: миалгия, боль в спине.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: гематурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия.

Частота неизвестна: приапизм, повышенная эрекция.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: повышение температуры тела.

* Нежелательные явления / побочные реакции, наблюдавшиеся с неизвестной частотой у мужчин, которые применяли силденафил для лечения эректильной дисфункции.

Дети.

В ходе плацебо-контролируемого исследования препарата Ревацио с участием пациентов злегеневою артериальной гипертензией віком1‑17 лет всего 174 пациента получили низкую (10 мг для пациентов > 20 кг; в группе низкой дозы не было пациентов с массой ≤ 20 кг), среднюю (10 мг для пациентов с массой ≥ 8-20 кг; 20 мг для пациентов с массой ≥ 20-45 кг; 40 мг для пациентов весом > 45 кг) или высокой (20 мг для пациентов с массой ≥ 8-20 кг; 40 мг для пациентов с массой
≥ 20-45 кг; 80 мг для пациентов весом > 45 кг) дозу препарата Ревацио трижды в сутки; 60 пациентов получали плацебо.


Побочные реакции, наблюдавшиеся в этом исследовании, были в целом сопоставимы таковым у взрослых. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались (с частотой ≥ 1 %) у пациентов, которые применяли Ревацио (в комбинированных дозах), и с частотой > 1 % по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, были повышение температуры тела, инфекция верхних дыхательных путей (каждая с частотой 11, 5 %), рвота (10, 9 %), повышение эрекции (в том числе внезапная эрекция у мужчин) (9, 0 %), тошнота, бронхит (каждая с частотой 4, 6 %), фарингит (4, 0 %), насморк (3, 4 %), пневмония и ринит (каждая с частотой 2, 9 %).

Из 234 детей, которые получали лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые получали активную терапию силденафилом, продолжили лечение с применением того же терапевтического режима; пациенты, которые в краткосрочном исследовании входили в группу плацебо, были рандомизированы для применения силденафила.

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, были в целом сходными наблюдавшимися в ходе краткосрочного исследования. К побочным реакциям, которые возникали с частотой > 10 % у 229 пациентов, которые получали лечение силденафилом (группа комбинированной дозы, включала 9 пациентов, которые не приняли участия в долгосрочном исследовании), относились инфекция верхних дыхательных путей (31 %), головная боль (26 %), рвота (22 %), бронхит (20 %), фарингит (18 %), повышение температуры тела (17 %), диарея (15 %), грипп и носовое кровотечение (каждая с частотой 12 %). Большинство из этих побочных реакций расценивались как легкие или умеренно тяжелые.

Серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 94 (41 %) из 229 пациентов, получавших силденафил. Из 94 пациентов с серьезными побочными реакциями 14/55 (25, 5 %) принадлежали к группе применение низкой дозы, 35/74 (47, 3 %) – средней дозы и 45/100 (45 %) – высокой дозы. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые наблюдались с частотой ≥ 1 % у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были пневмония (7, 4 %) сердечная недостаточность и легочная гипертензия (каждая с частотой 5, 2 %), инфекция верхних дыхательных путей (3, 1 %), правожелудочковая сердечная недостаточность и гастроэнтерит (каждая с частотой 2, 6 %), обмороки, бронхит, бронхопневмония и легочная артериальная гипертензия (каждая с частотой 2, 2 %), боль в груди и кариес (каждая с частотой 1, 7 %), а также кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит и инфекция мочевыводящих путей (каждая с частотой 1, 3 %).

Связанными с лечением считались такие серьезные побочные реакции: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фарева Амбуаз/FarevaAmboise.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Зоне Индастриале, 29 роут дес Индастрис, 37530 Посе-сюр-сис, Франция/

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.