Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

Пульмозим®

(Pulmozyme®)

Состав:

действующее вещество: dornasealfa;

1 ампула (2, 5 мл) раствора для ингаляций содержит дорназы альфа12, 5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

1) 1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ед.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или несколько желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Муколитические средства. Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза).

Код АТХ R05C B13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа)–генно-инженерный вариант природного фермента человека, расщепляющего внеклеточную ДНК.

Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях влечет нарушение функции внешнего дыхания и обострение инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК–вязкого полианиона, который высвобождается из разрушающихся лейкоцитов и накапливается в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизует ДНК в мокроте и существенно уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Исследования ингаляционного применения у крыс и приматов продемонстрировали низкий процент системного всасывания дорназы альфа: < 15% у крыс и < 2% у обезьян. Согласно результатам этих исследований на животных, дорназа альфа при применении пациентам в виде ингаляции аэрозоля демонстрирует низкую системную экспозицию. Всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта после перорального применения у крыс является незначительным. В норме ДНаза имеется в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации Дназы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация Дназы не превышала 10 нг / мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2, 5 мг) дважды в сутки в течение 24 недель средние сывороточные концентрации Дназы не отличались от средних показателей до лечения (3, 5 ± 0, 1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

Распределение.

Исследования на крысах обезьян показали, что после внутривенного введения дорназа альфа быстро элиминируется из сыворотки крови. Первоначальный объем распределения был похож на объем сыворотки в этих исследованиях.

У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2500 ЕД (2, 5 мг) равна примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро уменьшается.

Метаболизм.

Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется протеазами, которые находятся в биологических жидкостях.

Вывод.

Исследования на крысе обезьян показали, что после внутривенного введения рекомбинантная человеческая ДНаза быстро элиминируется из сыворотки крови. Исследования внутривенного введения у человека свидетельствуют, что период полувыведения из сыворотки крови составляет 3-4 часа.

Исследования на крысах свидетельствуют, что после введения аэрозоля период полувыведения дорназы альфа из легких составляет 11 часов. Уровень Дназы в мокроте снижается ниже половины уровня, который наблюдается сразу же после введения, в течение 2 часов, однако влияние на реологические свойства мокроты сохраняется в течение 12 часов.

Дети.

Препарат Пульмозим® применяли в дозе 2, 5 мг ингаляционно 1 раз в сутки в течение 2 недель у 98 детей в возрасте от 3 месяцев до 9 лет (65 детей в возрасте от 3 месяцев до < 5 лет, 33 детей в возрасте от 5 до 9 лет). В течение 90 минут после применения первой дозы была получена жидкость при бронхоальвеолярном лаваже. Небулайзер многократного применения Pari Baby (в котором используется маска для ингаляции вместо наконечника) применяли у пациентов, которые не смогли продемонстрировать способность вдыхать или выдыхать через рот в течение всего периода лечения (54/65 (83%) пациентов младшего возраста и 2/33 (6%) пациентов старшего возраста). Концентрации Дназы с широким диапазоном колебаний (от 0, 007 до 1, 8 мкг/мл) были обнаружены у всех детей в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. В среднем через 14 дней ингаляций концентрации ДНази (средние ± стандартные отклонения) в сыворотке крови увеличились на 1, 1 ± 1, 6 нг/мл в группе детей в возрасте от 3 месяцев до < 5 лет и на 0, 8 ± 1, 2 нг/мл в группе детей в возрасте от 5 до 9 лет. Частота возникновения лихорадки была выше у детей младшей возрастной группы по сравнению с детьми старшей возрастной группы (41% и 24% соответственно). Лихорадка является известным осложнением бронхоскопии.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия пациентов в возрасте от 5 лет с муковисцидозом с показателем форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) более 40% от прогнозируемой с целью улучшения функции легких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дорназе альфаабо к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Препарат Пульмозим® можно эффективно и безопасно применять в сочетании со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза, такими как антибиотики, бронхолитики, ферменты поджелудочной железы, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды и анальгетики.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания препарата Пульмозим®, торговое название и номер серии введенной дорназы альфа должны быть четко указаны в медицинской карте (документации) пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность дорназы альфадля беременных женщин не установлена.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии непосредственного или опосредованного вредного влияния на беременность или эмбриофетальное развитие. Следует проявлять осторожность при назначении дорназы альфа беременным женщинам.

Кормление грудью

При применении дорназы альфа согласно рекомендациям по дозировке наблюдается минимальная системная абсорбция препарата. В связи с этим не ожидается обнаружения в грудном молоке у женщин измеряемых концентраций дорназы альфа. Однако следует проявлять осторожность при назначении дорназы альфа женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Препарат Пульмозим® не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

2, 5 мг дезоксирибонуклеазы (соответствует содержимому 1 ампулы – 2, 5 мл неразведенного раствора, 2500 ЕД) применяют ингаляционно 1 раз в сутки с помощью небулайзерной системы.

У некоторых пациентов в возрасте от 21 года лучшего эффекта лечения можно достичь при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки.

У большинства пациентов оптимальный эффект достигается при постоянном ежедневном применении препарата Пульмозим®. Исследования, в ходе которых препарат Пульмозим® применяли в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких исчезает. Поэтому пациентам следует рекомендовать ежедневный прием препарата без перерыва.

Пациентам следует продолжать регулярное комплексное лечение, включая стандартную схему физиотерапии грудной клетки.

При обострении инфекции дыхательных путей применение препарата Пульмозим® можно продолжать без какого-либо риска для пациентов.

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены у пациентов с ФЖЕЛ менее 40% от прогнозируемой.

Инструкция по обращению с препаратом

Содержание одной ампулы препарата Пульмозим® по 2, 5 мг (2500 ЕД) для однократного применения, что представляет собой стерильный раствор для ингаляций следует применять ингаляционно один раз в сутки, применяя небулайзер.

Препарат Пульмозим® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворами в небулайзере (см. раздел «несовместимость»).

· Содержимое одной ампулы перелить в емкость джет-небулайзера/компрессора типа PariTurboBOYN, составными частями которого являются небулайзерPariLCPlus и компресорPariTurboBoyN.

Пациенты, которые не могут дышать ртом в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзерPariJuniorBOYN, составными частями которого єPariLCPlusJunior, в том числе небулайзерPariLCPlus, маску для обличчяРагіВАВУ, а также компрессор, удобен для применения детям.

· Препарат Пульмозим®можно применять вместе со струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, индивидуальным Respirgard/Pulmo-Aide, или AcornII/Pulmo-Aide.

· Препарат Пульмозим®также можно применять вместе с многократным струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 или MobilAire или Porta-Neb.

· Можно применять электронный вибрирующий мембранный небулайзер общего назначения Pari eFlow Rapid. Было продемонстрировано соответствие между электронным небулайзером eFlow Rapid и струйным небулайзером LC Plusin vitroиin vivo. Средний распределение по размерам капель аэрозоля небулайзера eFlow Rapid сравнимо с таким струйного небулайзера LC Plus, что показано ниже, при применении профиля симуляции дыхания у взрослых. Масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) составил 4, 8 ± 0, 4 мкм (n=16) для eFlow Rapid и 4, 6 ± 0, 4 мкм (n=12) для LC Plus. Геометрическое стандартное отклонение (GSD) составляло 1, 80 ± 0, 11 для eFlow Rapid и 2, 14 ± 0, 04 для LC Plus. Скорость доставки лекарственного средства составила 380 ± 60 мкг/мин (n=88) для eFlow Rapid и 93 ± 16 мкг/мин (n=40) для LC Plus. Общее количество доставленного лекарственного средства составляло 567 ± 62 мкг для eFlow Rapid и 570 ± 80 мкг для LC Plus. Небулайзер Pari eFlow Rapid следует применять со средствами для очистки Pari EasyCare, и очистку следует выполнять каждый седьмой цикл распыления (цикл определен как распыление одной ампулы препарата Пульмозим® с последующей очисткой и дезинфекцией в соответствии с инструкциями для применения небулайзерной системы PARI eFlow Rapid). Применение небулайзера eFlow Rapid без средств для очистки EasyCare может привести к снижению и вариабельности доставки дозы.

