ПИКСУВРИ порошок 29 мг

Ле Лаборатуар Сервье

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 29 мг

Порошок, 29 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПИКСАНТРОН

Форма товара

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16852/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 27.07.2023
  • Состав: 1 флакон содержит 50 мг піксантрону дималеату, что эквивалентно 29 мг піксантрону; /1 мл восстановленного раствора содержит піксантрону дималеату эквивалентно 5, 8 мг піксантрону
  • Торговое наименование: ПІКСУВРІ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8○С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства, антрациклины и родственные соединения.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ПИКСУВРИ порошок 29 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Піксуврі®

(Pixuvri®)

Состав:

действующее вещество: піксантрон (pixantrone);

1 флакон содержит 50 мг пиксантрона дималеата, что эквивалентно29 мг пиксантрона;

1 мл восстановленного раствора содержит пиксантрона дималеата эквивалентно 5, 8 мг пиксантрона;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, лактозы моногидрат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный прессованный порошок темно-синего цвета без повреждений его целостности, оплавлений или видимых чужеродных частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства, антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Действующим веществом препарата Пиксуври® является пиксантрон, цитотоксический аза-антрацендион.

В отличие от других антрациклінів (доксорубицина) и антрацендіонів (митоксантрона), піксантрон является слабым ингибитором топоізомерази II. Кроме того, в отличие от других антрациклінів или антрацендіонів, піксантрон непосредственно алкілує ДНК, образуя при этом устойчивые ДНК‑аддукты и перекрестные міжланцюгові разрывы. Более того, поскольку пиксантрон включает гетероатом азота в структуру кольца тает содержит кетоновые группы, он имеет меньший потенциал к образованию реактивных форм кислорода, связывания железа и образования метаболитов этанола, которые могут привести к развитию кардиотоксичности при применении антрациклинов. Уникальная структура піксантрону обусловливает его минимальную кардиотоксичность по сравнению с доксорубицином или митоксантроном, что было доказано во время исследований на животных.

Комплексный ретроспективный анализ фармакокинетических/фармакодинамических данных исследований И фазы и схем комбинированной терапии (исследования И/II фазы) продемонстрировал, что показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и развития нейтропении 2 и 3 степени были обусловлены применением лекарственного средства Піксуврі®.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Пиксуври® как монотерапии оценивались в ходе многоцентрового рандомизированного исследования с активным контролем при применении пациентам с рецидивирующей или рефрактерной злокачественной неходжкинской лимфомой (НХЛ) после прохождения как минимум двух предыдущих курсов лечения (PIX301). В этом исследовании 140 пациентов были рандомизированы (в соотношении 1: 1) или в группу лечения Піксуврі®, или к группе сравнения с применением монохимиотерапии, выбранной исследователем. Демографические данные и характеристики заболевания на момент включения в исследование были хорошо сбалансированы между группами лечения и статистически достоверных различий между ними не отмечалось. В исследовании средний возраст пациентов составил 59 лет, 61 % составили мужчины, 64 % булиєвропеоїдної расы, 76 % на момент начала исследования имели III/IV стадию заболевания по классификации Энн-Арбор, 74 % на момент включения в исследование имели международный прогностический индекс (IPI) ≥ 2 и 60 % прошли≥ 3 предыдущих курсов химиотерапии. Пациенты с лимфомой клеток мантии не были включены в базовое исследование. Обязательным критерием для пациентов в исследовании PIX301 было наличие чувствительности к предыдущему лечения антрациклинами (подтвержденная/неподтвержденная полная (CR) или частичная (PR) ответ).

Данные о пациентах, которые ранее принимали ритуксимаб, являются ограниченными (38 пациентов в группе лечения препаратом Пиксуври® и 39 пациентов в группе сравнения).

Ответ опухоли на лечение оценивала независимая центральная экспертная группа, которой не было известно о назначенных пациентам препараты, согласно рекомендациям международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа пациентов с НХЛ на терапию. По сравнению с группой сравнения, у пациентов, которые получали лекарственное средство Піксуврі®, было зарегистрировано достоверно большее количество случаев полного ответа и неподтвержденной полного ответа (CR/CRu), а также более высокий показатель объективного ответа (ORR) (см. табл. 1).

Таблица 1

Результаты ответа на лечение согласно данным независимой экспертной группы (ITT-популяция)

Ответ на лечение

В конце лечения

В конце исследования

Піксуврі®

(n = 70)

Препарат сравнения-ня

(n = 70)

р-значен-ние

Піксуврі®

(n = 70)

Препарат сравнения-ня

(n = 70)

р-значен-ние

CR/CRu

14 (20, 0 %)

4 (5, 7 %)

0, 021

17 (24, 3 %)

5 (7, 1 %)

0, 009

CR

8 (11, 4 %)

0 (0 %)

11 (15, 7 %)

0 (0 %)

CRu

6 (8, 6 %)

4 (5, 7 %)

6 (8, 6 %)

5 (7, 1 %)

ORR (CR, CRu и PR)

26 (37, 1 %)

10 (14, 3 %)

0, 003

28 (40, 0 %)

10 (14, 3 %)

0, 001

Для сравнения соотношения значений в группе лечения препаратом Піксуврі® и группе сравнения использован точный тест Фишера

Пациенты, которые принимали лекарственное средство Піксуврі®, продемонстрировали улучшение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) на 40 % по сравнению с пациентами, которые получали лечение препаратом сравнения, с более длинной на 2, 7 месяца медиане показателя PFS (относительный риск (ОР) = 0, 60; логарифмическое ранговое значение р = 0, 005) (см. рис. 1).

Медиана общей выживаемости пациентов в группе лечения препаратом Пиксуври®была на 2, 6 месяца длиннее по сравнению с данными в группе сравнения (ВР = 0, 79; логарифмическое ранговое значение Р = 0, 25) (см. рис. 2).

Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания

Піксантрон

Препарат сравнения

N=70

N=70

Событие (прогрессирование заболевания или смерть)

58 (83 %)

64 (91 %)

Медиана PFS (месяцы)

5, 3 (2, 3, 6, 2)

2, 6 (1, 9, 3, 5)

Лог. ранг значения p = 0, 005

ВР = 0, 60 (95% ДИ 0, 42, 0, 86)

Піксантрон

Препараты сравнения

Время от начала рандомизации (месяцы)

Рис. 1. Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания на конец дослідженняРІХ301

Вероятность общей выживаемости

Піксантрон

Препарат сравнения

N=70

N=70

Событие (смерть)

47 (67 %)

52 (74 %)

Медианаобщой выживаниеости
(95% Ди)

10, 2 (6, 4, 15, 7)

7, 6 (5, 4, 9, 3)

Лог. ранг значенияр = 0, 251

ВР = 0, 79 (95% ДИ 0, 53, 1, 18)

Піксантрон

Препараты сравнения

Время от начала рандомизации (месяцы)

Рис. 2. Общая выживаемость на конец дослідженняРІХ301

По результатам, полученным у пациентов, которые предварительно проходили лечение ритуксимабом, установлены значительные преимущества терапии лекарственным средством Піксуврі® в сравнении с препаратом сравнения по показателям общего ответа на лечение (31, 6 % при применении Піксуврі® и 17, 9 % при применении препарата сравнения) и медианы выживаемости без прогрессирования заболевания (3, 3 месяца при применении Піксуврі® и 2, 5 месяца при применении препарата сравнения). Однако преимуществ Пиксуври® не было установлено при его применении в качестве препарата пятой линии химиотерапии или выше у пациентов, рефрактерных к последнему курсу лечения, и данные относительно этой группы пациентов являются очень ограниченными.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После внутривенного введения максимальная концентрация піксантрону в плазме крови достигается в конце инфузии, а затем уменьшается полиэкспоненциально. Фармакокинетика лекарственного средства Піксуврі® не зависела от дозы в диапазоне доз 3-105 мг/м2; в ходе исследований при применении препарата в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами существенных различий не наблюдалось.

Таблица 2

Средние концентрации пиксантрона при применении в качестве монотерапии

Доза Піксуврі®, мг/м2

Количество пациентов

AUC( 0-24 часа), нг / ч / мл

33

3

982 ± 115

49

6

1727 ± 474

88

2

3811

По результатам анализа фармакокинетических данных в популяции было выявлено, что для зарегистрированной целевой дозы 50 мг/м2 средняя концентрация піксантрону в течение 28‑дневного курса лечения составляла 6320 нг/ч/мл (90 % ДИ, 5990-6800 нг/ч/мл) для 3 доз в течение 4-недельного курса.

Распределение

Пиксуври® имеет большой объем распределения-25, 8 л, и примерно 50% препарата связываются с белками плазмы.

Биотрансформация

Основными продуктами биотрансформации пиксантрона являются ацетилированные метаболиты. Однако в исследованияхin vitro преобразование пиксантрона в ацетилированные метаболиты с помощью либо NAT1, либо NAT2 было очень ограниченным. С мочой в человекиречевинавыводилась преимущественно в неизмененном виде и было обнаружено очень небольшое количество ацетилированных метаболитов I и II фаз. Таким образом, метаболизм не является основным путем выведения піксантрону. Ацетилированные метаболиты были фармакологически неактивными и метаболически стабильными.

Вывод

Піксантрон имеет умеренную или высокую скорость общего клиренса из плазмы крови (72, 7 л/ч) и низкий уровень экскреции почками, на которую приходится менее 10 % от введенной дозы в период 0-24 часа. Конечный период полувыведения составляет от 14, 5 до 44, 8 часов при среднем значении 23, 3 ± 8, 0 (n = 14, CV = 34 %) с медианой 21, 2 часа. Учитывая низкий уровень почечного клиренса выведение препарата из плазмы крови преимущественно ненирковим. Препарат Пиксуври® может быть метаболизирован в печени и / или выведен с желчью. Поскольку процесс метаболизма является незначительным, экскреция с желчью неизмененного пиксантрона может быть основным путем вывода. Уровень печеночного клиренса примерно соответствует току плазмы крови, который проходит через печень, что предполагает высокий уровень печеночной экстракции и, следовательно, эффективное выведение неизмененного действующего вещества. Поглощение печенью піксантрону, вероятно, происходит с помощью активных транспортеров ОСТ1, а экскреция с желчью – при участии транспортеров P-gp и BCRP.

В исследованииin vitro піксантрон продемонстрировал слабую способность ингибировать транспортный механизм P-gp, BCRP и BSEP или вообще ее отсутствие.

В исследованииin vitro пиксантрон ингибировал транспортировку метформина с участием транспортеров ОСТ1, ноin vivo ингибирование ОСТ1 в клинически значимых концентрациях не ожидается.

В исследованииin vitro піксантрон показал слабую способность ингибировать транспортеры поглощения OATP1B1 и OATP1B3.


Линейность / нелинейность

Линейный характер фармакокинетических свойств пиксантрона был подтвержден в широком диапазоне доз-от 3 до 105 мг/м2.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Во время проведения исследований наблюдался взаимосвязь между концентрацией піксантрону в плазме крови и количеством нейтрофилов.

Клинические характеристики.

Показания.

Пиксуври® назначают в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоднократно рецидивирующей или рефрактерной злокачественной неходжкинской в‑клеточной лимфомой. Эффективность пиксантрона при применении в качестве препарата пятой или более линии терапии у больных, резистентных к предыдущему лечению, не установлена.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к піксантрону дималеату или любому из вспомогательных веществ.

* Иммунизация живыми вирусными вакцинами.

* Выраженное угнетение функции костного мозга.

* Нарушение функции печени тяжелой степени.

Особые меры безопасности.

Піксуврі® является цитотоксическим средством. Следует избегать контакта препарата с кожей и глазами. Во время применения препарата и в течение процедур деконтаминации рекомендуется пользоваться перчатками, маской и защитными очками.

Флакон с препаратом Пиксуври® предназначен только для одноразового использования. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или расходных материалов, в том числе материалов для восстановления (растворения), разведение и введение, необходимо утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями по цитотоксических средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

О взаимодействии с другими лекарственными средствами при применении человеку не сообщалось. Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами при участии человека проведено не было.

Исследование ингибирующей способностиin vitro

В ходе исследованийin vitrо с наиболее распространенными изоформами цитохрома Р450 у человека (в том числе CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4) было продемонстрировано вероятное ингибирования смешанного типа цитохромов CYP1A2 и CYP2C8, что может иметь клиническое значение. Других клинически значимых взаимодействий с изоферментами цитохрома CYPP450 обнаружено не было.

Теофилин. При применении в комбинации с теофиллином, что имеет узкий терапевтический индекс и преимущественно метаболизируется цитохромом CYP1A2, теоретически возможно увеличение концентрации теофиллина, что может привести к теофілінової токсичности. Уровень теофиллина следует тщательно контролировать в течение нескольких недель после начала сопутствующей терапии препаратом Піксуврі®.

Варфарин частично метаболизируется цитохромом CYP1A2, поэтому теоретически существует риск, что ингибирование метаболизма варфарина вследствие одновременного применения с Піксуврі® может иметь влияние на его действие. Следует контролировать показатели коагуляции, в частности международное нормализованное отношение (МНО), в течение нескольких дней после начала сопутствующей терапии лекарственным средством Піксуврі®.

Амитриптилин, галоперидол, клозапин, ондансетрон и пропранололметаболизируются с помощью цитохрома CYP1A2, поэтому теоретически существует риск повышения их концентрации в крови при одновременном применении с Піксуврі®.

Хотя нельзя с уверенностью утверждать о риск ингибирования піксантроном цитохрома CYP2C8, его следует назначать с осторожностью одновременно с веществами, которые главным образом метаболизируются цитохромом CYP2C8, такими какрепаглинид, розиглитазон или паклитаксел и тщательно контролировать побочные реакции.

На основе данных исследованийin vitrо было обнаружено, что піксантрон является субстратом для мембранных белков-переносчиков Р-gp/BRCP и OCT1, а вещества, которые інгібуютьці белки, потенциально могут уменьшать поглощение печенью піксантрону и эффективность его выведения. Следует тщательно контролировать количество клеток крови при одновременном применении с препаратами, такими как циклоспорин А или такролимус, широко используются для контроля проявлений хронической реакции «трансплантат против хозяина», а также с анти-ВИЧ средствами – ритонавиром, саквинавиром или нелфинавиром, которые ингибируют эти белки-переносчики.

Кроме того, следует быть осторожными при длительном одновременном применении піксантрону с индукторами ефлюксних переносчиков, такими как рифампицин, карбамазепин и глюкокортикоиды, поскольку экскреция піксантрону может увеличиться, что приведет к снижению системного влияния.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Піксуврі® необходимо провести тщательную оценку показателей крови, уровня общего билирубина и креатинінув сыворотке крови, а также функции сердца по величине фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ).

Миелосупрессия

При применении препарата может развиться миелосупрессия тяжелой степени. Пациенты, которые применяли Пиксуври®, были склонны к возникновению миелосупрессии (нейтропении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении и лимфопении) преимущественно в виде нейтропении. При применении рекомендуемой дозы по рекомендованной схеме лечения нейтропения обычно єтимчасовою, самые низкие показатели наблюдаются с 15-го по 22-й дни после введения препарата в 1-й, на 8-й и 15-й дни курса лечения с восстановлением показателей на 28-й день.

Необходимо тщательно контролировать показатели крови, в том числе количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное количество нейтрофилов. Могут быть использованы рекомбинантные гемопоэтические факторы роста согласно установленным стандартам или рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Следует рассмотреть возможность коррекции дозировки (см. раздел «способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность

Во время или после лечения препаратом Піксуврі® возможны изменения функции сердца, включая уменьшение ФВЛШ или возникновения летальной застойной сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистое заболевание в активной или неактивной фазе, предварительная терапия антрациклинами или антрацендионами, предварительная или одновременная радиотерапия медиастинального участка или одновременное применение других кардиотоксических лекарственных средств могут повышать риск сердечной токсичности. Кардиотоксичность при применении препарата Піксуврі®может возникнуть независимо от наличия или отсутствия сердечных факторов риска.

У пациентов с сердечным заболеванием или факторами риска, такими как исходное значение ФВЛШ < 45 %, определенное с помощью радионуклидной ангиографии (MUGA), клинически достоверные сердечно-сосудистые нарушения (которые отвечают функциональным классам III или IV по шкале Нью-йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, аритмия тяжелой степени, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемая стенокардия или предварительном применении доксорубицина (в кумулятивной или эквивалентной дозах > 450 мг/м2), следует тщательно взвесить риск и пользу, прежде чем назначить лечение препаратом Піксуврі®.

Необходимо проводить мониторинг функции сердца до начала применения препарата Піксуврі® и периодически в дальнейшем. Если во время лечения возникла кардиотоксичность, необходимо пересмотреть баланс показателя польза/риск продолжения терапии препаратом Піксуврі®.

Вторичная малигнизация

Развитие гематологических малігнізацій, таких как вторичный острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) или миелодиспластический синдром (МДС), является общепризнанным риском, связанным с применением антрациклінів и других ингибиторов топоізомерази II. Вторичный рак, в том числе ГМЛ и МДС, может возникнуть во время или после лечения препаратом Піксуврі®.

