И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

ПЕМЕТРЕКСЕД-ВИСТА

(PEMETREXED-VISTA)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрекседа 100 мг (в виде пеметрекседа динатрия гемипентагидрата);

1 флакон содержит пеметрекседа 500 мг (в виде пеметрекседа динатрия гемипентагидрата);

1 флакон содержит пеметрекседу1000 мг (в виде пеметрекседу динатрия геміпентагідрату);

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, вследствие которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследованиеinvitroпродемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидовde novo. Транспортировки к пеметрекседу клетки происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в поліглютаматні формы с помощью энзима фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы кумулируются в клетках и являются даже более сильными інгібіторамиТЅ и GARFT. Поліглютамація является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседу с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседу исследовали у онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения пеметрекседу как монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0, 2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет устойчивый объем распределения, равный 9 л / м2. Исследованиеin vitroпоказали, что примерно 81% пеметрекседа связывается протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследованиеin vitroпоказали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу составляет 91, 8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы – 3, 5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19, 3 %. Общее системное влияние пеметрекседу (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение перорально добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Детский возраст.

Особые меры безопасности.

Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседу попал на слизистую оболочку следует промыть водой. Пеметрексед не вызывает волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно местным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые выводятся путем тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сутки) и аспирин (≥ 1, 3 г/сутки), могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов вместе с пеметрекседом у пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатиніну45–79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном или аспирином) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

В случае отсутствия данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследованийin vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано при риске системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Особенности применения.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов нужно контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного количества нейтрофилов (АЧН) до значения ≥ 1, 5×109/л, а количество тромбоцитов‒до значения ≥ 100×109/л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных с предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологічної токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологічної токсичности III‒IV степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III‒IV степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1, 3 г/сут) в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседу отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Воздействие на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлено в полной мере. В ходе исследования пеметрекседу 2-й фазы с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормалізованій за дозой концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседу по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно при назначении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или удержать от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщинам, репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 108 мг натрия на флакон, что нужно учитывать, если пациент находится на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Полово-зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов.

Беременность.

Нет данных по применению пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, после тщательной оценки пользы для беременной и риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном кормлении. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения пеметрекседом.

Фертильность.

Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином.

Рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до или/и после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения мелкоклеточного рака легких (НДРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м2ппту виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально дважды в сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, которые получают лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациентам также следует применять витамин В12внутришнемышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно становити3 1, 5×109/л, а тромбоцитов -3100×109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1, 5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФ, АлАт и АсАт не более чем в 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующих применению Пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

Показатели	Доза
Наименьшее значение АЧН < 0, 5×109 / л и наименьшее значение тромбоцитов 3 50×109 / л	75% предыдущей дозы (обоих препаратов)
Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109/л без учета наименьшего значения АЧН	75% предыдущей дозы (обоих препаратов)
Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109 / л в случае кровотечения, без учета наименьшего значения АЧН	50% предыдущей дозы (обоих препаратов)

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США, (СТСv2. 0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечі3 КЗТІІступеня.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) 3иииступеня введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые бы соответствовали исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a, b

	Доза пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность степени или, кроме мукозита	75 % предыдущей дозы	75 % предыдущей дозы
Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диареяиии или диарея	75 % предыдущей дозы	75 % предыдущей дозы
Мукозит 3-й или 4-й степени	50 % предыдущей дозы	100 % предыдущей дозы

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998).

bОкрім нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседу и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичностіІІІ абоIVступеня терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

Степень CTCa	Доза Пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0‒1	100 % предыдущей дозы	100 % предыдущей дозы
2	100 % предыдущей дозы	50 % предыдущей дозы

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998).

Терапию препаратом Пеметрексед-Виста следует прекратить, если у пациента наблюдается какая-либо гематологическая или негематологическая токсичность илиivступеня после снижения 2 доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность Илии илиivступеня.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью(определенной по стандартной формуле Коккрофт‒Гольта или по скорости клубочковой фильтрации (ШКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировки дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседу. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1, 5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в> 3 раза от ВГН (отсутствуют метастазы в печени), или в > 5 раз от ВГН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережение относительно приготовления и применения лекарственного средства Пеметрексед-Виста изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минуту первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению пеметрекседа приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и последующего разбавления пеметрекседу для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Содержание 100 мг флаконарозчинити с помощью 4, 2 мл, содержимое 500 мг флаконарозчинити с помощью 20 мл, содержание 1000 мг флаконарозчинити с помощью 40 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, который содержит
25 мг/мл пеметрекседу. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного до желтого или зелено-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6, 6-7, 8. НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседу далее нужно развести до 100 мл с помощью 0, 9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседу для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечивания перед введением. В случае наличия посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседу предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка.

Симптомы. Сообщали о следующих симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседу, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: супрессия костного мозга, что проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12у полном объеме.

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 4


Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=168)	Цисплатин (N=163)
Токсичность любой степени (%)	Токсичность Иии-IVступеня (%)	Токсичность любой степени (%)	Токсичность Иии-IVступеня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения/ гранулоцитопения	56, 0	23, 2	13, 5	3, 1
Лейкоцитопения	53, 0	14, 9	16, 6	0, 6
Снижение уровня гемоглобина	26, 2	4, 2	10, 4	0, 0
Снижение уровня тромбоцитов	23, 2	5, 4	8, 6	0, 0
Со стороны обмена веществ	Часто	Обезвоживание	6, 5	4, 2	0, 6	0, 6
Со стороны нервной системы	Очень часто	Сенсорная нейропатия	10, 1	0, 0	9, 8	0, 6
Часто	Нарушение вкусовых ощущений	7, 7	0, 0***	6, 1	0, 0***
Со стороны органов зрения	Часто	Конъюнктивит	5, 4	0, 0	0, 6	0, 0
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Диарея	16, 7	3, 6	8, 0	0, 0
Рвота	56, 5	10, 7	49, 7	4, 3
Стоматит/фарингит	23, 2	3, 0	6, 1	0, 0
Тошнота	82, 1	11, 9	76, 7	5, 5
Анорексия	20, 2	1, 2	14, 1	0, 6
Запор	11, 9	0, 6	7, 4	0, 6
Часто	Диспепсия	5, 4	0, 6	0, 6	0, 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Высыпания	16, 1	0, 6	4, 9	0, 0
Алопеция	11, 3	0, 0***	5, 5	0, 0***
Со стороны почек и мочеполовой системы	Очень часто	Повышение креатинина	10, 7	0, 6	9, 8	1, 2
	Снижение клиренса креатинина**	16, 1	0, 6	17, 8	1, 8
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	47, 6	10, 1	42, 3	9, 2

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2. 0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

** Этот термин происходит из раздела СТС " другие нарушения со стороны почек / мочевыводящих путей».

*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC (версия 2. 0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений следует указывать как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в > 1 % и£ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильну нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в£1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.

В таблице 5 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предварительную химиотерапию.

Таблица 5

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N = 265)	Доцетаксел (N = 276)
Токсичность любой степени (%)	Токсичность III-IVступеня (%)	Токсичность любой степени (%)	Токсичность III-IVступеня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения / гранулоци-топения	10, 9	5, 3	45, 3	40, 2
Лейкоцито-пенія	12, 1	4, 2	34, 1	27, 2
Снижение уровня гемоглобина	19, 2	4, 2	22, 1	4, 3
Часто	Снижение уровня тромбоцитов	8, 3	1, 9	1, 1	0, 4
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	30, 9	2, 6	16, 7	1, 8
Анорексия	21, 9	1, 9	23, 9	2, 5
Рвота	16, 2	1, 5	12, 0	1, 1
Стоматит/ фарингит	14, 7	1, 1	17, 4	1, 1
Диарея	12, 8	0, 4	24, 3	2, 5
Часто	Запор	5, 7	0, 0	4, 0	0, 0
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	повышение уровня АлАт	7, 9	1, 9	1, 4	0, 0
повышение уровня АсАт	6, 8	1, 1	0, 7	0, 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь/десквамация	14, 0	0, 0	6. 2	0, 0
Часто	Зуд	6, 8	0, 4	1, 8	0, 0
	Алопеция	6, 4	0, 4**	37, 7	2, 2**
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	34, 0	5, 3	35, 9	5, 4
Часто	Лихорадка	8, 3	0, 0	7, 6	0, 0

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2. 0).

** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC (версия 2. 0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность илиииступеня.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в31 % и£5 % (часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает инфекции без нейтропении, фебрильну нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательной нейропатии, сенсорной нейропатии, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в < 1 % (редко) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковая аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичностіІІІ таIVступеня были подобные интегрированных результатов фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12, 8 % против 5, 3 % соответственно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15, 2 % против 1, 9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали интенсивную предварительную терапию рака молочной железы, с уже имеющимися метастазами в печень и/или начальными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 указана частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5% из 839 пациентов снемелкоклеточным раком легких, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и гемцитабіном. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)	Гемцитабин / цисплатин (N=830)
Токсичность любой степени (%)	Токсичность III-IVступеня (%)	Токсичность любой степени (%)	Токсичность III-IVступеня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	33, 0*	5. 6*	45, 7*	9, 9*
Нейтропения/ гранулоцитопения	29, 0*	15, 1*	38, 4*	26, 7*
Лейкоцитопения	17, 8	4, 8*	20, 6	7, 6*
Снижение уровня тромбоцитов	10, 1*	4, 1*	26, 6*	12, 7*
Со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	8, 5*	0, 0*	12, 4*	0, 6*
Нарушение вкусовых ощущений	8, 1	0, 0***	8, 9	0, 0***
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	56, 1	7, 2*	53, 4	3, 9*
Рвота	39, 7	6, 1	35, 5	6, 1
Анорексия	26, 6	2, 4*	24, 2	0, 7*
Запор	21, 0	0, 8	19, 5	0, 4
Стоматит/ фарингит	13, 5	0, 8	12, 4	0, 1
Диарея без колостомы	12, 4	1, 3	12, 8	1, 6
Часто	Диспепсия/изжога	5, 2	0, 1	5, 9	0, 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция	11, 9*	0***	21, 4*	0, 5***
Часто	Сыпь/десквамация	6, 6	0, 1	8, 0	0, 5
Со стороны почек и мочеполовой системы	Очень часто	Повышение креатинина	10, 1*	0, 8	6. 9*	0, 5
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	42, 7	6, 7	44, 9	4, 9

*P-значение ≤ 0, 05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** В соответствии с критериями Национального института рака, США, СТС (версия 2. 0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, СТС (версия 2. 0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция следует указывать как степень 1 или 2.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в31 % и£5 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильну нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, загруднинний боль, аритмию, двигательную невропатию.

Клинически значимая токсичность была одинакова во всех популяциях пациентов, которые принимали пеметрексед с цисплатином, независимо от пола.

В таблице 7 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным путем для терапии плацебо, в ходе исследования поддерживающей терапии с применением исключительно пеметрекседу (исследования JMEN) и для поддерживающей терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседу (исследования PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7.

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=800)***	Плацебо (N=402)***
Токсичность любой степени (%)	Токсичность Иии-IVступеня (%)	Токсичность любой степени (%)	Токсичность III-IVступеня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	18, 06	4, 5	5, 2	0, 5
Часто	Лейкоцитопения	5, 8	1, 9	0, 7	0, 2
Нейтропения	8, 4	4, 4	0, 2	0, 0
Со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	7, 4	0, 6	5, 0	0, 2
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	17, 3	0, 8	4, 0	0, 2
Анорексия	12, 8	1, 1	3, 2	0, 0
Часто	Рвота	8, 4	0, 3	1, 5	0, 0
Стоматит/ мукозит	6, 8	0, 8	1, 7	0, 0
Гепатобилиарные расстройства	Часто	Повышение уровня АлАт	6, 5	0, 1	2, 2	0, 0
Повышение уровня АсАт	5, 9	0, 0	1, 7	0, 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь/десквамация	8, 1	0, 1	3, 7	0, 0
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	24, 1	5, 3	10, 9	0, 7
Часто	Боль	7, 6	0, 9	4, 5	0, 0
Отеки	5, 6	0, 0	1, 5	0, 0
Со стороны почек и мочеполовой системы	Часто	Почечные расстройства****	7, 6	0, 9	1, 7	0, 0

АлАт – аланинаминотрансфераза; АсАт – аспартатаминотрансфераза; NCI– Национальный институт рака, США; СТСАЕ (общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто -3 10 %; часто > 5 % и < 10%. В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3. 0, NCI 2003). Указана частота сообщения об явления соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3. 0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).

****Обобщенный термин, который включает повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечная недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в31 % и£5 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает фебрильну нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивали у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, которые получили ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519), по сравнению с пациентами, которые получили > 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно, связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропеніїІІІ абоIVступеня наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседу (≤ 6 циклов–3, 3 %; > 6 циклов–6, 4 %; р = 0, 046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений иии, IV и IV ступеней с увеличением продолжительности применения.

О серьезные кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщали в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований нечасто сообщали о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщали часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течениепостмаркетинговых исследованийпеметрекседа наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами(см. раздел «Особенности применения»). О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза с неизвестной частотой сообщалось в постмаркетинговых исследованиях.

Нечасто сообщали о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, которые ранее получали радиационную терапию.

Нечасто сообщали о случаях периферической ишемии, которая порой приводила к некрозу конечности.

Редко сообщали о буллезных состояниях, в т. ч. синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные.

Редко сообщалось об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщали о случаях анафилактического шока.

Зафиксированы случаи инфекционных и неинфекционных заболеваний дермы, гиподермы и/или подкожной клетчатки, например острого бактериального дермо-гіподерміту, псевдоцелюліту, дерматита. Частота возникновения неизвестна.

С неизвестной частотой сообщалось о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей.

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор. В случае соблюдения рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий пеметрексед следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка. Порошоклиофилизированный по100 мг во флаконах бесцветного стекла емкостью 10 мл или по 500 мгво флаконах бесцветного стекла емкостью 25 мл или по 1000 мгу флаконах бесцветного стекла емкостью 50 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производительи.

Синтон Хиспания, С. Л.

Синтон с. г. а.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Брненска 32 / ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.