· Ультразвуковые небулайзеры могут быть непригодными для введения препарата Пульмозим®, поскольку они могут инактивировать препарат Пульмозим® или иметь недопустимые характеристики доставки аэрозоля.

Следует соблюдать инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Дети.

Установлена безопасность и эффективность препарата Пульмозим®детям в возрасте от 5 лет (см. раздел "Побочные реакции"). Безопасность препарата Пульмозим®, ингаляции по 2, 5 мг) изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель 65 пациентам с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до < 5 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя данные клинических исследований по применению детям в возрасте до 5 лет ограничены, следует рассмотреть вопрос о применении препарата Пульмозим®детям с муковисцидозом, которые могут иметь потенциальную пользу для легочной функции, или детям с риском развития инфекции дыхательных путей.

Передозировка.

Симптомы передозировки препаратом Пульмозим®не установлены.

Во время клинических исследований больные муковисцидозом получали ингаляционно до 20 мг препарата Пульмозим® 2 раза в сутки (доза, что в 16 раз превышает рекомендуемую суточную дозу) в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки (доза в 8 раз превышает рекомендуемую суточную дозу) по прерывистой схеме (двухнедельный прием, двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. 6 взрослых пациентов без муковисцидоза получили однократно дорназу альфа внутривенно в дозе 125 мкг/кг с последующим введением дорназы альфа подкожно в дозе 125 мкг/кг через 7 дней в течение двух последовательных 5-дневных периодов. При этом нейтрализующие антитела к дорназе альфа и любые изменения в антителах к двуспиральной ДНК в сыворотке крови не были обнаружены. Все указанные дозы переносились хорошо.

Системная токсичность препарата Пульмозим®не наблюдалась, ее возникновения не ожидается из-за незначительного всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа. В связи с этим необходимость системного лечения передозировки маловероятна (см. раздел «фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Опыт, полученный в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся по довольно различных условий, частота побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть сопоставимой с частотой в клинических исследованиях иного лекарственного средства, а также может не отражать частоту побочных реакций, которые наблюдались на практике.

Описанные ниже данные отражают экспозицию препаратуПульмозим® у 902 пациентов при ежедневном применении продолжительностью от 2 недель и применении один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Лекарственное средство® изучали в плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследованиях (n=804 и n=98). В плацебо-контролируемых исследованиях принимали участие пациенты с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40 % от прогнозируемой (n=643) или с более распространенным заболеванием легких с форсированной жизненной емкостью легких < 40 % от прогнозируемой (n=161). Популяция пациентов в неконтролируемом исследовании включала 98 детей в возрасте от 3 месяцев до 10 лет с муковисцидозом. Более половины пациентов отримувалиПульмозим® по 2, 5 мг ингаляционно один раз в сутки (n=581), остальные пациенты (n=321) отримувалиПульмозим® по 2, 5 мг ингаляционно два раза в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования

Исследование 1 было рандомизированным, плацебо-контролируемым клиническим исследованием с участием пациентов с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40% от прогнозируемой. В этом исследовании более 600 пациентов отримувалиПульмозим® один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Наиболее распространенной побочной реакцией (разница риска ≥ 5 %) было изменение голоса. Частота наиболее распространенных побочных явлений была сходной у пациентов, получалипульмозим® и у пациентов, которые получали плацебо, что, вероятно, отражает последствия основного заболевания легких. В большинстве случаев реакции, которые наблюдались с большей частотой, были легкой степени, транзиторными по характеру и не нуждались в изменении дозирования. У отдельных пациентов побочные реакции привели к окончательной отмене препарата пульмозим®. Частота отмены лечения была сходной для плацебо (2 %) и препаратуПульмозим® (3 %).

Исследование 2 было рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с более распространенным заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких < 40% от прогнозируемой), получавших лечение в течение 12 недель. В этом исследовании профиль безопасности препаратуПульмозим® был подобным такому у пациентов с менее распространенным заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких ≥ 40% от прогнозируемой).

Побочные реакции при лечении препаратом Пульмозим®возникают редко (<1/1000), в большинстве случаев они легкой степени тяжести, носят мимолетный характер и не нуждаются в коррекции дозы.

Со стороны органов зрения: конъюнктивиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония, одышка, фарингит, ларингит, ринит (неинфекционной этиологии).

Со стороны ЖКТ: диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, крапивница.

Общие расстройства: боли в грудной клетке (плевральные/некардиальные), лихорадка.

Исследование: снижение показателей функции дыхания.

Уровень смертности в контролируемых исследованиях был сходным у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получалипульмозим®. Причины смерти указывали на прогрессирование муковисцидоза и включали одышку, остановку сердца, остановку сердца и дыхания, легочное сердце, сердечная недостаточность, массивное кровохарканье, пневмония, пневмоторакс и дыхательную недостаточность.

Неконтролируемое исследование

Исследования 3. Безопасность препаратуПульмозим®, ингаляции по 2, 5 мг) изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель 98 пациентам с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до 10 лет (65чел возрасте от 3 месяцев до < 5 лет, 33 человека в возрасте от 5 до ≤ 10 лет). Небулайзер PARI BABY™ для многократного использования (в котором используется маска для лица вместо мундштука) использовался для пациентов, которые были неспособны сделать вдох или выдох ртом во время всего периода лечения (54/65, 83 % пациентов младшего возраста и 2/33, 6 % пациентов старшего возраста). В целом характер побочных реакций был подобным такому, что наблюдался в плацебо-контролируемых исследованиях. Количество пациентов, у которых сообщали о кашель, была большей в группе младшего возраста по сравнению с группой старшего возраста (29/65, 45% по сравнению с 10/33, 30 %), а также у большего количества пациентов сообщали о кашель средней или тяжелой степени тяжести (24/65, 37% по сравнению с 6/33, 18 %). Количество пациентов, у которых сообщалось о рините, было больше в группе младшего возраста по сравнению с группой старшего возраста (23/65, 35% по сравнению с 9/33, 27 %), а также у большего числа пациентов сообщалось о сыпи (4/65, 6% по сравнению с 0/33).

Аллергические реакции

Не было сообщений об анафилаксии, связанной с применением препаратуПульмозим®. Наблюдались крапивница от легкого до средней степени тяжести и кожные высыпания легкой степени, которые были транзиторными. Во всех исследованиях у небольшого процента (у среднему2–4 %) пациентов, получалипульмозим® в сыворотке крови появились антитела к препаратуПульмозим®. У одного из этих пациентов не развилась анафилаксия. Клиническая значимость наличия в сыворотке крови антител к препаратуПульмозим® неизвестная.

Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, безопасно ли продолжать применение препарата Пульмозим®, что подтверждается высоким процентом пациентов, которые завершили участие в клинических исследованиях препарата Пульмозим®.

В клинических исследованиях побочные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого количества больных, а частота прерывания терапии была подобной при применении плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

После начала терапии дорназой альфа, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько уменьшиться, а отхождение мокроты – увеличиться.

Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из этих пациентов они не принадлежали к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

Послерегистрационный опыт

Пострегистрационные спонтанные сообщения и проспективно собранные в обсерваційних исследованиях данные по безопасности подтверждают, что профиль безопасности соответствует такому, который наблюдался в клинических исследованиях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Одноразовая кратковременная действие повышенных температур (в течение ≤ 24 часов до 30°С) не влияет на стабильность препарата.

Несовместимость.

Препарат Пульмозим® является водным раствором без буферных свойств, и его не следует разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание этого раствора может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим® или другого компонента смеси.

Упаковка.

По 2, 5 мл препарата в бесцветных пластиковых ампулах, произведенных методом термоштампування. 6 ампул в защитном контейнере из алюминиевой многослойной фольги.

1 контейнер в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария