ПАКЛИТАКСЕЛ-ФАРМЕКС концентрат 6 мг/мл

Фармекс Групп

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛИТАКСЕЛ-ФАРМЕКС

(PACLITAXEL-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или немного желтоватого цвета вязкая жидкость без видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или» связь «микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных»звезд " из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двухфазовое снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 поверхностные тела в течение 3 и 24 часов соответственно. Средняя продолжительность периода полувыведения во время терминальной фазы составляла 3, 0-52, 7 часа, а средний общий кліренсіз организма – 11, 6-24, 0 л/ч·м2. Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения зафиксировано не было.

Результаты исследованийin vitroсвидетельствуют, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1, 3 до 12, 6 % введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с желчью. Вероятно, что метаболизация паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л / м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и / или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30 % (с 135 до 175 мг/м2)поверхности тела, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) повышалась и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После внутривенного введения дозы 100 мг/м2 в виде3-часовой инфузии у 19 пациентов с саркомой Капоши средняя Cmax была 1, 53 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл) и средняя Cmax 5, 619 нг·ч/мл (диапазон 2, 609-9, 428 нг·ч/мл). Клиренс составил 20, 6 л/ч/м2(диапазон 11-38), а объем распределения составлял 291 л/м2(диапазон 121-638). Терминальное полувыведение-в среднем 23, 7 часа (диапазон 12-33).

Міжпацієнтна вариабельность в системном воздействии паклитаксела была минимальной. Не было никаких доказательств накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследованийin vitroсвидетельствуют, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. Средние значения кумулятивной экскреции вещества указывают на то, щоіз мочой в неизмененном виде выводится от 1, 3 до 12, 6 % введенной дозы, что свидетельствует о экстенсивный внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом преимущественно с желчью. Вероятно, метаболизм паклітакселувідбуваєтьсянасампередза участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было выведено с калом соответственно в виде 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу и 6α-3’-г-дигідроксипаклітакселу. Образование этих гидроксильных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4.

Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические параметры, отриманів одногопацієнта, который нуждался в гемодиализе и получал паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела шляхом3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В исследованиях, где паклитаксел и доксорубицин вводили преждевременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были длительными. Общее влияние доксорубицина на плазму крови был на 30% выше, когда паклитаксел вводили немедленно после доксорубицина, чем в случае 24-часового интервала между применениями препарата.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к краткой характеристики лекарственного средства цисплатина или трастузумабу для информации о применении этих лекарственных средств.

Клинические характеристики.

Показания.

· Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы:

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия місцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеїнуHER-2 (3 +) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная хіміотерапіяіз цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

· Саркома Капоши у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к паклитакселу или других компонентов препарата (особенно к макроголглицеролу рицинолеату).

· Нейтропения (начальное количество нейтрофилов < 1, 5×109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).

· Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

* Тяжелые нарушения функции печени.

* Беременность и период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе с Паклитакселом-Фармекс, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для інфузійповинензайматися подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыться большим количеством воды. При вдыхании распыленных растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать в соответствии с установленной процедурой утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0, 9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0, 9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1, 2 мг/мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (ДЕГФ) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мішкахіз полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками зПВХ, это не влечет значительного выщелачивания ДЕГФ.

Рекомендации по хранению препарата после открытия флакона.

После вскрытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия концентрированный раствор для инфузий может храниться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий химически и физически стабилен при температуре не выше 25 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется ізоферментамиСУР2С8 іСУР3А4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей єСУР2С8-опосредованное преобразование паклитаксела в 6a-гідроксипаклітаксел.

Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кримсур2с8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного інгібітораСУР3А4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфіброзилу, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, ефавірензу, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

ЛечениеПаклитакселом-Фармекс необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагоністамиН2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел-Фармекс следует вводить в цисплатин.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой иартериальной гипотензией, требуют соответствующего лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосредованными реакциями. В разіпоявитяжких реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. Во время лечения Паклитакселом-Фармекс необходимо контролировать количество форменных элементов крови менее 2 раз в неделю. Повторные введения препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до рівня3 1, 5×109/л (≥ 1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов –до рівня3 100×109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. До сих пор недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения препаратом Паклитаксел-Фармекс наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и Эхокг-исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на 1 квадратный метр поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши – на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой інфузіїукомбінації с цисплатином, чем у пациентов, которые получали отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеется нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел-Фармекс содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит макрогола глицерилрицинолеат, который может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе лечения или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Паклитаксел нельзя назначать в период беременности.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Если при лечении женщина забеременела, ей нужно немедленно известить об этом врача.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

До начала лікуванняпрепаратомПаклітакселом-Фармекс всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, по такой схеме: