ПЕМЕТРЕКСЕД-ТЕВА лиофилизат 100 мг

ООО Тева Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 100 мг
Лиофилизат, 500 мг
Лиофилизат, 1000 мг

Лиофилизат, 100 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

АЛИМТА 500 мг

Лилли Франс С.А.С.(FR)

Лиофилизат

от 32357 грн

Rp

ПЕМЕТРЕКСЕД-МБ 100 мг

М. Биотек Лтд.(GB)

Лиофилизат

Rp

ПЕМЕТРО 100 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Лиофилизат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПЕМЕТРЕКСЕД

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16385/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 25.10.2022
  • Состав: 1 флакон содержит 100 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа динатрия)
  • Торговое наименование: ПЕМЕТРЕКСЕД-ТЕВА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ПЕМЕТРЕКСЕД-ТЕВА лиофилизат 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

Пеметрексед-Тева

(Pemetrexed-Teva)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг, или 1000 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа динатрия);

вспомогательные вещества: маннит (е 421), натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, азот.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый, желтоватый или зеленовато-желтоватый.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, которое оказывает свое действие, нарушая основные фолатозависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследованиеinvitroпродемонстрировали, что пеметрексед является антифолатом разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу(DHFR) и гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатозалежними ферментами для биосинтеза тимідину и пуриновых нуклеотидовde novo. Транспорт пеметрекседу в клетки происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в поліглютаматні формы с помощью энзима фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы аккумулируются в клетках и являются даже более сильными інгібіторамиТЅ и GARFT. Полиглютамация-это процесс, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседу с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа после применения в качестве единственного средства исследовались у 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями в течение 10-минутной инфузии в дозе от 0, 2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет устойчивый объем распределения, равный 9 л / м2. Исследованиеin vitroпоказали, что примерно 81% пеметрекседа связывается протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму. Пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70-90% в течение 24 часов после введения. Исследованиеin vitroпоказали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (органический анион-транспортер).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу составляет 91, 8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови ― 3, 5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина
90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19, 3%. Общее системное влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение перорально добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед как монотерапия показан для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность добавляющего вещества или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

Как и в случаях с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно местным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде как следствие тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые также выводятся по типу тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен > 1600 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1, 3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует взвешенно назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатиніну45–79 мл/мин) следует избегать сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофен) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах в течение 2 дней перед применением пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют долгий период полураспада, таких как Пироксикам или рофекоксиб, пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить сопутствующее применение этих препаратов по крайней мере за 5 дней перед применением пеметрекседа, в день его применения и в течение не менее 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследованийin vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не осуществляет клинически значимое ингибирование клиренса препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам

Из-за повышенного риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто применяется антикоагулянтная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышения частотиконтролю МНО (Международное нормализованное отношение) в случае, если было принято решение лечить пациента пероральными антикоагулянтами.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано) ― из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае применяйте инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Особенности применения.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессия у пациентов должна контролироваться в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) к значению ≥ 1500 клеток / мм3, а числа тромбоцитов к значению
≥ 100000 клеток / мм3. Уменьшение дозы в следующих циклах базируется на таких данных, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количества тромбоцитов и максимально сильных проявлений негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности
3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией
3/4-й степени, наблюдались, если предварительно применялись фолиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В12як профилактического мероприятия для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата среди пациентов с клиренсом креатинина ниже
45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты (> 1, 3 г/сут) в течение 2 дней перед применением пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения необходимо прекратить по крайней мере за 5 дней до лечения, в день его применения и по меньшей мере в течение 2 дней после назначения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. В постмаркетинговый период также сообщали пронефрогенний несахарный диабет и тубулярный некроз почек при применении пеметрекседу отдельно или с другими химиотерапевтическими средствами. Большинство из этих событий регрессируют после вывода пеметрекседу. Пациентов следует регулярно наблюдать относительно острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например гипернатриемия).

Воздействие на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцитическая жидкость, не установлен в полной мере. В ходе дослідженняІІфази пеметрекседу с участием 31 пациента с солидными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормалізованій за дозой концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседу по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно при применении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство пациентов с онкологическими заболеваниями имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Случаи радиационного пневмонита были зарегистрированы у пациентов, которые получали радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом. Таким пациентам следует уделять особое внимание и соблюдать осторожность при использовании других радиоактивных веществ.

Сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Во флаконе по 100 мг препарата содержится менее 1 ммоль натрия (примерно 11 мг),

во флаконе по 500 мг препарата содержится примерно 2, 3 ммоль натрия (примерно 54 мг),

во флаконе по 1000 мг препарата содержится примерно 4, 7 ммоль натрия (примерно 109 мг), что нужно учитывать для пациентов, находящихся на диете с контролированием содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов.

Беременность

Нет данных по применению пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости, после тщательной оценки потребностей матери и риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у грудничков, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.

Фертильность

Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под контролем квалифицированного специалиста с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином

Рекомендуемая доза пеметрекседу составляет 500 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут, в первый день каждого
21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до или/и после введения цисплатина.

Применение в монотерапии

Для лечения мелкоклеточного рака легкого после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м2ППТу виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут, в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до применения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероидов должна быть эквивалентна дексаметазона в дозе 4 мг перорально дважды в сутки.

Для уменьшения токсичности пациенты, получающие лечение пеметрекседом, должны принимать витаминные добавки. Пациенты должны получать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг) ежедневно. В течение семидневного периода перед применением первой дозы пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты нужно продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациенты также должны получать витамин В12внутришнемышечно 1 раз в день в течение недели перед применением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять общий анализ крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять 3 1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов 3100000 клеток/мм3перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1, 5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФ, АлАТ и АсАТ до 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, относительно применения геметрекседа как монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозипеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

Наименьшее значение АЧН < 500 / мм3 и наименьшее значение количества тромбоцитов 3 50000 / мм3

75% от предыдущей дозы (для обоих препаратов)

Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50000/мм3без учета наименьшего значения АЧН

75% от предыдущей дозы (для обоих препаратов)

Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50000 / мм3з кровотечением, без учета наименьшего значения АЧН

50% от предыдущей дозы (для обоих препаратов)

акритерии по версии общих критериев токсичности (ЗКТ) Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998), соответствуют определению кровотечения3 ЗКТ 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности ³ за исключением нейротоксичности) 3 3 степени введенияпеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые бы соответствовали исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозипеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a, b

Дозапеметрекседу (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита

75 % от предыдущей дозы

75 % от предыдущей дозы

Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или

4-й степени

75 % от предыдущей дозы

75 % от предыдущей дозы

Мукозит 3-й или 4-й степени

50 % от предыдущей дозы

100 % от предыдущей дозы

акритерии по версии общих критериев токсичности (ЗКТ) Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998).

bОкрім нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозипеметрекседу и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозипеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

СтупіньЗКТа

Дозапеметрекседу (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

0–1

100 % от предыдущей дозы

100 % от предыдущей дозы

2

100 % от предыдущей дозы

50 % от предыдущей дозы

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998).

Терапіюпеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологічна токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-го степени.

Пациенты пожилого возраста. Не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Не сообщалось о необходимости в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Не существует данных надлежащего применения пеметрекседа в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Пациенты с почечной недостаточностью(определенной по стандартной формуле Коккрофт-Гольта или по скорости клубочковой фильтрации (ШКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Не сообщалось о необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл / мин. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседу. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1, 5 раза от верхней границы нормы (ВГН) и/или аминотрансфераз в> 3 раза от ВГН (отсутствуют метастазы в печени), или в > 5 раз от ВГН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережения относительно приготовления и применения пеметрекседа изложены в разделе «особые меры безопасности». Пеметрексед следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минуту первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению пеметрекседунаведени ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и последующего разбавления пеметрекседу для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседу. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Содержание 100 мг флаконарозчинити с помощью 4, 2 мл, содержимое 500 мг флаконарозчинити с помощью 20 мл, содержание 1000 мг флаконарозчинити с помощью 40 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, который содержит
25 мг/мл пеметрекседу. Осторожно встряхивать флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного до желтого или зелено-желтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6, 6-7, 8.

НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседу далее нужно развести до 100 мл с помощью 0, 9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседу для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечивания перед введением. В случае наличия посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседу следует использовать однократно. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Отсутствуют релевантные данные относительно застосуванняпеметрекседу в детской практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о следующих симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты в лечении состояния передозировки пеметрекседу.

Побочные реакции.

Побочные реакціїпри применении пеметрекседу, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: супрессия костного мозга, что проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из имеющихся данных).

Таблица 4

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/ цисплатин (N = 168)

Цисплатин (N = 163)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность 3-4-й степени

(%)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность 3-4-й степени

(%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения/

гранулоцитопения

56, 0

23, 2

13, 5

3, 1

Лейкоцитопения

53, 0

14, 9

16, 6

0, 6

Снижение уровня гемоглобина

26, 2

4, 2

10, 4

0, 0

Снижение уровня тромбоцитов

23, 2

5, 4

8, 6

0, 0

Со стороны метаболизма и питания

Часто

Обезвоживание

6, 5

4, 2

0, 6

0, 6

Со стороны нервной системы

Очень часто

Сенсорная нейропатия

10, 1

0, 0

9, 8

0, 6

Часто

Нарушение вкусовых ощущений

7, 7

0, 0***

6, 1

0, 0***

Со стороны органов зрения

Часто

Конъюнктивит

5, 4

0, 0

0, 6

0, 0

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея

16, 7

3, 6

8, 0

0, 0

Рвота

56, 5

10, 7

49, 7

4, 3

Стоматит/фарингит

23, 2

3, 0

6, 1

0, 0

Тошнота

82, 1

11, 9

76, 7

5, 5

Анорексия

20, 2

1, 2

14, 1

0, 6

Запор

11, 9

0, 6

7, 4

0, 6

Часто

Диспепсия

5, 4

0, 6

0, 6

0, 0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания

16, 1

0, 6

4, 9

0, 0

Алопеция

11, 3

0, 0***

5, 5

0, 0***

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Повышение уровня креатинина

10, 7

0, 6

9, 8

1, 2

Снижение клиренса креатинина**

16, 1

0, 6

17, 8

1, 8

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

47, 6

10, 1

42, 3

9, 2

*Ссылки на ЗКТ Национального института рака, США, для каждой степени токсичности (версия 2. 0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

** Этот термин происходит из раздела ЗКТ " другие нарушения со стороны почек / мочевыводящих путей».

*** В соответствии с ЗКТ Национального института рака, США (CTCv2. 0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должны указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ≥ 1 % и£ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильну нейтропению, повышение уровней АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.

В таблице 5 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предварительную химиотерапию.

Таблица 5

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед (N = 265)

Доцетаксел (N = 276)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность

3-4-й степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени (%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения/

гранулоцитопения

10, 9

5, 3

45, 3

40, 2

Лейкоцитопения

12, 1

4, 2

34, 1

27, 2

Снижение уровня гемоглобина

19, 2

4, 2

22, 1

4, 3

Часто

Снижение уровня тромбоцитов

8, 3

1, 9

1, 1

0, 4

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея

12, 8

0, 4

24, 3

2, 5

Рвота

16, 2

1, 5

12, 0

1, 1

Стоматит/

фарингит

14, 7

1, 1

17, 4

1, 1

Тошнота

30, 9

2, 6

16, 7

1, 8

Анорексия

21, 9

1, 9

23, 9

2, 5

Часто

Запор

5, 7

0, 0

4, 0

0, 0

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Повышение уровня АлАТ

7, 9

1, 9

1, 4

0, 0

Повышение уровня АсАТ

6, 8

1, 1

0, 7

0, 0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Сыпь/ десквамация

14, 0

0, 0

6. 2

0, 0

Часто

Зуд

6, 8

0, 4

1, 8

0, 0

Алопеция

6, 4

0, 4**

37, 7

2, 2**

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

34, 0

5, 3

35, 9

5, 4

Часто

Лихорадка

8, 3

0, 0

7, 6

0, 0

* Ссылка на ЗКТ Национального института рака, США, для каждой степени токсичности (версия 2. 0).

** В соответствии с ЗКТ Национального института рака, США (CTCv2. 0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1-й или 2-й степени.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в3 1 % и£ 5 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает инфекции без нейтропении, фебрильну нейтропению, аллергические реакции/ гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательной нейропатии, сенсорной нейропатии, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковая аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-й и 4-й степени были подобные интегрированных результатов фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования монотерапии пеметрекседом, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12, 8 % против 5, 3 % соответственно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15, 2 % против 1, 9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предыдущую терапию рака молочной железы с ранее существующими метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 указана частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5% из 839 пациентов снемелкоклеточным раком легких, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и гемцитабіном. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

Системы органов

Частота

Симптомы**

Пеметрексед/цисплатин (N=839)

Гемцитабин / цисплатин (N=830)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени

(%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Снижение уровня гемоглобина

33, 0*

5, 6*

45, 7*

9, 9*

Нейтропения/

гранулоцитопения

29, 0*

15, 1*

38, 4*

26, 7*

Лейкоцитопения

17, 8

4, 8*

20, 6

7, 6*

Снижение уровня тромбоцитов

10, 1*

4, 1*

26, 6*

12, 7*

Со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

8, 5*

0, 0*

12, 4*

0, 6*

Нарушение вкусовых ощущений

8, 1

0, 0***

8, 9

0, 0***

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

56, 1

7, 2*

53, 4

3, 9*

Рвота

39, 7

6, 1

35, 5

6, 1

Анорексия

26, 6

2, 4*

24, 2

0, 7*

Запор

21, 0

0, 8

19, 5

0, 4

Стоматит/фарингит

13, 5

0, 8

12, 4

0, 1

Диарея без колостомы

12, 4

1, 3

12, 8

1, 6

Часто

Диспепсия/изжога

5, 2

0, 1

5, 9

0, 0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Алопеция

11, 9*

0***

21, 4*

0, 5***

Часто

Высыпания/

десквамация

6, 6

0, 1

8, 0

0, 5

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Повышение уровня креатинина

10, 1*

0, 8

6. 9*

0, 5

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

42, 7

6, 7

44, 9

4, 9

* Р-значение< 0, 05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** В соответствии с ЗКТ Национального института рака, США (CTCv2. 0; NCI 1998), для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с ЗКТ Национального института рака, США (CTCv2. 0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в3 1 % и£ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильну нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, боль в грудной клетке, аритмии, двигательную невропатию.

Клинически значимая токсичность в зависимости от пола была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным путем для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседу (исследования JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседу (исследования PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7

Системы органов

Частота*

Симптомы**

Пеметрексед (N = 800)***

Плацебо (N = 402)***

Токсичность любой степени (%)

Токсичность 3-4-й степени (%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени (%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Снижение уровня гемоглобина

18, 06

4, 5

5, 2

0, 5

Часто

Лейкоцитопения

5, 8

1, 9

0, 7

0, 2

Нейтропения

8, 4

4, 4

0, 2

0, 0

Со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

7, 4

0, 6

5, 0

0, 2

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

17, 3

0, 8

4, 0

0, 2

Анорексия

12, 8

1, 1

3, 2

0, 0

Часто

Рвота

8, 4

0, 3

1, 5

0, 0

Стоматит / мукозит

6, 8

0, 8

1, 7

0, 0

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Повышение уровня АлАТ

6, 5

0, 1

2, 2

0, 0

Повышение уровня АсАТ

5, 9

0, 0

1, 7

0, 0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто

Высыпания/

десквамация

8, 1

0, 1

3, 7

0, 0

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

24, 1

5, 3

10, 9

0, 7

Часто

Боль

7, 6

0, 9

4, 5

0, 0

Отеки

5, 6

0, 0

1, 5

0, 0

Со стороны почек

Часто

Почечные расстройства****

7, 6

0, 9

1, 7

0, 0

АлАт – аланинаминотрансфераза; АсАт – аспартатаминотрансфераза; NCI – Национальный институт рака, США; СТСАЕ – загальнітермінологічні критерии побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто -3 10 %; часто > 5 % и < 10%. В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылки на CTCAE Национального института рака, США, для каждой степени токсичности (версия 3. 0, NCI 2003). Указана частота сообщений об явления соответствует СТСАЕ, версия 3. 0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).

**** Обобщенный термин, который включает повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечная недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в3 1 % и£ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает фебрильну нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/ гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, которые получили ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519), по сравнению с пациентами, которые получили > 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3-й или 4-й степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседу (≤ 6 циклов – 3, 3 %; > 6 циклов – 6, 4 %; р = 0, 046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-й, 4-й и 5-й степеней с увеличением продолжительности применения.

О серьезные кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, повідомлялосянечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно в случаях комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседу.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита/ радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течениепостмаркетинговых исследованийпеметрекседа наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.

Сообщалось о нефрогенный несахарный диабет и тубулярный некроз почек(частота неизвестна).

Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, которые получали радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, которая порой приводила к некрозу конечности.

Редко сообщалось о буллезных состояниях, в т. ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные.

Редко сообщалось об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Имеются сообщения об эритематозном отеке преимущественно нижних конечностей (частота неизвестна).

Сообщалось проінфекційні и неинфекционные заболевания дермы, гиподермы и/или подкожной клетчатки (например, острый бактериальный дермогіподерміт, псевдоцелюліт, дерматит) – частота неизвестна.

Срок годности. 3 года.

Восстановленный раствор и раствор для инфузий сохраняет физико-химическую стабильность в течение 24 часов при температуре 2-8°С.

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несет пользователь, время хранения не может превышать 24 часа при температуре 2-8°С.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Пеметрексед физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в частности с лактатным раствором Рингера для инъекций и раствором Рингера для инъекций. При отсутствии других исследований совместимости это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 100 мг или по 500 мг, или по 1000 МГУ флаконе обесцвеченного стекла, закупоренном бромбутиловой пробкой таалюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой. Флакон покрыт защитным покрытием, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПЛИВА Хрватска д. а. а.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прилаз баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.