РЕФАКТО АФ лиофилизат 250 МО

Пфайзер Эйч. Си. Пи. корпорейшн

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 250 МО
Лиофилизат, 500 МО
Лиофилизат, 1000 МО
Лиофилизат, 2000 МО

Лиофилизат, 250 МО

Упаковка

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем в шприцах 4 мл №1x1

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем в шприцах 4 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ VIII*

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15929/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 27.04.2022
  • Состав: 1 флакон содержит 250 МЕ мороктокогу альфа
  • Торговое наименование: РЕФАКТО АФ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно наполненного шприца.
  • Фармакологическая группа: Антигеморрагические средства. Фактор свертывания крови VIII.

Упаковка

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем в шприцах 4 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: РЕФАКТО АФ лиофилизат 250 МО инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

РеФакто АФ

(ReFacto® AF)

Состав:

действующее вещество: фактор коагуляции крови VIII рекомбинантный (мороктоког альфа);

1 флакон содержит 250 МЕ или 500 МЕ или 1000 МЕ или 2000 МЕ мороктокогу альфа;

1 предварительно наполненный шприц содержит 3000 МЕ мороктокогу альфа;

вспомогательные вещества: сахароза, кальция хлорида дигидрат, L-гистидин, полисорбат 80, натрия хлорид.

Растворитель: натрия хлорид (9 мг / мл), Вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

форма выпуска-флакон:

лиофилизат белого цвета, практически свободный от четко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов закупорки флакона;

растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

форма выпуска-предварительно наполненный шприц:

в верхней камере –лиофилизат белого цвета, практически свободный от четко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов закупоркиконтейнера;

в нижней камере– растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антигеморрагические средства. Фактор свертывания крови VIII. Код АТХ В02В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

РеФакто АФ содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа). Активность препарата в международных единицах (МО) определяется с помощью метода хромогенного анализа согласно Европейской фармакопее. Специфическая активность РеФакто АФ составляет 7, 600-13, 800 МЕ/мг белка.

Мороктоког альфа – это гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 170 000 Да, состоящий из 1438 аминокислот, последовательность которых сходна до 90 + 80 кДа формы фактора VIII (то есть с удаленным В-доменом), а посттрансляційні модификации подобные тем, что имеющиеся в молекуле, полученной из плазмы крови.

Мороктоког альфа изготавливают с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайских хомяков. Процесс производства РеФакто АФ был модифицирован таким образом, что исключает возможность попадания экзогенного белка человеческого или животного происхождения во время культивирования клеток, очистки или производства готового продукта; одновременно название препарата было изменено с РеФакто на РеФакто АФ.

Функциональные характеристики РеФакто АФ подобные характеристик эндогенного фактора VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией А, поэтому им необходима заместительная терапия.

При инфузии препарата пациентам с гемофилией введен фактор VIII связывается с фактором Виллебранда, что циркулирует в крови.

Активированный фактор VIII действует как кофактор в активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор Х. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и образуется тромб. Гемофилия – это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора VIII: С, которое приводит к профузных кровоизлияний в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что позволяет временно скорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Клиническая эффективность

Данные приведены в таблице получены в исследованиях применения РеФакто АФ у предварительно нелеченных пациентов (ПНП) и предварительно леченных пациентов (ПЛП) в возрасте < 12 лет.

ПЛП
< 6 лет

ПЛП
от 6 до < 12 лет

ПНП
< 6 лет

Дозировка по весу (МЕ / кг) для профилактической инфузиии
медиана (мин. макс. )

N=14
36 МЕ/кг

(28, 51)

N=13
32 МЕ/кг

(21, 49)

N=22
46 МЕ / кг

(17, 161)

Общий СРК среди всех субъектов
медиана (мин. макс. )

-

-

N=23
3. 17

(0, 0; 39, 5)

Общий СРК для субъектов которые отмечали режим "при необходимости" в начале исследования
медиана (мин. макс. )

N=5
41, 47

(1, 6; 50, 6)

N=9
25, 22

(0, 0; 46, 6)

-

Общий СРК для субъектов отмечавших "профилактический" режим в начале исследования
медиана (мин. макс. )

N=13
1, 99

(0, 0; 11, 2)

N=9
5, 55

(0, 0; 13, 0)

-

Дозировка по весу (МЕ/кг) при эпизоде кровотечения для лечения кровотечения
медиана (мин. макс. )

N=13
35 IU/kg

(28; 86)

N=14
33 IU/kg

(17; 229)

N=21
55 IU/kg

(11; 221)

% кровотечений, которые были успешно вылечены с помощью ≤ 2 инфузий

98, 7%

98, 8%

96, 7%

аДозування и частота применения препарата РеФакто АФ в исследовании определялась врачом основываясь на локальных стандартах терапии.

bсубъекты в исследовании ПНП не были обязаны придерживаться регулярного непрерывного профилактического лечения; однако, за исключением одного субъекта (которому применяли только лечение «при необходимости») большинство субъектов получали регулярные профилактические инфузии. Несколько субъектов начали участие в исследовании с инфузиями "при необходимости" и перешли на профилактическое лечение, некоторые субъекты имели только спорадические профилактические инфузии.

C субъекты в исследовании ПЛП в начале исследования отмечали режим их терапии фактором VIII (»профилактика «или» при необходимости") и не были обязаны соблюдать этот режим как условия участия в исследовании. Дозировка и частота применения препарата РеФакто АФ в исследовании определялась врачом основываясь на локальных стандартах терапии.

Сокращение: СРК = среднегодовой уровень кровотечений.

Ингибирование фактора VIII

Предварительно ли пациенты

В объединенном наборе данных 591 предварительно леченных пациентов (ПЛП), которые получали РеФакто (1 клиническое исследование) или РеФакто АФ (6 клинических исследований), было выявлено 10 (1, 7 %) подтвержденных случаев образования ингибиторов фактора VIII(1 с высоким титром (≥ 5 БО/мл), 9 с низким титром (< 5 БО/мл)).

В клиническом исследовании применение РеФакто АФ у предварительно леченных пациентов (ПЛП) (фактор VIII: с ≤ 2 %) частота образования ингибиторов фактора VIII была первичной конечной точкой оценки безопасности. Два случая клинически бессимптомного временного образования ингибиторов с низким титром наблюдались у 94 пациентов при медиане экспозиции 76 дней экспозиции (где; в пределах 1-92 дней), что соответствует 2, 2% из 89 пациентов при не менее 50 ДЕ. В дополнительном исследовании РеФакто АФ наблюдался 1 de novo случай и 2 случая повторного образования ингибиторов (во всех случаях с низким титром, по результатам центральной лаборатории) у 110 пациентов (ПЛП) (фактор VIII: С ≤ 2 %); медиана экспозиции 58 ГДЕ (в пределах 5-140 дней), а для 98 пациентов экспозиция РеФакто АФ составляла по меньшей мере 50 ГДЕ. 98 из начальных 110 пациентов продолжили лечение в рамках второго дополнительного исследования с последующим увеличением экспозиции РеФакто АФ, медиана которой составила 169 дополнительных ГДЕ (в пределах 9-425 дней). Наблюдался 1 дополнительныйde novo случай образования ингибиторов с низким титром.

В клиническом исследовании при участии ПЛП с гемофилией A (фактор VIII: С ≤ 2 %), которым была выполнена серьезная хирургическая операция, наблюдался 1 случай образования ингибиторов с низким титром среди 30 пациентов, которые получали лечение Рефакто АФ.

В клиническом исследовании применения РеФакто в ПЛП (фактор VIII: С < 2 %) был отмечен 1 случай образования ингибиторов с высоким титром среди 113 пациентов.

В клиническом исследовании применения препарата РеФакто АФ в предварительно леченных детей (в возрасте до < 12 лет, N=37) (Фактор VIII: C < 1%), первичным результатом безопасности была доля пациентов с клинически значимым синтезом ингибитора. Ни один из пациентов не соответствовал критериям клинически значимого ингибирования фактора VIII, определенного протоколом. Временное образование ингибитора фактора VIII с низким титром наблюдалось у 2 пациентов (в возрасте до < 6 лет). У обоих пациентов отмечалось ухудшение восстановления во время одинакового визита (ГДЕ 10 – 15), тест на ингибитор был положительный, и наблюдалось дальнейшее возвращение к ожидаемому уровню восстановления. Ни у одного из пациентов не наблюдалось клинических проявлений ингибирования фактора VIII и никомунэ назначали специфического лечения вышеуказанных состояний.

Индукция иммунной толерантности.

Данные по индукции иммунной толерантности собирались среди пациентов с гемофилией А, у которых образовались ингибиторы фактора VIII. В рамках базового клинического исследования РеФакто с привлечением 25 пациентов, ранее не получавших лечения, были собраны данные по индукции иммунной толерантности (15 с высоким титром, 10 с низким титром). Из этих 25 пациентов у 20 пациентов титр ингибиторов уменьшился до уровня < 0, 6 БУ (единиц Бетезда), из которых у 11 из 15 сначала наблюдались высокие титры (≥ 5 БУ), а в 9 из 10 – низкие. Аналогичное уменьшение титров наблюдалось у 5 из 6 пациентов, у которых были низкие титры ингибиторов, но они не получали лечения индукцией иммунной толерантности. Наблюдения отдаленных последствий не проводились.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства РеФакто, определенные в перекрестном исследовании РеФакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, с участием 18 пациентов, которые ранее получали лечение (предварительно леченные пациенты – ПЛП), зазначенів таблице 1. Исследование количественного содержания проводили с применением хромогенного субстрата (см. раздел Способ применения и дозы).

Таблица 1

Оценка фармакокинетических параметров РеФакто уПЛП с гемофилией А

Параметр

Среднее

СВ

Медиана

AUCt (MO·ч / мл)

19, 9

4, 9

19, 9

t ½ (ч)

14, 8

5, 6

12, 7

CL (мл/ч·кг)

2, 4

0, 75

2, 3

среднее время содержания (ч)

20, 2

7, 4

18, 0

восстановление (МЕ/дл увеличение фактора VIII: Сна МЕ / кг примененного фактора VIII)

2, 4

0, 38

2, 5

Сокращение: AUCt – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до последней измеряемой концентрации; t ½ – период полувыведения; CL – клиренс; СВ — стандартное отклонение.

В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась активность РеФактоАФ, РеФакто и фактора VIII в плазме крови пациентов, была установлена биоэквивалентность РеФакто АФ к РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, РеФакто АФ к РеФакто составляли 100, 6 %, 99, 5 % и 98, 1 % для восстановления, AUCtта AUC∞(площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до бесконечности)соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров РеФакто АФ к РеФакто были в пределах окна биоэквивалентности (от 80 до 125 %), что свидетельствует о биоэквивалентность РеФакто АФ к РеФакто.

В перекрестном фармакокінетичному исследовании фармакокинетические параметры РеФакто АФ определяли у 25 пациентов (≥ 12 лет), которые ранее получали лечение, в начале исследования и через шесть месяцев многоразового применения РеФакто АФ. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, через 6 месяцев применения по сравнению с исходными показателями составили 107 %, 100 % и 104 % для восстановления, AUCtта AUC∞соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для соотношения фармакокинетических параметров через 6 месяцев исследования по сравнению с исходными показателями были в пределах окна эквивалентности (от 80 % до 125 %). Это свидетельствует об отсутствии зависимых от времени изменений в фармакокинетических свойствах РеФакто АФ.

В том же самом исследовании, в котором активность препарата РеФакто АФ, рекомбинантного фактора VIII с полной длиной молекулы (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы пациентов (30 пациентов, которые ранее получали лечение ≥ 12 лет) с помощью одноэтапного анализа свертывания крови РеФакто АФ продемонстрировал фармакокинетическую биоэквивалентность к препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.

У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры РеФакто оценивали с помощью метода хромогенного анализа. У этих пациентов (n = 59; медиана возраста 10 ± 8, 3 месяца) середнєвідновлення на неделе «0» составляло 1, 5 ± 0, 6 МЕ/дл на МЕ/кг (в пределах 0, 2-2, 8 МЕ/дл на МЕ/кг), что ниже величины, полученные для пациентов, которые ранее получали лечение, на неделе «0» со средним значением восстановления 2, 4 ± 0, 4 МЕ/дл на МЕ/кг (в пределах 1, 1-3, 8 МЕ/дл на МЕ/кг). У пациентов, которые ранее не получали лечение, среднее восстановление было стабильным в течение 2-летнего периода (5 визитов в течение указанного времени) и находилось в пределах 1, 5-1, 8 Ме/дл на МЕ/кг. Исследования с помощью популяционной фармакокинетического модели, которая включала данные 44 пациентов, которые ранее не получали лечения, показало, что средний прогнозируемый период полувыведения составляет 8, 0 ± 2, 2 часа.

В исследовании применения препарата РеФакто АФ при участии 19 ПНП, уровень восстановления у 17 детей в возрасте от 28 дней до 2 лет составил 1, 32 ± 0. 65 МЕ / дл на МЕ / кг и у 2 детей в возрасте от 2 до < 6 лет – 1, 7 и 1, 8 Ме/дл на МЕ/кг. За исключением случаев когда были обнаружены ингибиторы, средний уровень восстановления был стабильным во времени (6 визитов в течение 2-летнего периода) и отдельные значения варьировались от 0 (в присутствии ингибитора) до 2, 7 МЕ/дл на МЕ/кг. В исследовании среди 37 предварительно леченных детей фармакокинетические параметриРеФакто АФ, которые наблюдались после применения дозы 50 МЕ/кг приведены в таблице ниже.

Средние значения± СВ фармакокинетических параметров фактора VIII после применения одной дозы 50 МЕ / кг у детей (ПЛП)

Параметр

Количество субъектов

Среднее значение± СВ

Восстановление, МО / дл на МЕ / кг

В возрасте до < 6 лет

В возрасте от6 до < 12 лет

17

19

1, 7 ± 0, 4

2, 1 ± 0, 8

Cmax, mo / MLB

19

0, 9 (45)

AUCinf, МО∙ч/млb

14

9, 9 (41)

t½, годb

14

9, 1 ± 1, 9

CL, мл/ч/кгb

14

4, 4 (30)

Vss, мл/кгb

14

56, 4 (15)

аСередньогеометричне значение (геометрический КВ%) для всех случаев, кроме середньоарифметричного значение±СВ для инкрементального восстановления и t½.

bЛише пациенты в возрасте от 6 до < 12 лет.

Сокращение: Cmax = максимальное зафиксированное значение концентрации в плазме; КВ = коэффициент вариации; AUCinf = площадь под кривой "концентрация в плазме-время" от 0 до бесконечности; t½= период полувыведения; CL = клиренс; Vss = равновесный объем распределения.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

РеФакто АФ предназначен для применения у взрослых и у детей любого возраста, включая младенцев.

РеФакто АФ не содержит фактор Виллебранда и поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Известна аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

О взаимодействии рекомбинантного фактора коагуляции крови человека VIII с другими препаратами не сообщалось.

Особенности применения.

Гиперчувствительность

РеФакто АФ может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам следует посоветовать, что при возникновении симптомов гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в грудной клетке, дыхание со свистом, артериальную гипотензию и анафилаксию.

В случае возникновения шока следует осуществлять стандартное медицинское лечение шокового состояния.

Ингибиторы

Выработка нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII является известным осложнением, которое возникает при лечении лиц с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтної активности фактора VIII. Их наличие в плазме определяют модифицированным количественным методом и выражают в единицах Бетезда (БУ) на мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, а также с экспозицией фактора VIII, причем он самый высокий в течение первых 20 дней применения препарата. В редких случаях ингибиторы могут вырабатываться после первых 100 дней лечения препаратом.

Случаи повторного образования ингибиторов (низкий титр) наблюдались при переходе одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у пациентов, которые ранее получали лечение препаратом в течение более 100 дней и у которых в анамнезе имеется образование ингибиторов. В связи с этим рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг всех пациентов по выработке ингибиторов после любой смены препарата.

Клиническая значимость образования ингибиторов будет зависеть от их титра, причем ингибиторы с низким титром, что имеющиеся временно или остаются стабильно низкими, представляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром.

Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, получающих лечение рекомбинантными факторами свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов с помощью надлежащего клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не останавливается при применении соответствующей дозы препарата, следует провести анализы для определения наличия ингибиторов фактора VIII. Для пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной и следует рассмотреть возможность применения других препаратов. Лечение таких пациентов должны проводить врачи с опытом лечения гемофилии и случаев выработки ингибиторов фактора VIII.

Сообщение о недостаточной эффективности

В клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения РеФакто сообщалось о случаях недостаточной эффективности препарата, преимущественно у пациентов, которые применяли препарат с целью профилактики. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в таргетные суставы, кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациентом начала нового кровотечения. При назначении РеФакто АФ важно индивидуально подбирать дозировку и отслеживать уровень фактора у каждого пациента для обеспечения адекватного терапевтического ответа (см. раздел «Побочные реакции»).

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата РеФакто АФ записывать название, что указана на картонной упаковке, и номер серии лекарственного средства для того, чтобы сохранить информацию о том, какую именно серию препарата было введено определенному пациенту. Пациенты могут прикрепить одну из отрывных этикеток из флакона или предварительно наполненного шприца, чтобы задокументировать номер серии в своем дневнике, или для сообщения о любых побочных эффектах.

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений заместительное лечение фактором VIII может привести к повышению кардиоваскулярных рисков.

Осложнения, связанные с катетером

В случае необходимости использования устройства для центрального венозного доступа следует рассмотреть риск осложнений, связанных с его использованием, в том числе с местными инфекциями, бактериемией и тромбозом катетера (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

После растворения порошка 1 флакон или предварительно наполненный шприц содержит 1, 23 ммоль (или 29 мг) натрия. Данную информацию следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с ограничением употребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводились, поэтому данные о его влиянии на фертильность отсутствуют. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью только при необходимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

РеФакто АФ не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии А.

Контроль лечения.

Для определения дозы, необходимой в течение курса лечения и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора VIII. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления и разных периодах полувыведения. Доза, рассчитанная по массе тела пациента, может потребовать корректировки у больных с избыточной или недостаточной массой тела. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора VIII в плазме) является обязательным.

Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения препаратом РеФакто АФ рекомендуется применять метод хромогенного анализа. В случаях, когда для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов используют in vitro активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), рассчитанный с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности, на результаты активности фактора VIII могут влиять как типы реагентов, так и стандарте образцы, которые применялись при количественном определении. Также могут быть существенные различия между результатами количественного определения, полученными с использованием хромогенного метода анализа и определением АЧТВ путем одноэтапного анализа коагуляционной активности. Конечно результаты, полученные методом одноэтапного анализа коагуляционной активности, на 20-50 % ниже результаты количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода анализа. Для коррекции этого расхождения можно применять лабораторный стандарт РеФакто АФ (см. раздел «Фармакокинетика»). Прежде всего это важно, когда используют другие лаборатории и / или реагенты.

Дозировка.

Дозировка и длительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозы, применяемые, необходимо корректировать в соответствии с клинической реакции пациента. При наличии ингибиторов может потребоваться применение более высоких доз препарата или назначение соответствующего специфического лечения.

Количество единиц фактора VIII, что применяют, отмечают в МО, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови отмечается в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы) или в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме). 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Активность другого препарата мороктокогу альфа (Ксинта), зарегистрированного за пределами Украины, определяется с помощью производственного стандарта активности, который калибруется в соответствии международного стандарта ВОЗ с использованием одноэтапного анализа коагуляционной активности. Через различия между методами, которые используются для определения активности препаратов Ксинта и РеФакто АФ, 1 МЕ препарата Ксинта (калиброванный с помощью одноэтапного анализа) примерно эквивалентна 1, 38 МЕ препарата РеФакто АФ (калиброванного с помощью хромогенного анализа). Если пациенту, который получает лечение препаратом Ксинта, назначают РеФакто АФ, врач может рассмотреть возможность корректировки дозы в зависимости от показателей восстановления уровня фактора VIII.

Пациентам с гемофилией А следует порекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII согласно действующей схемы лечения на случай, если лечение будет нужным во время путешествия. Следует посоветовать пациентам консультироваться с врачом накануне путешествия.

Лечение по необходимости.

Расчет необходимой дозы фактора VIII базируется на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII на 1 кгмаси тела увеличивает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимая доза рассчитывается по формуле:

необходимое количество единиц (МО) =

масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора VIII (%или Ме/дл) × 0, 5 (МЕ / кг на ме / дл),

где 0, 5 МЕ/кг на МЕ/дл является обратной величиной восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора VIII.

Дозу назначенного препарата и частоту применения всегда следует определять в каждом случае отдельно, учитывая клиническую эффективность препарата.

В случае возникновения геморрагических явлений активность фактора VIII в плазме крови не должна падать ниже уровней (в % или в МЕ/дл), указанных в таблице 2. Эту таблицу можно использовать как руководство по дозировка фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 2

Тяжесть кровотечения/

Тип хирургического вмешательства

Необходимый уровень фактора VIII (%от нормального или Ме/дл плазмы)

Частота введения (часы) / продолжительность терапии (дни)

Кровотечение

Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в ротовой полости

20–40

Введение повторять каждые 12-24 часа по меньшей мере в течение 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или наличие заживления

Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы

30–60

Введение повторять каждые 12-24 часа в течение 3-4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей

Кровотечения, угрожающие жизни

60–100

Введение повторять каждые 8-24 часа до исчезновения угрозы жизни

Хирургические вмешательства

Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба

30–60

Введение повторять каждые 24 часа, по меньшей мере в течение 1 дня, до заживления

Значительные хирургические вмешательства

80-100 (до и после хирургического вмешательства)

Введение повторять каждые 8-24 часа до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию в течение не менее 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30-60% (МЕ / дл)

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20-40 МЕ фактора VIII на кг массы тела каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть потребность в увеличении дозы или частоты введения препарата.

Дети

При лечении препаратом РеФакто АФ детей младшего возраста (в возрасте до 6 лет) может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с теми, которые применяются взрослым пациентам и детям старшего возраста (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты в возрасте 65 лет и старше не привлекались в клинические исследования. В общем, дозу для пожилых пациентов следует подбирать индивидуально.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Во время клинических исследований не изучали корректировки дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Способ применения.

Внутривенное применение.

РеФакто АФ вводят путем внутривенной инфузии в течение нескольких минут после растворения в соответствующем растворителе. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Лицам, которые вводят препарат, но не являются медицинскими работниками, рекомендуется пройти соответствующее обучение.

Форма выпуска-флакон:

Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе (раствор натрия хлорида 0, 9 %), что добавляется в предварительно наполненном шприце, используя стерильный адаптер. После добавления растворителя флакон следует осторожно поворачивать до полного растворения порошка.

Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже.

После растворения полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Раствор следует выбросить, если наблюдаются включения чужеродных долек или изменение цвета.