Инфекция

Во время проведения клинических исследований сообщалось о развитии инфекций, в том числе пневмонии, воспаление жировой ткани, бронхита и сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»). Инфекции были связаны с последующей госпитализацией, возникновением септического шока и смертью. Пациенты с нейтропенией более уязвимы к инфекциям, при этом в ходе клинических исследований не наблюдалось повышения частоты возникновения атипичных, тяжелых для лечения инфекций, таких как системные грибковые инфекции или инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, такими какPneumocystis jiroveci.

Піксуврі® не следует назначать пациентам с активной инфекцией, инфекцией тяжелой степени или пациентам, в анамнезе которых есть рецидивирующие или хронические инфекции, или при наличии состояний, которые в дальнейшем могут развиться до серьезных инфекций.

Синдром лизиса опухоли

Піксантрон может вызвать гиперурикемию вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный лекарственным средством быстрый лизис опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который, в свою очередь, может вызвать поражение почек. После лечения у пациентов с высоким риском возникновения лизиса опухоли (повышенный уровень лактатдегидрогеназы, большой объем опухоли, высокий выходной уровень мочевой кислоты или фосфатов в сыворотке крови) необходимо провести мониторинг уровня мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, защелачивание мочи и профилактика с применением аллопуринола или других средств для предотвращения гиперурикемии могут свести к минимуму возможные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Иммунизация

Проведение иммунизации может оказаться неэффективным во время терапии препаратом Піксуврі®. Проводить иммунизацию живыми вирусными вакцинами противопоказано через иммуносупрессию, сопровождающую терапию лекарственным средством Пиксуври® (см. раздел "противопоказания").

Экстравазация

В случае экстравазации необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать его введение в другую вену. Пиксуври® не имеет свойств вызывать гнойные образования на коже, что минимизирует риск возникновения местной реакции вследствие экстравазации.

Предупреждение реакций фоточувствительности

Учитывая данные доклинических исследованийin vitroиin vivo фоточувствительность является потенциальным риском, но в ходе клинических исследований не сообщалось о подтвержденных случаях реакций фоточувствительности. В качестве меры предосторожности пациенты должны быть проинформированы о необходимости соблюдать рекомендации по защите от солнца, в том числе носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитный крем. Поскольку большинство реакций фоточувствительности, вызванных лекарственными средствами, вызванные излучением с длинами волны диапазона УФ-А, рекомендуется использование солнцезащитного крема, который эффективно поглощает УФ-А лучи.

Пациенты на бессолевой диете

Это лекарственное средство содержит около 1000 мг (43 ммоль) натрия в одной дозе после разведения. Это следует учитывать при применении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста и их партнерам следует избегать беременности.

Женщины и их партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и до 6 месяцев после его завершения.

Беременность

Данные по применению пиксантрона беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Применение Піксуврі® беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции, не рекомендуется.

Кормлению грудью

Неизвестно, проникает ли пиксантрон или его метаболиты в грудное молоко.

Невозможно исключить риск для новорожденных / младенцев.

Во время лечения препаратом Пиксуври® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В ходе экспериментальных исследований после повторных применений лекарственного средства Пиксуври® в низкой дозе 0, 1 мг/кг/сут у животных была обнаружена атрофия яичек. У людей этот эффект не изучался. Подобно другим препаратам общего класса ДНК-повреждающих средств, Піксуврі®теоретически может вызывать нарушения фертильности. Пока влияние на фертильность не подтверждено, мужчинам рекомендуется использовать методы контрацепции (преимущественно барьерные) во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения. Чтобы избежать риска длительного бесплодия, следует рассмотреть возможность хранения спермы в банке спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Неизвестно, влияет ли лекарственное средство Піксуврі® на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Піксуврі® должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых средств и у которого есть возможность проводить регулярный мониторинг клинических, гематологических и биохимических параметров во время и после лечения.

Дозировка

Рекомендуемая доза піксантрону составляет 50 мг/м2 с применением в 1-й, на 8-й и 15 дни каждого 28-дневного курса с возможностью проведения до 6 курсов.

Важно обратить внимание на то, что в странах ЕС рекомендуемая доза препарата выражена в форме основы действующего вещества (пиксантрон). Расчет индивидуальной дозы для пациента должна базироваться на концентрации восстановленного раствора, содержащего 5, 8 мг/мл піксантрону, и рекомендуемой дозы 50 мг/м2. В некоторых исследованиях и публикациях рекомендуемая доза определена в форме соли (піксантрону дималеат).

Дозу необходимо откорректировать до начала каждого курса лечения, учитывая наименьшие значения гематологических показателей или максимальную токсичность предыдущего курса терапии. Необходимую дозу Пиксуври® (мг) следует определять по площади поверхности тела пациента (ППТ). ППТ нужно определять по установленным стандартам для расчета ППТ с учетом массы тела пациента, измеренной в 1-й день каждого курса лечения.

Пациентам с ожирением Пиксуври® следует назначать с осторожностью, поскольку данные по расчету дозы препарата на основе ППТ для этой группы больных очень ограниченными.


Рекомендации по коррекции дозировки

Изменение дозировки и интервал времени до следующих вводов препарата необходимо устанавливать с учетом клинической оценки в зависимости от степени и длительности миелосупрессии. В последующих курсах предыдущую дозу обычно можно повторить, если уровень лейкоцитов и тромбоцитов вернулся к приемлемым показателям.

Если в 1-й день любого курса терапии абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет < 1, 0 × 109/л или количество тромбоцитов < 75 × 109/л, рекомендуется отложить лечение, пока АКН не достигнет уровня ≥ 1, 0 × 109/л, а тромбоцитов- ≥ 75 × 109/л.

В таблицах 3 и 4 представлены рекомендации по коррекции дозировки на 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса.

Таблица 3

Коррекция дозировки по признакам гематологической токсичности на 8-й и 15-й дни каждого курса

Степень токсичности

Количество тромбоцитов

Абсолютное количество нейтрофилов

Коррекция дозы

1–2

НМН – - 50 × 109 / л

НМН-1, 0 × 109 / л

Никаких изменений в дозе или схеме лечения

3

< 50-25 × 109 / л

1, 0-0, 5 × 109 / л

Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов до ≥ 50 × 109/л и АКН** ≥ 1, 0 × 109/л

4

< 25 × 109 / л

< 0, 5 × 109 / л

Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов до ≥ 50 × 109/л и АКН** ≥ 1, 0 × 109/л.

Уменьшить дозу на 20 %

* НМН-нижняя граница диапазона нормы;

** АКН - абсолютное количество нейтрофилов.

Таблица 4

Коррекция лечения по признакам негематологической токсичности

Токсичность

Коррекция

Любая вызванная препаратом некардиальная токсичность 3 или 4 степени, кроме тошноты или рвоты

Отложить лечение до восстановления состояния пациента до 1 степени токсичности.

Уменьшить дозу на 20%

Любая кардиоваскулярная токсичность 3 или 4 степени по классификации NYHA * или устойчивое снижение ФВЛШ**

Отложить лечение и контролировать состояние пациента до восстановления показателей.

Рассмотреть возможность прекращения лечения в случае постоянного снижения ФВЛШ** до уровня≥ 15 %от начального значения

* NYHA-Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация;

** ФВЛШ – фракціявикиду левого желудочка.

Особые категории больных

Пациенты пожилого возраста

Особых требований по коррекции дозировки для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) нет.


Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата Піксуврі® пациентам с нарушением функции почек неустановленные. Пациенты с уровнем креатинина плазмы крови, в 1, 5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), не включались в рандомизированного исследования. Таким образом, Піксуврі® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Піксуврі® пациентам с нарушением функции печени неустановленные. Піксуврі® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Не рекомендуется назначать Піксуврі® пациентам с нарушением экскреторной функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с неудовлетворительным общим состоянием

В настоящее время информация о безопасности и эффективности применения препарата Пиксуври® пациентам с неудовлетворительным общим состоянием (по шкале оценки функционального состояния человека, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (ECOG) > 2) отсутствует. Лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Способ применения

Піксуврі® применяют только внутривенно. Безопасность интратекального применения препарата неустановлена.

Піксуврі® предназначен для введения путем медленной внутривенной инфузии в течение минимум 60 минут с использованием инфузионной системы с встроенным фильтром только после восстановления (растворения) в 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) и последующего разбавления до конечного объема 250 мл тем же растворителем.

Восстановление (растворение) и разведение лекарственного средства

Необходимо восстановить (растворить) в асептических условиях содержимое каждого флакона (29 мг піксантрону) в 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл). Лиофилизированный порошок должен полностью раствориться с помощью перемешивания в течение 60 секунд. В результате образуется темно-синий раствор с концентрацией піксантрону 5, 8 мг/мл.

Далее в асептических условиях отбирают объем, нужный для назначенной дозы (на основе концентрации 5, 8 мг/мл), и переносят в емкость для инфузий объемом 250 мл с 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл). Конечная концентрация піксантрону в инфузионном растворе должна быть менее чем 580 мкг/мл по расчету на основе отобранного количества восстановленного лекарственного средства. Совместимость с другими растворителями не определена. После переноса раствора содержимое емкости для инфузии тщательно перемешивают. Должен образоваться прозрачный раствор темно-синего цвета.

При введении разбавленного раствора препарата Пиксуври® следует использовать мембранные фильтры из полиэфирсульфона с размером пор 0, 2 мкм.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Піксуврі® детям в возрасте до 18 лет)не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

О случаях передозировки лекарственным средством Пиксуври® не сообщалось.

В клинических исследованиях повышенных доз препарата применялись одноразовые дозы пиксантрона до 158 мг/м2, при этом не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

В случае передозировки рекомендована поддерживающая терапия.


Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Пиксуври® оценивали с участием 407 пациентов.

Наиболее частой побочной реакцией является угнетение функции костного мозга, в частности линий нейтрофилов. Хотя частота возникновения угнетения функции костного мозга тяжелой степени с клиническими последствиями является относительно низкой, у пациентов, получавших препарат Піксуврі®, проводили ретельнийта частый мониторинг количества клеток крови, особенно на наличие нейтропении. Частота инфекций тяжелой степени была низкой; оппортунистических инфекций, связанных с нарушением функции иммунной системы, не наблюдалось. Хотя частота возникновения кардиотоксичности, что проявляется в виде хронической сердечной недостаточности, является меньшей по сравнению с ожидаемой для подобных лекарственных средств, таких как другие антрацикліни, рекомендуется контроль ФВЛШ с помощью радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии для оценки субклинических проявлений кардиотоксичности. Опыт применения піксантрону ограничивается информацией о пациентах с ФВЛШ ≥ 45 %, при этом у большинства пациентов этот показатель ≥ 50 %. Опыт применения лекарственного средства Пиксуври ® пациентам с более выраженными кардиальными нарушениями ограничен, его следует принимать во внимание только в контексте клинического исследования. Другие побочные реакции, такие как тошнота, рвота и диарея, как правило, были легкой степени, нечастыми, оборотными, контролируемыми и ожидаемыми для пациентов, которые лечатся цитотоксическими средствами. Влияние на функцию печени или почек был минимален или вовсе отсутствует.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, о которых сообщалось во время применения лекарственного средства Піксуврі®, полученная в результате анализа окончательных данных всех завершенных исследований. Побочные реакции представлены в таблице 5 по системам органов (терминология MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой сгрупп, сформированных по частоте, нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 5

Система органов

Частота

Побочная реакция

Инфекции и инвазии

Часто

Инфекция на фоне нейтропении, инфекция дыхательных путей, инфекция

Нечасто

Бронхит, кандидоз, воспаление жировой ткани, опоясывающий лишай, менингит, инфекционное поражение ногтей, грибковая инфекция полости рта, герпес полости рта, пневмония, сальмонеллезный гастроэнтерит, септический шок

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

Нечасто

Прогрессирование новообразований, вторичная малигнизация, в том числе ГМЛ и МДС

С бокусистеми крови и лимфатической системы*

Очень часто

Нейтропения, лейкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения

Часто

Фебрильная нейтропения, нарушения со стороны системы крови

Нечасто

Недостаточность функции костного мозга, эозинофилия

Со стороны системы

Нечасто

Повышенная чувствительность к лекарственному средству

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Часто

Анорексия, гипофосфатемия

Нечасто

Гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия

Со стороны психики

Нечасто

Тревожность, бессонница, нарушение сна

Со стороны нервной системы

Часто

Нарушение вкуса, парестезия, головная боль, сонливость

Нечасто

Головокружение, вялость

Со стороны глаз

Часто

Конъюнктивит

Нечасто

Сухость глаз, кератит

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто

Вертиго

С бокусерця*

Часто

Дисфункция левого желудочка, кардиальные нарушения, застойная сердечная недостаточность, блокада ножки пучка Гиса, тахикардия

Нечасто

Аритмия

С бокусудин

Часто

Бледность, обесцвечивание вен, артериальная гипотензия

Нечасто

Расстройства со стороны вен

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Диспноэ, кашель

Нечасто

Плевральный выпот, пневмонит, ринорея

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, рвота

Часто

Стоматит, диарея, запор, боль в абдоминальной области, сухость во рту, диспепсия

Нечасто

Эзофагит, парестезия полости рта, ректальное кровотечение

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Гипербилирубинемия

С бокушкіри и подкожной клетчатки*

Очень часто

Обесцвечивание кожи, алопеция

Часто

Эритема, заболевания ногтей, зуд

Нечасто

Ночная потливость, петехии, макулезная сыпь, язва кожи

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Часто

Боль в костях

Нечасто

Артралгия, артрит, боль в спине, Мышечная слабость, боль в груди при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, костно-мышечная скованность, боль в шее, Боль в конечностях

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто

Хроматурия

Часто

Протеинурия, гематурия

Нечасто

Олигурия

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Спонтанная эрекция у мужчин


Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Астения

Часто

Усталость, воспаление слизистой оболочки, пирексия, боль в груди, отек

Нечасто

Озноб, ощущение холода в месте инъекции, местные реакции

Результаты лабораторных исследований

Часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и креатинина в крови

Нечасто

Повышение уровня билирубина в моче, фосфора и мочевины в крови, гамма-глутамилтрансферазы, увеличение количества нейтрофилов, снижение массы тела

* Побочные реакции, описанные ниже.

Описание некоторых побочных реакций

Гематологическая токсичность и осложнения нейтропении

Наиболее частыми токсическими проявлениями были гематологические, но в целом они легко контролировались с помощью иммуностимуляторов и при необходимости трансфузией. В рандомизированном исследовании у пациентов, получавших препарат Пиксуври®, чаще возникала нейтропения 3-й и 4‑й степени, однако в большинстве случаев она была неосложненной, некумулятивной, а частота развития связанной с ней фебрильной нейтропении или инфекций была низкой. Важно отметить, что необходимости в регулярной поддержке фактора роста не было и трансфузии эритроцитов и тромбоцитов проводились нечасто (см. раздел «Особенности применения»).

Кардиотоксичность

Во время проведения исследования PIX301 снижение фракции выброса наблюдалось у 13 пациентов (19, 1 %) в группе лечения препаратом Піксуврі®. В 11 из них эти эпизоды были 1‑й и 2-й степени тяжести, а у 2 пациентов - 3-й степени; эти явления имели временный характер и не зависели от дозы препарата. Случаи сердечной недостаточности (в соответствии с терминологией MedDRA - сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) возникли у 6 пациентов (8, 8 %), которые принимали Піксуврі® (у 2 пациентов зарегистрирован 1-ый и 2‑ой степени тяжести, в 1 – 3-й степени и у 3 – 5‑ый степень). У 3 пациентов (4, 4 %) при применении лекарственного средства Піксуврі®наблюдались тахикардия, аритмия, синусовая тахикардия или брадикардия.

Рекомендуется проводить оценку функции сердца в начале лечения методом радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии, особенно пациентам с факторами повышенного риска развития кардиотоксичности. Пациентам с такими факторами риска, как предыдущее применения высоких кумулятивных доз антрацикліну, или в случае наличия тяжелого сердечного заболевания в анамнезе следует проводить повторные измерения ФВЛШ путем радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (см. раздел «Особенности применения»).

Другие распространенные токсические реакции

Обесцвечивание кожи и хроматурия являются известными нежелательными эффектами применения препарата Піксуврі®, вызванные цветом действующего вещества (синий). Обесцвечивание кожи обычно исчезает в период от нескольких дней до нескольких недель после выведения лекарственного средства из организма.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях на лекарственное средство, зарегистрированных в послерегистрационный период, имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы / риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности.

Неоткупоренный флакон
5 лет.

Восстановленный (растворенный) и разбавленный раствор

Химическая и физическая стабильность раствора сохраняются в течение 24 часов при его хранении в стандартных полиэтиленовых пакетах для инфузий при комнатной температуре (15-25 °С) и воздействии дневного света.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применять немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет медицинский персонал, ответственный за его введение, и этот период не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 ºС, если только восстановления (растворения) и разведение не осуществлялись в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8○С.

Хранить флакон во внешней упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону, изготовленном из стекла типа И, закупоренном серой бутилкаучуковою пробкой и алюминиевым обжимным колпачком«Flip-Off®» с пластиковой крышкой красного цвета, содержащий 50 мг піксантрону дималеату, что эквивалентно 29 мг піксантрону, в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

905 рут де Саран, 45520 жиди, Франция / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявитель.

Леон Сервье / Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрене Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Представитель заявитель Украины.

ООО "Сервье Украина".

Местонахождение представителя заявителя.

Ул. Бульварно-Кудрявская, д. 24, г. Киев, 01054, Украина,

тел. : (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.