Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛИТАКСЕЛ-ВИСТА

(PACLITAXEL-VISTA)

Состав:

действующее вещество:

paclitaxel

;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, масло касторовое поліетоксильована, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны. Код АТХL01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие угнетения деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетики.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52, 7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11, 6 до 24 л/ч/м2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение 3-часовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (от 135 до 175 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови (Смах) повышалась и площадь підфармакокінетичною кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Смаху 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон: 761-2860 нг/мл), середняAVC – 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс – 20, 6 л/ч·м2(диапазон 11-38 л/ч·м2), объем распределения – 291 л/м2(диапазон: 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23, 7 часов (диапазон 12-33 ч).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследованиеin vitroпоказывают, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1, 3 до 12, 6 % от введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450ивыводится с желчью.

После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу и 6α-3’-г-дигідроксипаклітакселу. Образование этих гидроксильных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часового вливания не исследовался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

· Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы:

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия місцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеїну HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

· монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которым не планируется проведение стандартной терапии антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

· Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом(терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

— Гиперчувствительность к паклитаксела или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к маслу рициновоїполіетоксильованої).

- Беременность и период кормления грудью.

— Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов< 1, 5109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).

- Тяжелые нарушения функции печени.

— Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе с Паклитакселом-Виста, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем имеющийся нерастворенный осадок, препарат применять нельзя, такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Утилизация.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СУР2С8 и СУРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является СУР2С8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СУР2С8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора СУРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с індукторамитаінгібіторами СУРЗА4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфіброзилу, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, ефавірензу, невирапина) изоферментов СУР2С8 и СУРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение Паклитакселом-Виста необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-Виста следует вводить перед цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга(главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1, 5109/л(≥ 1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — ≥ 100109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердцаотмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется приглядывать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которым планируют такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и Эхокг-исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклінів (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотяпериферическая нейропатиявозникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20 % (у больных саркомой Капоши – на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, которые получали отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеется нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит Лию рициновуполиетоксилированную, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом, и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел-Виста содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

До начала лечения паклітакселомусім пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по такой схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0, 22 мкм.

Химиотерапияпервой линии рака яичников.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапиявторой линии рака яичников.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы.

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе

175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши вбольных СПИДом.

Рекомендованная доза препарата составляет 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по дозировке для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1, 5×109/л(≥ 1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов ниже 0, 5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши – на 25 %).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Виста необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0, 9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0, 9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1, 2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-Виста 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре не выше 25 °C и 14 дней – в случае хранения при температуре 2-8 °C. Охлажденный средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не нуждаются в защите от света.

Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий при введении (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе ввода необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивания діетилгексилфталату (ДЕГФ) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не влечет значительного выщелачивания ДЕГФ.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже результаты основаны на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный раздел, который описывает клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, которые получали паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, что требует лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататорів, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (< 1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом являетсяугнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (< 500/мм3) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000 / мм3щонайменше один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) – у 6 % пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависит от начального уровня гемоглобина).

Артралгия или миалгиянаблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме – у 13 % пациентов.

Были отдельные сообщения о случаяхсиндромудисемінованого внутрисосудистого свертывания крови часто – в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысениенаблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥50 %) ожидает большинство пациентов, испытывающих облысение.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до сих пор неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдался сразу после длительного вливания или развивался с задержкой на 7-10 дней.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, которые проходили лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто –инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто -септический шок; редко* -пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы кровии лимфатической системы: очень часто -миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность докровотеч; редко* - фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна –синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто –незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок.

Со стороны метаболизма: очень редко –анорексия, частотаневідома* – синдромлізису опухоли.

Со стороны психики: очень редко* –спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* – моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто –сухость глаз; ослабление зрения; дефект поля зрения; очень редко*- поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных; частотаневідома* –макулярный отек; фотопсия; плавающие помутнения в склистому теле.

Со стороны органов слухаи лабиринта: очень редко* –ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто –застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бігемінією, аритмия, экстрасистолия; редко –сердечная недостаточность, очень редко* – фибрилляция предсердий, надшлуночкова тахикардия; частотаневідома* – флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто –вазодилатация (приливы); нечасто –артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто –носовое кровотечение; редко* –одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* –кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто– тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто –сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* –обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* –мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенічний колит, гіпогідратація.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* –некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожии подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто –транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто–изменение цвета ногтей; редко* -зуд; сыпь; эритема; отек; очень редко* –синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; оніхолізис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног); фолликулит; частотаневідома* –склеродермия.

Со стороныскелетно-мышечной системы: очень часто-артралгия, миальгия; частотаневидома * - системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто –дизурия; редко-почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная екстравазація может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто – значительное(у5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; редко – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел как вспомогательное лечение после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамідами (AC), по сравнению с пациентками, которые получали только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было отмечено выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропению, которая длилась более 7 дней, было зафиксировано у 41 % больных, и нейтропению, которая длилась в течение 30-35 дней – у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая длилась 7 дней и более, составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1, 3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×109/л) – у 9 %. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы нуждался 21 % пациентов.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжкістьнейротоксичних эффектов, переважнопериферичної нейропатии, были большими при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, у 15 % – тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, в 3 % – тяжелые)в комбинации с цисплатином.

У больных на немелкоклеточный рак легких и у больных раком яичников, которые получали паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатияможет развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими лишь цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ підпопуляції паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-х внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были большими, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были меньше в группе, которая получала паклитаксел путем 3-х внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в сравнении со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были меньшими, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность(8% по сравнению с 1 %), инфекции(46% по сравнению с 27 %), озноб(42% по сравнению с 4 %), лихорадка(47 по сравнению с 23%), кашель(42% по сравнению с 22%), сыпь(39% по сравнению с 18%), артралгия(37% по сравнению с 21%), тахикардия(12% по сравнению с 4%), диарея(45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия(11% по сравнению с 3%), носовые кровотечения(18% по сравнению с 4%), угри(11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайные травмы (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у больных метастатический рак молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития резистентной сердечной недостаточности составила < 1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые ранее получали антрацикліни, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов в сравнении с 0 %, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным

следствием

. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов.

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Срок годности. 3годы.

После вскрытия флакона перед разведением. Продемонстрирована химическая физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °С.

Если раствор не был введен сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

После разведения раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Масло касторовое полиетоксилированное, которое входит в состав паклитаксела-Виста, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла касторового. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл (30 мг) или по 16, 7 мл (100 мг), или по 25 мл (150 мг), или по 43, 33 мл (260 мг), или по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Актавис Италия С. п. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Милан), Италия.