Форма выпуска-предварительно наполненный шприц:

Лиофилизированный порошок в верхней камере предварительно наполненного шприца необходимо растворить с помощью растворителя (раствор натрия хлорида, 9 мг/мл (0, 9 %)), который находится в нижней камере. Следует осторожно переворачивать предварительно наполненный шприц, пока не растворится весь порошок. Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже.

После восстановления раствор будет прозрачным или несколько опалесцирующим и бесцветным. Раствор необходимо выбросить, если наблюдаются видимые механические включения или изменение цвета.

Препарат РеФакто АФ после растворения содержит полисорбат 80, который обладает способностью ускорять экстракцию ди - (2-Этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Данную особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления раствора. Важно точно следовать рекомендациям, предоставленным в разделе "Условия хранения".

Неиспользованные остатки препарата или материалы, использовавшиеся для растворения и введения препарата, должны быть утилизированы согласно местным требованиям.

Для формы выпуска-флакон:

Приготовление раствора:

1. Доведите температуру ліофілізату и растворителя в предварительно наполненном шприце до комнатной температуры.

2. Снимите пластиковую flip-top крышку с флакона РеФакто АФ, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.

3. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, которая прилагается к упаковке, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не прикасайтесь руками резиновой пробки и не допускайте, чтобы она касалась любых поверхностей.

4. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера к флакону. Не вынимайте адаптер из упаковки.

5. Поставьте флакон на ровную поверхность. Держа упаковку с адаптером, насадите адаптер на флакон. Сильно надавите так, чтобы адаптер со щелчком занял свое место на верхней части флакона, а острие адаптера прошло сквозь пробку флакона.

6. Снимите упаковку с адаптера и утилизируйте ее.

7. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие в стопері шприца, сильно нажимайте и поворачивайте шток, пока он не войдет надежно в стоппер.

8. Отломите пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого вскрытия со шприца с растворителем, нарушив целостность перфорации на колпачке. Это делают, расшатывая колпачок до тех пор, пока перфорация не будет сломана. Не касайтесь внутренней поверхности колпачка или кончика шприца. Может возникнуть необходимость надеть колпачок обратно (если приготовленный РеФакто АФ не будет использован немедленно), поэтому отложите его, поставив отверстием вверх.

9. Поставьте флакон на ровную поверхность. Присоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставляя наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и прокручивая шприц за ходом часов до получения надежного соединения.

10. Медленно надавите на шток поршня, чтобы ввести весь растворитель в флаконРеФакто АФ.

11. Оставляя шприц присоединенным к адаптеру, осторожно вращайте флакон до полного растворения порошка.

12. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить по наличию посторонних частиц. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным.

Если используется более одного флакона препарата РеФакто АФ на инфузию, каждый флакон следует готовить в соответствии с предыдущими инструкциями. Далее шприц для растворителя следует удалить, оставляя адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона, можно использовать один большой шприц с замком Люэра.

13. Убедившись, что поршень остается полностью введенным в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно вытяните весь раствор через адаптер флакона в шприц.

14. Отсоедините шприц от адаптера флакона, осторожно оттягивая и прокручивая шприц против хода часов. Выбросьте флакон с присоединенным адаптером.

Если раствор не будет использован немедленно, колпачок шприца следует осторожно вернуть на место. Не следует касаться кончика шприца или внутренней поверхности колпачка.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления. До применения приготовленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °С.

Применение (внутривенная инфузия):

РеФакто АФ следует вводить, используя прилагаемый инфузионный набор и предварительно наполненный растворителем шприц, который прилагается, или один стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люэра.

1. Подсоедините шприц к крепления Люэра катетер инфузионного набора.

2. Наложите жгут и подготовьте участок инъекции, хорошо протерев кожу тампоном со спиртом, что предоставляется с комплектом.

3. Введите иглу катетера инфузионного набора в вену и снимите жгут. Удалите воздух из катетера инфузионного набора, оттягивая шприц. Приготовленный препарат следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменить рекомендуемую скорость инфузии, чтобы процедура инфузии была более комфортной для вас.

Для формы выпуска-предварительно наполненный шприц:

Приготовление раствора:

1. Докажите предварительно наполненный шприц до комнатной температуры.

2. Достаньте набор в предварительно наполненного шприца РеФакто АФ и положите на чистую поверхность, убедившись, что у вас есть все необходимые составляющие.

3. Держите шток поршня, как показано на следующей схеме. Крепко вкрутите шток поршня в отверстие в опоре для пальцев предварительно наполненного шприца РеФакто АФ путем нажатия и вращения по часовой стрелке, пока не ощущается сопротивление (приблизно2 вращения).

В течение всего процесса приготовления раствора необходимо держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально (белый порошок должен быть над прозрачным раствором), чтобы избежать возможного протекания.

4. Держа предварительно наполненный шприц в вертикальном положении, отломите белый защитный колпачок с индикатором первого вскрытия, отгибая его справа налево (или мягкими колебательными движениями), чтобы сломать перфорацию колпачка и увидеть серый резиновый колпачок наконечника предварительно наполненного шприца РеФакто АФ.

5. Достаньте из упаковки голубой защитный вентилируемый стерильный колпачок.

Постоянно держа предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально, удалите серый резиновый колпачок и замените его защитным голубым вентилируемым колпачком. Этот защитный колпачок имеет маленькие отверстия, которые позволяют воздуху выходить, что предотвращает чрезмерное давление. Не прикасайтесь к открытому концу шприца или защитному синему колпачку.

6. Осторожно и медленно продвигайте шток поршню, нажимая до тех пор, пока два поршня внутри предварительно наполненного шприца не встретятся, и весь растворитель не перейдет в верхнюю камеру, содержащую порошок РеФакто АФ.

Примечание Чтобы предотвратить вытекание жидкости из кончика шприца, не нажимайте на шток поршню с чрезмерной силой.

7. Держа шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, осторожно поверните его до растворения порошка.

Визуально проверьте раствор на наличие посторонних частиц или изменение цвета. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцентным и бесцветным. Если раствор в предварительно заполненном шприце содержит посторонние частицы или изменил цвет, не используйте его.

8. Продолжая держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршню, пока большая часть, но не все, воздух удалится из (верхней) камеры.

РеФакто АФ следует вводить в течение 3 часов после приготовления раствора или удаления серого резинового колпачка из предварительно наполненного шприца.

Если Вы не будете немедленно использовать раствор РеФакто АФ, следует хранить шприц в вертикальном положении, с защитным голубым колпачком на предварительно наполненном шприце, пока Вы не будете готовы проводить инфузию. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре в течение 3 часов. Если Выне использовали его в течение 3 часов, раствор следует выбросить.

Применение (внутривенная инфузия)

РеФакто АФ следует вводить, используя прилагаемый инфузионный набор.

1. Снимите защитный блакитнийковпачок и надежно подсоедините инфузионный набор к предварительно наполненного шприца РеФакто АФ.

2. Наложите жгут и подготовьте место для инъекции, хорошо протерев кожу спиртовым тампоном, который предоставляется в комплекте.

3. Снимите защитный колпачок иглы и введите иглу катетера инфузионного набора в вену. Снимите жгут. Приготовленный раствор препарата РеФакто АФ следует вводить внутривенно в течение нескольких минут.

Приготовленный раствор РеФакто АФ нельзя вводить через один инфузионный набор или контейнер с другими лекарственными средствами.

4. После инфузии РеФакто АФ удалите инфузионный набор и выбросьте его. Количество препарата, оставшегося в инфузионном наборе, не влияет на лечение. Дополнительная информация по применение нескольких шприцев РеФакто АФ с 10 см3 или более крупными шприцами типа Люэр Лок (шприцы 10 см3 или более крупные шприцы типа Люэр Лок не входят в комплект упаковки)

1. Приготовьте раствор во всех шприцах РеФакто АФ в соответствии с инструкциями по приготовлению раствора, приведенными выше.

Удерживая наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршню, пока большинство, но не все, воздух удалится из шприца.

2. Распакуйте соединения для шприцев типа Люер Лок (не входит в комплект упаковки).

3. Подключите стерильный 10 см3 или больший шприц типа Люер Лок с одного отверстия (порта) в соединении для шприцев, а шприц РеФакто АФ в другой открытый порт с противоположной стороны.

4. Тримаючишприц РеФакто АФ сверху, медленно нажимайте на шток поршню, пока содержимое не перейдет в пустой 10 см3 или больший шприц типа Люер Лок.

5. Удалите пустой предварительно наполненный шприц РеФакто АФ и повторяйте процедуры 3 и 4 с другими дополнительными шприцами с приготовленным раствором.

6. Снимите соединение для шприцев с 10 см3 или большего шприца типа Люэр Локи прикрепите инфузионный набор, как описано выше в инструкции по введению.

Неиспользованный раствор следует утилизировать, пустой флакон(ы) и использованные иглы и шприцы в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут навредить другим, если не будут утилизированы должным образом.

Дети.

РеФакто АФ можно применять детям любого возраста, включая младенцев, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Не сообщалось о каких-либо симптомах передозировки при применении препаратов рекомбинантного фактора VIII.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Гиперчувствительность и аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, артериальную гипотензию, летаргию, тошноту, возбуждение, тахикардию, стеснение в груди, шум в ушах, рвота, диханнязі свистом) при применении РеФакто АФ возникают редко и в некоторых случаях прогрессируют до тяжкоїформи анафилаксии, включая шок (см. раздел «Особенности применения»)

РеФакто АФ может содержать следовые количества белка хомяка. Очень редко наблюдалось образование антител к белку хомяка, но клинические осложнения отсутствовали. В исследовании РеФакто у 20 из 113 (18 %) предварительно леченных пациентов (ПЛП) наблюдалось повышение титра антител к белку яичников китайского хомяка без видимого клинического эффекта.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) может происходить у пациентов с гемофилией А, которые получают лечение фактором VIII, включая РеФакто АФ (см. раздел «Фармакодинамика»). Образование ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Перечень побочных реакций

Информация, приведенная ниже, соответствует системно-органной классификации согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). Побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях РеФакто или РеФакто АФ. Частота указана с учетом всех случайных побочных реакций, возникших во время применения препарата в ходе всех клинических исследований с привлечением 715 пациентов (591 предварительно леченные пациенты (ПЛП) и 124 предварительно нелеченный пациент (ПНП)).

В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

очень часто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее не получавших лечение)*;

часто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее получавших лечение)*+.

Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания: часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;

часто: головокружение;

нечасто: периферийная нейропатия, сонливость, дисгевзия.

Со стороны сердца: нечасто: стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто: кровотечение / гематома;

нечасто: гипотензия, тромбофлебит, гиперемия лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель;

нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто: диарея, тошнота, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто: крапивница, зуд, высыпания;

нечасто: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: артралгия;

часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: повышение температуры тела;

часто: озноб, осложнения со стороны постоянного венозного катетера;

нечасто: астения, боль, воспаление и другие реакции в месте введения.

Лабораторные анализы:

часто: положительный тест на антитела; положительный тест на антитела к фактору VIII;

нечасто: повышение уровня аспартатаминотрасферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина крови, креатининфосфокиназы крови.

* Частота указывается на основе исследований, которые включали пациентов с тяжелой гемофилией А. ПЛП — предварительно леченные пациенты; ПНП — предварительно нелеченные пациенты.

+ Дополнительную информацию см. в разделе «Фармакодинамика».

Дети

Сообщалось об одном случае развития кисты у 11-летнего пациента и одном случае помрачения сознания 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением препаратом РеФакто АФ.

Безопасность применения РеФакто АФ оценивали в исследованиях с участием взрослых, детей и подростков, ранее получавших лечение (n = 18, в возрасте 12-16 лет в исследовании и n = 49, в возрасте 7-16 лет в дополнительном исследовании). и установлена тенденция к увеличению частоты нежелательных явлений у детей в возрасте 7-16 лет по сравнению со взрослыми.

Дополнительно данные по безопасности были получены в исследованиях с участием пациентов получавших (n=18 в возрасте < 6 лет и n=19 в возрасте от 6 до < 12 лет) или не получавших ( n=23 в возрасте < 6 лет) предварительного лечения. Полученные данные свидетельствуют о сходстве профиля безопасности к профилю безопасности у взрослых пациентов.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Важно предоставлять информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение "польза / риск" для лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности.

Форма выпуска – флакон: для порошка – 3 года, для растворителя – 5 лет.

Форма выпуска-предварительно наполненный шприц: 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно наполненного шприца.

Препарат в пределах срока годности можно хранить при температуре не выше 25 ° С в течение 3 месяцев. Препарат нельзя возвращать к холодильнику, если его хранили при комнатной температуре.

Приготовленный раствор следует использовать сразу или в течение 3 часов после приготовления раствора (и/или снятия серого колпачка с наконечника для формы выпуска предварительно наполненный шприц) при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости этого препарата не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы.

Для введения раствора необходимо использовать набор для инфузий, входящий в комплект, поскольку фактор свертывания крови VIII может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Упаковка.

Форма выпуска-флакон:

1 флакон с лиофилизатом, 1 предварительно наполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакона, 1 системудля инфузии, 2 тампона со спиртом, 1 пластырь, 1 марлевую подушечку вкладывают в картонную коробку.

Форма выпуска-предварительно наполненный шприц:

1 предварительно наполненный шприцз ліофілізатом в верхней камере и растворителем по 4 мл в нижней камере, 1 шток поршня, 1 система для инфузии, 2 тампона со спиртом, 1 пластырь, 1 марлевая подушечка и 1 колпачок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Уайет Фарма С. А. / Wyeth Farma S. A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Аутовиа дель Норте А1, Км 23, десвио Алгете, км. 1, Сан Себастьян де лос Реес, 28700 Мадрид, Испания / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.