ПАКЛИТЕРО концентрат 6 мг/мл

Гетеро Лабз Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛІТЕРО®

(PACLITERO)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит паклитаксела 6 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный, масло касторовое полиэтоксилированное, кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного до едва желтоватого цвета, вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связь микротрубочек в течение клеточного цикла, а также образование множественных звезд из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после введения препарата в дозах 135 мг/м2і 175 мг/м2протягом 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения во время терминальной фазы составляла 3-52, 7 часа, а средний общий клиренс в организме – 11, 6-24 л/ч/м2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и (или) связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальная концентрация (Смах) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC0-a) увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не было зафиксировано.

89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1, 3 % до 12 % введенной дозы, что свидетельствует о интенсивный внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с фекалиями – до 70 %. Метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В настоящее время известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6A-гидроксипаклитаксел (26% введенного препарата), 3'-р-дигидроксипаклитаксел (2 %) и 6A-3'-р-гидроксипаклитаксел (6 %). Образование этих гидроксильных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты имеют меньшую цито-и миелотоксичность по сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и применял паклитаксел в дозе 135 мг/м2шляхом трехчасовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

– как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичника или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

- как адъювантное лечение пациентов с наличием пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичное лечение кровопролитного или метастатического рака молочной железы или в комбинации с антрациклином или трастузумабом, в зависимости от того, какой препарат подходит определенному пациенту;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легкого:

− комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

- в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

− Гиперчувствительность к паклитаксела или к другим компонентам препарата (особенно доолії касторового поліетоксильованої).

– Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1, 5×109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).

– Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- Тяжелые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу

При работе с паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий занимается подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Следует иметь в виду, что при охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Перед применением паклитаксел

необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0, 9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или раствором Рингера с содержанием 5 % глюкозы до конечной концентрации 0, 3-1, 2 мг/мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания діетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не влечет значительного выщелачивания DEHP.

Рекомендации по хранению препарата после разведения.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления. Растворы стабильны в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 ºС. Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между вводами паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека есть CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гідроксипаклітаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация, во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатиномпаклітакселслід вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующих соответствующего лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Макроголглицерола рицин олеат (масло касторовое полиетоксилированное), вспомогательное вещество данного лекарственного средства, может вызвать эти реакции.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. Во время леченияпаклитакселомнеобходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня > 1, 5

×

109/л (> 1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня > 100×109/л (> 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Сообщалось, что во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

В случае применения паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и Эхокг-исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеется нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши – на 25 %).

У больных немелкоклеточным раком легкого применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклітеро не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III-IV степени.

При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства детям и пациентам повышенного риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонитнаблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечение паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах (см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью»).

При хранении в неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при нагревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не был применен сразу же, следует соблюдать срок и условия его хранения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Паклитаксел нельзя назначать в период беременности. В результате исследований, проведенных на животных, установлено, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим. Также паклитаксел снижает фертильность в опытах, проведенных на животных.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно известить об этом врача.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по такой схеме: