ПРАВАФЕН капсулы 40 мг + 160 мг

ЛАБОРАТОИРЕС СМБ С.А.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 40 мг + 160 мг

Капсулы, 40 мг + 160 мг

Упаковка

Флакон №30x1

Флакон №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПРАВАСТАТИН + ФЕНОФИБРАТ

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15014/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 06.04.2021
  • Состав: 1 капсула содержит правастатина натрия 40 мг и фенофибрата 160 мг
  • Торговое наименование: ПРАВАФЕН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ПРАВАФЕН

(PRAVAFEN®)

Состав:

действующее вещество: pravastatinsodium/fenofibrate;

1 капсула содержитправастатина натрия 40 мг и фенофибрата 160 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат; лактоза, моногидрат; аскорбилпальмитат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон К29-32; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; тальк; триацетин; лаурилмакроголгліцериди; макрогол 20000; гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: желатин; индигокармин (Е 132); железа оксид черный (Е 172); титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером 0, с корпусом светло-зеленого цвета и крышечкой оливкового цвета, содержащие воскообразную массу бело-бежевого цвета и таблетку.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Код АТХC10B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Правафен содержит фенофибрат и правастатин, имеющих различный механизм действия и взаимно дополняют действие друг друга в отношении снижения уровня липидов в сыворотке крови. Ниже приведены фармакодинамические/фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ Правафену.

Фенофибрат

Фенофибрат-производная фиброевой кислоты, чья способность влиять на уровни липидов у человека реализуется через активацию рецептора, активируемого пролиферирующим фактором пероксисом типа альфа (PPARα). Исследования фенофибрата на фракциях липопротеина показали снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) часто возрастает. Уровни триглицеридов ЛПНП и ЛПОНП снижаются. Общий эффект заключается в уменьшении отношения липопротеинов низкой и очень низкой плотности к липопротеинам высокой плотности.

Гиполипидемические свойства фенофибрата, наблюдаемые в клинической практике, изучались в опытахin vivo на трансгенных мышах и на культурах человеческих гепатоцитов и объясняются активацией рецептора, активируемого пролиферирующим фактором пероксисом типа α (PPARα). С помощью этого механизма фенофибрат усиливает липолиз и выведение богатых триглицеридами частиц из плазмы крови за счет активации липазы липопротеинов и уменьшения образования апопротеина с-III. Активация PPARα также индуцирует усиление синтеза апопротеинов А-и, А-II и холестерина ЛПВП.

Уровень мочевой кислоты в плазме крови также возрастает примерно на 20 % пациентов с гиперлипидемией, особенно у пациентов с заболеванием IV типа. Фенофибрат оказывает урикозурический эффект, а потому является особенно полезным для таких пациентов.

Правастатин

Правастатин является конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктазы – фермента, который катализирует ранний этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина и оказывает гиполипидемический эффект за счет двух механизмов. Первым является обратимое и специфическое конкурентное ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, что вызывает умеренное угнетение синтеза внутриклеточного холестерина. Это приводит к увеличению количества ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток и усиление рецептор-опосредованного катаболизма и клиренса циркулирующего холестерина ЛПНП.

Второй механизм заключается в угнетении образования ЛПНП вследствие ингибирования печеночного синтеза холестерина ЛПОНП – предшественника холестерина ЛПНП.

Как у здоровых людей, так и у пациентов с гиперхолестеринемией правастатин снижает такие показатели липидов: общий холестерин, холестерин ЛПНП, аполипопротеин В, холестерин ЛПОНП и триглицериды; зато уровни холестерина ЛПВП и аполипопротеин А повышаются.

Правафен

Соответствующие эффекты правастатина и фенофибрата взаимно дополняют друг друга. Правастатин является более эффективным для снижения уровней холестерина ЛПНП и общего холестерина, но оказывает лишь умеренный эффект в отношении триглицеридов (ТГ) и холестерина ЛПВП, тогда как фенофибрат является эффективным для снижения уровня ТГ и повышения уровня холестерина ЛПВП, но менее эффективен в отношении холестерина ЛПНП. Кроме этого, фибратам присуща способность изменять размер и плотность частиц холестерина ЛПНП, благодаря чему они становятся менее атерогенными.

Доказано, что фибраты и статины в комбинации синергистически усиливают транскрипционную активность рецепторов PPARα.

Клиническая эффективность и безопасность

Было проведено четыре многоцентровых исследования Правафену 40 мг/160 мг правастатину или 40 мг, или симвастатина 20 мг: 3 исследования включали 12-недельный рандомизированный, двойной слепой, активно контролируемый период с открытой фазой продолжения, а еще одно было 24-недельным открытым исследованием. Всего в этих исследованиях приняли участие 1637 пациентов, у которых не наблюдалось достаточного ответа на лечение правастатином 40 мг в виде монотерапии или симвастатином 20 мг, из стран Европы и США.

В базовом европейском многоцентровом 64-недельном клиническом исследовании, включавшем 12-недельный рандомизированный, двойной слепой, с двойной маскировкой, в 2 параллельных группах в период исследования, 248 пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний и дисліпідемією смешанного типа были рандомизированы в одну из двух групп лечения: Правафен 40 мг/160 мг или правастатин 40 мг. Были рандомизированы только тех пациентов, которые не отвечали критерию целевых значений уровней холестерина ЛПНП и ТГ, определенном в рекомендациях Группы лечению взрослых Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии США (NCEP ATP III) (ЛПНП > 100 мг/дл и ТГ > 150 мг/дл) после 8 недель лечения правастатином 40 мг (1 таблетка 1 раз в сутки). Пациентов, которые принимали Правафен 40 мг/160 мг, сравнивали с теми, кто принимал правастатин 40 мг: Правафен значимо снижал уровни холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПНП и ТГ, а также значимо повышал уровни холестерина ЛПВП по сравнению с правастатином 40 мг (см. таблицу ниже).

Средние изменения в процентах от исходного уровня до недели 12 у пациентов, которые принимали Правафен 40 мг/160 мг или правастатин 40 мг один раз в сутки

Правафен 40 мг/160 мг

Na = 120

Среднее значение (%) ± СПb

Правастатин 40 мг

Na = 119

Среднее значение (%) ± СПb

Правафен против правастатину,

р-значениес

Холестерин не-ЛПВП (мг / дл)

−14, 1 ± 1, 78

−6, 1 ± 1, 79

0, 0018

Холестерин ЛПНП (мг / дл)

−11, 7 ± 1, 75

−5, 9 ± 1, 76

0, 019

Холестерин ЛПВП (мг / дл)

+6, 5 ± 1, 12

+2, 3 ± 1, 13

0, 0089

ТГ (мг/дл)

−22, 6 ± 4, 37

−2, 0 ± 4, 39

0, 0010

Общий холестерин (мг / дл)

−9, 9 ± 1, 37

−4, 4 ± 1, 38

0, 006

Аполипопротеин А1, г/л)

+5, 5 ± 0, 99

+2, 8 ± 0, 97

0, 058

Аполипопротеин В (г / л)

−12, 6 ± 1, 57

−3, 8 ± 1, 53

< 0, 0001

Аполипротеин В / Аполипопротеин А1

−16, 3 ± 1, 66

−6, 0 ± 1, 61

< 0, 0001

Фибриноген (г / л)

−8, 8 ± 1, 80

+1, 4 ± 1, 75

< 0, 0001

Высокочувствительный С-реактивный белок (мг / л)

−1, 1 ± 0, 61

+0, 6 ± 0, 70

0, 003

аколичество пациентов

bСередня изменение в процентах (маленький квадрат среднего значения ± стандартная погрешность) между исходным значением, определенным после 8 недель лечения правастатином 40 мг, и значением после дополнительных 12 недель лечения Правафеном 40 мг/160 мг или правастатином 40 мг.

сПопарне р-значение является значимым, если составляет < 0, 05.

Эффекты Правафену 40 мг/160 мг было подтверждено в подобном многоцентровом 64-недельном исследовании, включавшем 12-недельную рандомізовану, двойную слепую фазу, и проводилось в США с целью сравнения Правафену 40 мг/160 мг и фенофібрату 160 мг в виде монотерапии и правастатину 40 мг в виде монотерапии у пациентов с дисліпідемією смешанного типа. Также было установлено дополнительный благоприятный эффект Правафена 40 мг / 160 мг относительно основных показателей липидов по сравнению с монотерапией правастатином 40 мг и фенофибратом 160 мг.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отозвало требование представить результаты исследований Правафену во всех подгруппах педиатрической популяции с нарушением метаболизма липопротеинов и гиперлипидемией других типов (см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация относительно педиатрического применения).

Фармакокинетика.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия после одновременного введения фенофибрата и правастатина не наблюдалось.

Всасывание

Согласно результатам исследования с однократным введением Правафен является биоэквивалентным комбинации фенофибрата и правастатина. Однако результаты исследования с многократным введением показали, что препарат не биоэквивалентен, поскольку его биодоступность после однократного приема на 20 % ниже, чем биодоступность фенофібрату, что является компонентом комбинации. Это обусловлено содержанием жиров в пище.

Таким образом, применение Правафенута свободное одновременное применение монокомпонентных препаратов фенофибрата и правастатина нельзя считать взаимозаменяемыми.

Фармакокинетическое исследование после однократного приема Правафена проводили в состоянии натощак и после приема пищи. Результаты этого исследования показали, что пища влияет на скорость и объем всасывания Правафену. Биодоступность фенофиброевой кислоты после однократного приема комбинации фенофибрат / правастатин 160/40 мг ниже в состоянии натощак. Снижение AUCt, AUC∞и Смахфенофіброєвої кислоты (точечная оценка) составило 30, 94 %, 10, 9 % и 68, 71 % соответственно.

Биодоступность правастатину высшее после однократного приема исследуемого препарата фенофибрат/правастатин 160/40 мг в состоянии натощак, чем после однократного приема препарата после еды. Рост AUC∞, AUCt и Smacked составил 111, 88 %, 114, 06% и 115, 28% соответственно. Как и некоторые лекарственные формы фенофибрата, фиксированную комбинацию рекомендуется принимать во время еды, поскольку биодоступность фенофибрата возрастает в случае приема с пищей, а гиполипидемическая эффективность правастатина при таких условиях не меняется.

Правастатин

Правастатин принимают перорально в активной форме. Он быстро всасывается; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-1, 5 часа после приема. В среднем всасывается 34 % принятой внутрь дозы с абсолютной биодоступностью 17 %.

Присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте приводит к снижению биодоступности, но гипохолестеринемический эффект правастатину не зависит от присутствия или отсутствия еды.

После всасывания 66 % правастатину испытывает пресистемного метаболизма в печени, что является первичным участком его действия и первичной участком синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. В исследованияхin vitro доказано, что правастатин транспортируется в гепатоциты и в значительно меньшем объеме захватывается другими клетками. Учитывая значительный пресистемный печеночный метаболизм концентрации препарата в плазме крови имеют лишь ограниченное значение для прогнозирования гиполипидемического эффекта. Плазменные концентрации пропорциональны принятым дозам.

Фенофибрат

Максимальные плазменные концентрации (Cmax) достигаются через 4-5 часов после перорального приема. Плазменные концентрации стабильны на фоне непрерывного лечения у всех пациентов.

Всасывание фенофибрата возрастает в случае приема препарата во время еды. Влияние пищи зависит от содержания жиров: чем больше содержание жиров, тем выше биодоступность фенофибрата.

Распределение

Правастатин

Около 50% циркулирующего правастатина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет примерно 0, 5 л/кг. Небольшое количество правастатина попадает в грудное молоко человека.

Фенофибрат

Фенофиброевая кислота в значительном объеме связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %).

Биотрансформация и вывод

Правастатин

Метаболизм правастатина с участием цитохрома Р450 является незначительным; препарат не считается субстратом или ингибитором Р-гликопротеина, но является субстратом других белков-транспортеров.

После перорального приема 20 % начальной дозы выводится с мочой, а 70 % − с калом. Период полувыведения правастатина из плазмы крови составляет 1, 5-2 часа.

После внутривенного введения 47 % дозы выводится путем почечной экскреции, а 53 % ‒ за счет билиарной экскреции и биотрансформации. Основным продуктом деградации правастатина является 3-α-гидроксиизомерный метаболит. Этот метаболит вызывает от одной десятой до одной сороковой доли ингибирующей активности исходного соединения по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы.

Системный клиренс правастатину составляет 0, 81 л/ч/кг, а почечный клиренс – 0, 38 л/ч/кг, что указывает на канальцевую секрецию.

Фенофибрат

Неизмененный фенофибрат можно обнаружить в плазме крови, где основным метаболитом является фенофиброевая кислота. Препарат выводится преимущественно с мочой. Практически весь препарат выводится в течение 6 дней. Фенофибрат выводится в основном в виде фенофиброевой кислоты и ее конъюгата с глюкуронидом. У пациентов пожилого возраста мнимый общий плазменный клиренс фенофиброевой кислоты не изменяется. Период полувыведения фенофиброевой кислоты из плазмы крови равен примерно 20 часам.

Кинетические исследования после однократного введения препарата и длительного лечения показали отсутствие кумуляции препарата. Фенофиброевая кислота не выводится с помощью гемодиализа.

Доклинические данные по безопасности

Безопасность одновременного применения правастатина и фенофибрата оценивали в исследованиях на животных. Токсикологические данные, полученные в исследованиях одновременного применения правастатина и фенофибрата, соответствуют данным, полученным в исследованиях с применением правастатина и фенофибрата отдельно.

Правастатин

По результатам традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности после многократного ввода и репродуктивной токсичности не было обнаружено никаких других рисков для пациентов, кроме предполагаемых и вызванных его фармакологическим действием.

Результаты исследований с многократным введением показали, что правастатин может вызывать гепатотоксичность разной степени и миопатию; в большинстве случаев влияние на эти ткани становился очевидным только после введения препарата в дозах, в 50 раз превышающих максимальную дозу для человека (выраженное в мг/кг). Генетико-токсикологические исследованияinvitro иinvivo не обнаружили никаких признаков мутагенного потенциала препарата. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности правастатину на мышах показали, что на фоне введения препарата в дозах 250 и 500 мг/кг/сут (> 310 раз от максимальной дозы для человека в мг/кг) наблюдается статистически значимое возрастание частоты печінковоклітинних карцином у самцов и самок, а также аденом легких только у самок. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности на крысах показали, что на фоне введения препарата в дозе 100 мг/кг/сут (в 125 раз выше максимальной дозы для человека в мг/кг) наблюдался статистически значимый рост частоты печеночно-клеточных карцином только у самцов.

Фенофибрат

Долговременные исследования токсичности не дали важной информации о специфической токсичности фенофибрата. Исследования мутагенности фенофибрата показали отсутствие мутагенного действия препарата. У животных после применения препарата в высоких дозах наблюдались опухоли печени, что объясняется пролиферацией пероксисом. Эти изменения являются специфическими для мелких грызунов и не наблюдаются у животных других видов. Значения для терапевтического применения препарата у человека эти данные не имеют.

В исследованиях на животных не было обнаружено никаких существенных тератогенных эффектов. Эмбриотоксические эффекты наблюдались после применения препарата в дозах, которые вызывали токсичность у материнских животных. После применения препарата в высоких дозах наблюдали удлинение периода гестации и осложнения родов. Никаких признаков влияния на фертильность обнаружено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Правафен показан для лечения взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), отнесенных к группе высокого риска, с дисліпідемією смешанного типа, характеризующийся высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем холестерина ЛПВП, с достаточно контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне лечения правастатином в дозе 40 мг в виде монотерапии.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Тяжелое нарушение функции печени, в том числе билиарный цирроз или активное заболевание печени, включая устойчивое повышение функциональных показателей печени невыясненного генеза (в том числе повышение трансаминаз сыворотки крови) более чем в три раза относительно верхней границы нормы (ВГН) (см. раздел «Особенности применения»).

- Возраст пациента до 18 лет.

- Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (по клиренсу креатинина < 60 мл/мин. ).

- Фоточувствительность или фототоксические реакции на фоне лечения фибратами или кетопрофеном.

- Болезни желчного пузыря (см. раздел «Особенности применения»).

- Хронический или острый панкреатит, кроме острого панкреатита, что является вторичным относительно тяжелой гипертриглицеридемии (см. раздел «Особенности применения»).

- Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Миопатия и/или рабдомиолиз на фоне лечения статинами и/или фибратами в анамнезе или подтвержденное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) на фоне предшествующего лечения статинами (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования взаимодействия Правафену не проводились; однако одновременное применение действующих веществ у пациентов в клинических исследованиях не обусловило ни одного непредсказуемого взаимодействия. Ниже приводится имеющаяся информация относительно отдельных действующих веществ (фенофибрата и правастатина).

Взаимодействия правастатину

Колестирамин/колестипол

Одновременное применение обусловило снижение биодоступности правастатина примерно на 40-50%. Клинически значимого снижения биодоступности или терапевтического эффекта после приема правастатину за час до или через четыре часа после приема колестирамина или за час до приема колестипола не наблюдалось.

Циклоспорин

Одновременный прием правастатина и циклоспорина приводил к росту системной экспозиции правастатина примерно в 4 раза. У некоторых пациентов, однако, рост экспозиции правастатина может быть даже более выраженным. Рекомендуется клинический и биохимический мониторинг у пациентов, принимающих такую комбинацию лекарственных средств.

Препараты, метаболизм которых происходит под влиянием цитохрома Р450

Правастатин не метаболизируется под влиянием системы цитохрома Р450 в клинически значимом объеме. Поэтому препараты, метаболизм которых происходит при участии системы цитохрома Р450, или которые являются ингибиторами системы цитохрома Р450, можно добавлять в стабильных схем лечения правастатином без риска вызвать существенные изменения плазменной концентрации правастатину, как это наблюдается с другими статинами. Отсутствие существенного фармакокинетического взаимодействия было доказано, в частности, для нескольких лекарственных средств, являющихся субстратами/ингибиторами CYP3A4, например дилтиазема, верапамила, итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеаз, грейпфрутового сока и ингибиторов CYP2C9 (например флуконазол).

В одном из двух исследований взаимодействия с правастатином и эритромицином наблюдался статистически значимый рост площади под кривой (AUC) (70 %) таСмах(121 %) правастатина. В аналогичном исследовании с кларитромицином наблюдался статистически значимый рост AUC (110%) и Cmax (127%). Хотя эти изменения были минимальными, одновременное применение правастатина с эритромицином или кларитромицином требует осторожности.

Фузидовая кислота

Взаимодействие между правастатином и фузидовой кислотой повышает риск рабдомиолиза. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, растет в условиях одновременного системного применения фузидовой кислоты и статинов. Применение такой комбинации может вызывать повышение концентрации обоих средств. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический) все еще неизвестен. Сообщается о случаях рабдомиолиза (иногда с летальным исходом) у пациентов, принимавших такую комбинацию. Если лечения фузидовой кислотой необходимо, лечение правастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения».

Другие лекарственные средства

В исследованиях взаимодействия не было выявлено статистически значимых отличий биодоступности после одновременного приема правастатину и ацетилсалициловой кислоты, антацидов (которые принимались за 1 час до приема правастатину), никотиновой кислоты или пробуколу.

Взаимодействие фенофибрата

Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы)

Ионообменные смолы часто замедляют всасывание лекарственных средств, поэтому в случае одновременного применения фенофибрат следует принимать за 1 час до приема ионообменной смолы или через 4-6 часов после, чтобы ионообменная смола не влияла на всасывание фенофібрату.

Пероральные антикоагулянты

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может вызывать повышение риска геморрагических осложнений. Рекомендуется уменьшить дозу антикоагулянта примерно на треть в начале лечения фенофибратом и затем постепенно откорректировать ее в зависимости от значения МНО (международного нормализованного отношения). Таким образом, применять эту комбинацию не рекомендуется.

Циклоспорин

Сообщается о нескольких случаях тяжелого обратимого нарушения функции почек на фоне одновременного применения фенофибрата и циклоспорина. Следовательно, у таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек и прекратить лечение фенофибратом при наличии выраженных изменений лабораторных показателей.

Влияние пищи

Правафен следует принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность фенофибрата (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»).

Во всех клинических исследованиях пациентам советовали принимать Правафен ежедневно во время ужина и соблюдать пищевые ограничения, введенные до начала терапии. Поскольку текущие данные по безопасности и эффективности были получены в условиях приема препарата с пищей и при условии соблюдения назначенной диеты, рекомендуется принимать Правафен с пищей (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»).

Особенности применения.

Фармакокинетические свойства Правафену не являются полностью идентичными свойствам одновременно применяемых соответствующих монопрепаратов, что принимают вместе с богатой жирами пищей или натощак. Пациентам не следует переходить с одновременного приема отдельно фенофибрата и правастатина на Правафен (см. раздел «фармакокинетика»).

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Как и другие средства, снижающие уровень липидов, правастатин или фенофибрат ассоциируются с появлением миалгии, миопатии и (очень редко) рабдомиолиза, что сопровождается или не сопровождается вторичной почечной недостаточностью. Рабдомиолиз-это острое потенциально летальное состояние скелетных мышц, которое может развиться в любое время на фоне лечения и характеризуется массивной деструкцией мышц, ассоциированной со значительным повышением уровня КФК (обычно > 30 или 40 × ВМН), что вызывает миоглобинурию.

Риск мышечной токсичности возрастает в случае одновременного назначения фибрата и ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента а (ГМГ-КоА)-редуктазы. Миопатию необходимо подозревать у каждого пациента, у которого наблюдаются необъяснимые симптомы со стороны мышц, такие как боль или болезненность, Мышечная слабость или мышечные спазмы. В таких случаях следует определить уровень КФК

(см. ниже)

.

Итак, прежде чем начинать лечение, следует тщательно оценить отношение потенциальных пользы и риска применения Правафену и обеспечить наблюдение за пациентом на предмет каких-либо признаков мышечной токсичности. Некоторые факторы, а именно: возраст от 70 лет, нарушение функции почек, нарушение функции печени, гипотиреоз, мышечная токсичность на фоне лечения статином или фибратом в анамнезе, наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе и злоупотребление алкоголем − повышают риск мышечной токсичности, а потому таким пациентам показано определение уровня КФК до начала комбинированной терапии (см. ниже).

Правастатин не следует назначать одновременно с системным применением фузидовой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (иногда с летальным исходом) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статином следует приостановить на весь период приема фузидовой кислоты. Пациентам рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся какие-либо симптомы мышечной слабости, боль или болезненность в мышцах.

Терапию статином можно возобновить через 1 неделю после последнего приема фузидовой кислоты. При исключительных обстоятельствах, если необходимо продолжить лечение фузидовой кислотой, например в случаях тяжелых инфекций, возможность одновременного применения правастатину и фузидовой кислоты рассматривают на индивидуальной основе, и лечение проводят под тщательным медицинским наблюдением.

До начала лечения

Прежде чем начать лечение, следует определить уровень КФК. Это нужно также для контроля в случаях его роста позже на фоне комбинированного лечения. Определенные уровни КФК следует интерпретировать в контексте других вероятных факторов, которые могут вызывать транзиторное поражение мышц, например интенсивных физических упражнений или травмы мышц, и при необходимости повторить определение.

Если уровень КФК значительно повышен (>5 раз × ВМН) на исходном уровне, определение следует повторить через 5-7 дней. Если результат анализа подтверждается, лечение начинать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Во время лечения

Мониторинг уровня КФК рекомендуется систематически осуществлять каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев комбинированного лечения и по усмотрению врача по истечении этого начального периода. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать о непонятный боль в мышцах, болезненность, слабость или спазмы. В таких случаях следует определить уровень КФК.

Если обнаружено и подтверждено выраженное повышение (>5 × ВМН) уровня КФК, лечение Правафеном следует прекратить. Вопрос о прекращении лечения препаратом также следует рассмотреть, если наблюдаются выраженные симптомы со стороны мышц, которые вызывают ежедневные неудобства (независимо от уровня КФК). Если у таких пациентов подозревается наследственная мышечная слабость, возобновление терапии Правафеном не рекомендуется.

Гепатобилиарные расстройства

Как и в связи с применением других гиполипидемических средств, сообщалось о случаях умеренного повышения уровней трансаминаз у некоторых пациентов, принимавших правастатин или фенофибрат. В большинстве случаев уровни печеночных трансаминаз возвращаются к исходным значениям, не вызывая необходимости в прекращении лечения этими лекарственными средствами.

Рекомендуется определять уровни трансаминаз каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев лечения и по усмотрению врача по истечении этого начального периода.

Особого внимания требуют пациенты, у которых наблюдается повышение уровней трансаминаз; если повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышает 3 × ВМН и является стойким, лечение препаратом следует прекратить.

Применение Правафена пациентам с болезнями печени в анамнезе или пациентам, злоупотребляющим алкоголем, требует осторожности.

Панкреатит

Сообщается о случаях панкреатита у пациентов, принимавших фенофибрат или правастатин (см. раздел «Противопоказания»). Такие случаи могут объясняться недостаточной эффективностью препарата у пациентов с выраженной гипертриглицеридемией, прямым влиянием лекарственного средства или представлять собой вторичное явление, вызванное образованием камней или билиарного сладжу в желчевыводящих путях, что приводит к обструкции общего желчного протока.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Правафен противопоказан пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуется систематически оценивать рассчитанный клиренс креатинина в начале лечения и каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев комбинированной терапии и по усмотрению врача после окончания этого периода.

Если рассчитанный клиренс креатинина составляет < 60 мл/мин, лечение препаратом следует прекратить.

Интерстициальная болезнь легких

Сообщалось о редких случаях интерстициальной болезни легких в связи с применением некоторых статинов, в частности при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и повышение температуры тела). Если у пациента подозревается развитие интерстициальной болезни легких, лечение Правафеном следует прекратить.

Холелитиаз

Фенофибрат может усиливать выделение холестерина в желчь, что может привести к развитию холелитиаза. Если появляется подозрение на холелитиаз, показано обследование желчного пузыря. Правафен следует отменить, если обнаружены камни в желчном пузыре.

Явления венозного тромбоза

В исследовании FIELD зарегистрировано статистически значимое возрастание частоты тромбоэмболии легочной артерии (0, 7 % в группе применения плацебо против 1, 1 % в группе применения фенофібрату; р = 0, 022) и статистически незначимое рост частоты тромбоза глубоких вен (плацебо 1, 0 % [48/4900 пациентов] против фенофібрату 1, 4 % [67/4895]; г = 0, 074). Повышение риска явлений венозного тромбоза может быть связано с повышением уровня гомоцистеина, что является фактором риска тромбоза, а также других невыясненных факторов. Клиническое значение этих данных окончательно не выяснено. Следовательно, необходима осторожность в случае применения препарата пациентам с тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что препараты класса статинов могут повышать уровень глюкозы крови, а в некоторых пациентов, отнесенных к группе высокого риска развития в будущем сахарного диабета, ‒ вызывать гипергликемию, что является формальным основанием для назначения противодиабетического лечения. Этот риск, однако, нивелируется уменьшением риска для сосудистой системы, что обеспечивается статинами, а потому не является причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты группы повышенного риска (уровень глюкозы натощак 5, 6-6, 9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) нуждаются в клиническом и биохимическом мониторинге в соответствии с национальными методическими рекомендациями.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Правафен

Данные по применению комбинации правастатина и фенофибрата беременными женщинами отсутствуют. Комбинация не изучалась в исследованиях репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Итак, поскольку правастатин противопоказан (см. ниже) во время беременности, Правафен также противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Правафен

Исследования Правафена на лактирующих самках животных не проводились. Итак Противопоказания Противопоказания к применению правастатина во время лактации, Правафен противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «противопоказания»).

Фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности не наблюдалось влияния на фертильность ни фенофибрата, ни правастатина (см. раздел «доклинические данные по безопасности»).

Данные о влиянии на фертильность комбинации фенофибрата и правастатина отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Правафен не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, управляя автомобилем или работе с механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения и нарушения зрения, которые могут наблюдаться на фоне лечения.

Способ применения и дозы.

До начала лечения Правафеном следует исключить вторичные причины комбинированной дислипидемии и назначить пациентам стандартную диету с низким содержанием холестерина и триглицеридов, которой необходимо придерживаться во время лечения.

Рекомендуемая доза составляет 1 капсулу, что принимается один раз в сутки во время ужина. Поскольку препарат хуже всасывается из пустого желудка, Правафен следует обязательно принимать во время еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Следует продолжать придерживаться ограничений питания, введенных до начала лечения.

Мониторинг ответа на лечение осуществляется путем определения уровней липидов в сыворотке крови. Обычно после начала лечения Правафеном наблюдается быстрое снижение уровней липидов сыворотки крови, однако лечение следует отменить, если адекватный ответ не достигается в течение трех месяцев.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Решение о начале лечения Правафеном следует принимать после оценки функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Доступные данные по безопасности применения Правафена пациентам в возрасте от 75 лет ограничены, поэтому такое применение требует осторожности.

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки для пациентов с легким нарушением функции почек не требуется.

Правафен противопоказан пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (определяется по клиренсу креатинина < 60 мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозировки для пациентов с легким нарушением функции печени не требуется. Правафен не рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции печени и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат не применяют детям.

Опыт применения Правафена педиатрическим пациентам по показанию "смешанная дислипидемия" отсутствует (см. раздел "противопоказания").

Передозировка.

В случае передозировки следует назначить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия.

Правастатин

Случаи передозировки, о которых сообщалось, были бессимптомными и не сопровождались изменениями лабораторных показателей. Специфический антидот неизвестен. Если подозревается передозировки назначают симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия.

Фенофибрат

Специфический антидот неизвестен. Если подозревается передозировки назначают симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Фенофибрат не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции обычно были легкими и имели транзиторный характер.

Общие нежелательные реакции при применении Правафена

Ниже приведена информация о клинических нежелательных реакциях, зарегистрированных исследователями.

Частоту нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Система органов

Нежелательная реакция

Частота

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

Нечасто

Со стороны обмена веществ и питания

Ухудшение течения сахарного диабета, ожирение

Нечасто

Со стороны психики

Расстройства сна, в том числе бессонница и кошмары

Нечасто

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, парестезия

Нечасто

Со стороны сердца

Усиленное сердцебиение

Нечасто

Со стороны пищеварительной системы

Вздутие живота, боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, тошнота, дискомфорт в животе, рвота

Часто

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровней трансаминаз

Часто

Боль в области печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

Нечасто

Со стороны кожи и ее производных

Зуд, крапивница

Нечасто

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Артралгия, боль в спине, повышение уровня креатинфосфокиназы крови, мышечные спазмы, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в конечностях

Нечасто

Со стороны

почек и

мочевыводящих путей

Повышение уровня креатинина крови, снижение почечного клиренса креатинина, повышение почечного клиренса креатинина, почечная недостаточность

Нечасто

Общие расстройства

Общая слабость, повышенная утомляемость, гриппоподобное заболевание

Нечасто

Расстройства, выявленные по результатам обследования

Повышение уровня холестерина крови, повышение уровня триглицеридов крови, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, увеличение массы тела

Нечасто

Описание отдельных нежелательных реакций

Скелетные мышцы: выраженное и стойкое повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось нечасто. В клинических исследованиях частота значительного повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) отмечалась у 1, 92% пациентов, принимавших Правафен. Клинически значимое повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК ≥ 5 × ВГН, ≤ 10 × ВГН) наблюдалось у 0, 38 % пациентов, которые принимали Правафен. Клинически значимое повышение (КФК ≥ 10 × ВГН без симптомов со стороны мышц) наблюдалось у 0, 06 % пациентов, которые принимали Правафен (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны печени: выраженное и стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось нечасто. В клинических исследованиях частота повышения сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН, ≤ 5 × ВГН) отмечалось в 0, 83 % пациентов, которые принимали Правафен. Клинически значимое повышение уровней сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 5 × ВГН) наблюдалось у 0, 38 % пациентов, которые принимали Правафен (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация об отдельных действующих веществах комбинации с фиксированными дозами

Правафен содержит правастатин и фенофибрат. Ниже перечислены связанные с применением лекарственных средств, которые в своем составе содержат правастатин или фенофибрат, другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе проведения клинических исследований и в период послерегистрационного применения препарата и потенциально могут возникать на фоне применения Правафену. Категории частоты определены на основе информации, приведенной в кратких характеристиках лекарственных средств правастатина и фенофибрата для ЕС.

Система органов

Нежелательная реакция (фенофибрат)

Нежелательная реакция (правастатин)

Частота

Со стороны крови и лимфатической системы

Снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества лейкоцитов

Редко

Со стороны нервной системы

Повышенная утомляемость и вертиго

Редко

Периферическая полинейропатия

Очень редко

Со стороны органов зрения

Нарушения зрения (в том числе помрачение зрения и диплопия)

Нечасто

Со стороны сосудов

Тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен)*

Нечасто

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Интерстициальная пневмопатия

Частота неизвестна

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз

Нечасто

Желтуха, молниеносный некроз печени

Очень редко

Желтуха, осложнения холелитиаза (например холецистит, холангит, желчная колика и др)

Частота неизвестна

Со стороны кожи и ее производных

Кожные высыпания, расстройства со стороны волосистой части головы/волос (в том числе алопеция)

Нечасто

Алопеция, реакции фоточувствительности

Редко

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Мышечные расстройства (например миозит, Мышечная слабость)

Нечасто

Рабдомиолиз, который может сопровождаться острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии; миопатия (см. раздел «Особенности применения»); миозит, полимиозит. Отдельные случаи расстройств со стороны сухожилия, порой осложняющиеся разрывами

Очень редко

Рабдомиолиз

Частота неизвестна

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения мочеиспускания (в том числе дизурия, частое мочеиспускание, никтурия)

Нечасто

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Половая дисфункция

Половая дисфункция

Нечасто

Общие расстройства

Повышенная утомляемость

Нечасто

Расстройства, выявленные по результатам обследования

Повышение уровня мочевины крови

Редко

*В исследовании FIELD (исследовании фенофібрату), рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита у пациентов, принимавших фенофибрат, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (0, 8 % против 0, 5 %; р = 0, 031). В том же исследовании было зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии (0, 7 % в группе применения плацебо против 1, 1 % в группе применения фенофібрату; р = 0, 022) и статистически незначимое увеличение частоты тромбоза глубоких вен (1, 0 % [48/4900 пациентов в группе применения плацебо против 1, 4 % [67/4895 пациентов] в группе применения фенофібрату; р = 0, 074).

В связи с применением некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях:

- кошмары;

- ухудшение памяти;

- депрессия;

- редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно на фоне длительного лечения (см. раздел «Особенности применения»);

- сахарный диабет: частота зависела от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5, 6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка.

По 30 капсул во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

С. М. Б. Технолоджи СА

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Зонинг Эндюстриэль-Рю дю Парк Эндюстриэль 39, Марш-ан-Фаменн, 6900, Бельгия