ПРОГРАФ концентрат 5 мг/мл

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 0,5 мг
Капсулы, 1 мг
Капсулы, 5 мг
Концентрат, 5 мг/мл

Концентрат, 5 мг/мл

Упаковка

Ампулы 1 мл №10x1

Ампулы 1 мл №10x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТАКРОЛИМУС

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/4994/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл раствора содержит 5 мг такролимуса
  • Торговое наименование: ПРОГРАФ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 часов в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах.
  • Фармакологическая группа: Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина.

Упаковка

Ампулы 1 мл №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ПРОГРАФ концентрат 5 мг/мл инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

ПРОГРАФ®

(PROGRAF®)

Состав:

действующее вещество: такролимус;

1 мл раствора содержит 5 мг такролимуса;

вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксилированное, гидрогенизированное; этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина. Код АТXL04AD02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловливаются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимого ингибирования Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 тад-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Распределение

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в нерозведеній крови/плазменных концентраций составляет примерно 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98, 8 %) с белками, в основном с сывороточными альбумином таа-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47, 6 л.

Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2, 25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составляет 4, 1 л/час и 6, 7 л/час соответственно. У взрослых с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является длительным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11, 7 часов и 12, 4 часа соответственно по сравнению с 15, 6 часов у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использованииin vitroмоделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом CYP3A4.

Элиминация

После введения такролимуса, обозначеного14с изотопом, большинство радиоактивно обозначенного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Известна гиперчувствительность к маслу касторового, гидрогенизированного полиоксиэтиленом, или структурно связанных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печенисур3а4. Существуют также доказалышлунково-кишечного метаболизмусур3а4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием наСУР3А4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимусуукрови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением інтервалуQT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса, для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторыметаболизма

Для других лекарственных средств показана возможность увеличения количества крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, Итраконазол и вориконазол, макролидный антибиотик эритромицин, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторамипротеазиhcv(например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществможеспричинить необходимость уменьшать дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, Верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, содержащих экстракт лимонника (Schisandrasphenanthera), известную как Южная Магнолия виноградной лозы или южная ягода с пятью вкусами.

В исследованияхиnvitroследующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, Миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать процесСУР3А4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса в крови
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое сродство к белкам плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическими лекарственными средствами с метоклопрамидом, с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие препараты:

сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственных средств на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, что применяют для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус-известный ингибиторсур3а4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участюСУР3А4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одночаснозастосовуватитакролімус. Кроме того, можемати місцесинергічний эффект/додатковийнефротоксичнийвплив. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что данное лекарственное средство может повлечь повышение уровня фенитоина крови.

Оскількитакролімус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с таким термусом.

Исследования на животных показали, чтотакролимус может потенциально уменьшитиклиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиямИв

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

В начальном посттрансплантаційному периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: ад, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно інгібіториСУР3А4 (таких как телапревір, боцепревір, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или індукториСУР3А4 (такие как рифампицин, рифабутин) – необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении лекарственного средства Програф®следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericumperforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известной нефротоксическим или нейротоксической действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективна при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является важным медицинским осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни или до серьезного состояния. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратная, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающие максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск, особенно детям младшего возраста и пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и потом через 9-12 месяцев) необходимо контролировать, проводить ехокардіографічний и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозилікарського засобуПрограф®или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может удлинять інтервалQT и спричинятиTorsadesdePointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами риска удлинения интервала, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала или приобретенным удлиненным интервалом или для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, которые лечились в медицинском средстве® возможно , развитие лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, которых перевели на лечение лекарственным средством® не следует одновременно получать анти-лимфоциты. У серонегативных EBV-VCA детей в возрасте до 2 лет сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством®, необходимо проводить серологическое исследование определения EBV-VCA. В течение лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна–Барр (EBV). Положительная ПЛРEBVможе персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других імуносупресивнихлікарських средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой постериорной энцефалопатии.

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постериорной энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома pres необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство® существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможна нефропатия, обусловленавк-вирусами и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная jс-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщались факторы риска, такие как инфекция парвовируса в19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных зиэа.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит масло касторовое поліетоксильовану, что может вызвать развитие анафилактических реакций. Следует соблюдать осторожность пациентам, которые ранее получали препараты, содержащие масло касторовое поліетоксильовану или ее производные, и пациентам со склонностью к аллергическим реакциям. Риск аллергических реакций снижается при уменьшении скорости инфузии разведенного концентрата лекарственного средства Програф® или предварительном применении антигистаминного лекарственного средства. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение 30 минут инфузионного введения препарата из-за возможного развития аллергических реакций. Следует принять во внимание, что лекарственное средство Програф®содержит этанол (638 мг на мл).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на течение и последствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель), а также существует риск возникновения гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кролях такролимусспричинял проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф® следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство®одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Програф® требует тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с помощью соответствующего оборудования. Назначать данное лекарственное средство и вносить изменения в иммуносупрессивнутерапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Препарат вводится парентерально в том случае, когда состояние пациента не позволяет принимать ему капсулы. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его следует перевести на пероральный прием препарата в виде Програф® капсул.

Продолжительность внутривенной терапии не должна превышать 7 суток.

После перевода пациента с парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Случайный, непреднамеренный или неконтролируемый перевод пациента с одной пероральной лекарственной формы такролимуса (стандартного или пролонгированного действия) на другую является опасным. Это может вызвать отторжение трансплантанта или увеличение случаев побочных эффектов, включая случаи недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с соответствующими клиническими различиями системной экспозиции к такролимуса. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной лекарственной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования, изменения лекарственной формы или режима могут иметь место лишь при условии тщательного осмотра специалистом-трансплантологом. Для последующего перехода на любые другие альтернативные лекарственные формы необходимо провести мониторинг лекарственного препарата и осуществить корректировку дозы чтобы соблюсти системной экспозиции к такролимуса.

Общая информация

Рекомендуемые дозы на начальной стадии лечения представлены ниже в качестве рекомендаций. Дозировка лекарственного прапаратуПрограф® должно базироваться главным образом на клинической оценке ризикувідторгнення и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. информацию в разделе «Особенности применения»: Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в нерозведеній крови).

При появлении клинических показателей отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф® следует применять внутривенно или перорально. В общем дозировка можно начинать перорально, при необходимости-путем употребления содержимого капсулы, растворенной в воде, через назогастральную трубу.

Програф®, как правило, применяют в комплексиз другими иммуносупрессивнымипрепаратамина начальном постоперационном этапе. Дозировка лекарственного препарата Програф® может отличаться в зависимости от выбранного иммуносупрессивного режима.

Програф®концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения следует применять только внутривенно. Не вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5 % раствором глюкозы або0, 9 % раствором натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0, 004-0, 1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20-500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата – взрослые.

Применение препарата следует начинать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф®капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозировки 0, 01-0, 05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата – дети.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф®капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозировки 0, 05 мг/кг/сут в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия-взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии доза препарата Програф®, как правило, следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф®как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения – взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препаратуПрограф®, вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы лекарственного засобуПрограф®.

При переводе пациентов на терапию препаратомПрограф®рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином наПрограф® см. информацию в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата – взрослые.

Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф®капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0, 05-0, 1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата – дети.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф®капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0, 075-0, 1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия-взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы препаратуПрограф® следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного засобуПрограф®, вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препаратуПрограф®.

При переводе пациентов на терапию препаратомПрографрекомендуються такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином наПрограф® см. информацию в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата – взрослые.

Програф®следует применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии препаратомПрограф®). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф® капсулы), необходимо провести внутривенную терапию, начиная с дозы 0, 01-0, 02 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата – дети.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратомПрограф®можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф®следует вводить внутривенно в начальной дозе 0, 03-0, 05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (Програф®капсулы) в начальной дозе 0, 30 мг/кг/сут, которая назначается через 8-12 часов после окончания внутривенной инфузии.

Поддерживающая терапия-взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы препаратуПрограф®снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения – взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного засобуПрограф®вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратомПрограф®(капсулы) начальную дозу препарата 0, 15 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на пероральную терапию препаратомПрограф®(капсулы) начальную дозу препарата 0, 2-0, 3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином наПрограф®изложена в разделе "особенности применения": корректировка дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Дети. В целом для достижения сходных уровней препарата в крови детям, как правило, нужны дозировки в 1, 5-2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время не существует специфических антидотов доврачебного средства®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и/или исчезают при уменьшении дозы.

При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частотаневідома(невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядкузменшеннясерьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственное средство Програф®, сообщалось о нефропатии, ассоциированной зВК вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с вирусом.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о
доброкачественные, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна-Барра (EBV) –ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.
Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечасто: психотическое расстройство.

С бокунервової системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.
Со стороны его слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические изменения на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала на электрокардиограмме, аритмия типаTorsadesdePointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы дыхания, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, чувство вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы.
Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, венооклюзивные заболевания печени.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, высыпания, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: уменьшение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции,
Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещение препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль, как правило, является двусторонним, симметричным, тяжелым, восходящим в нижних конечностях, может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 часов в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах.

Несовместимость. Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и другое оборудование, используемое для приготовления и введения препаратпрограф® концентрата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, содержащий 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Упаковка. По 1 мл в ампуле номинальной емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (USP тип 1) с кольцом и точкой. По 10 ампул в пластиковой ячейковой упаковке. По одной упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. Зарецептом.

Производитель. Астеллас Ирланд Ко. , Лтд, Ирландия/AstellasIrelandCo. , Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Астеллас Ирланд Ко. , Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия.

Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б. В. , Нидерланды/AstellasPharmaEurope B. V. , theNetherlands.

Местонахождение заявителя. Сильвіусвег, 62, 2333ВЕЛейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333BELeiden, theNetherlands.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б. В. адрес 04050 г. Киев, вул. Пимоненко, 13, кор. 7-В, офис 41, тел. : 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.