ПЕМЕТРЕКСЕД-ВИСТА порошок 100 мг

Синтон Хиспания, С. Л.

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

ПЕМЕТРЕКСЕД-ВИСТА

(PEMETREXED-VISTA)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрекседа 100 мг (в виде пеметрекседа динатрия гемипентагидрата);

1 флакон содержит пеметрекседа 500 мг (в виде пеметрекседа динатрия гемипентагидрата);

1 флакон содержит пеметрекседу1000 мг (в виде пеметрекседу динатрия геміпентагідрату);

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, вследствие которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследованиеinvitroпродемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидовde novo. Транспортировки к пеметрекседу клетки происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в поліглютаматні формы с помощью энзима фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы кумулируются в клетках и являются даже более сильными інгібіторамиТЅ и GARFT. Поліглютамація является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседу с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседу исследовали у онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения пеметрекседу как монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0, 2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет устойчивый объем распределения, равный 9 л / м2. Исследованиеin vitroпоказали, что примерно 81% пеметрекседа связывается протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследованиеin vitroпоказали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу составляет 91, 8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы – 3, 5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19, 3 %. Общее системное влияние пеметрекседу (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение перорально добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Детский возраст.

Особые меры безопасности.

Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседу попал на слизистую оболочку следует промыть водой. Пеметрексед не вызывает волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно местным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые выводятся путем тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сутки) и аспирин (≥ 1, 3 г/сутки), могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов вместе с пеметрекседом у пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатиніну45–79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном или аспирином) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

В случае отсутствия данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследованийin vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано при риске системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Особенности применения.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов нужно контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного количества нейтрофилов (АЧН) до значения ≥ 1, 5×109/л, а количество тромбоцитов‒до значения ≥ 100×109/л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных с предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологічної токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологічної токсичности III‒IV степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III‒IV степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1, 3 г/сут) в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседу отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Воздействие на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлено в полной мере. В ходе исследования пеметрекседу 2-й фазы с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормалізованій за дозой концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседу по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно при назначении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или удержать от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщинам, репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 108 мг натрия на флакон, что нужно учитывать, если пациент находится на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Полово-зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов.

Беременность.

Нет данных по применению пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, после тщательной оценки пользы для беременной и риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном кормлении. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения пеметрекседом.

Фертильность.

Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином.

Рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до или/и после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения мелкоклеточного рака легких (НДРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м2ппту виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально дважды в сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, которые получают лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациентам также следует применять витамин В12внутришнемышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно становити3 1, 5×109/л, а тромбоцитов -3100×109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1, 5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФ, АлАт и АсАт не более чем в 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующих применению Пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность