ПАКЛИТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" концентрат 6 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 6 мг/мл

Концентрат, 6 мг/мл

Упаковка

Флакон 16,7 мл №1x1
Флакон 5 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 35 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1

Флакон 16,7 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ АМАКСА 6 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ-МБ 6 мг/мл

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД(GB)

Концентрат

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ 6 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ АКТАВИС 6 мг/мл

ООО Тева Украина(UA)

Концентрат

Rp

МИТОТАКС-М 6 мг/мл

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД(GB)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПАКЛИТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/0714/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит паклитаксела 6 мг
  • Торговое наименование: ПАКЛИТАКСЕЛ " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Упаковка

Флакон 16,7 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ПАКЛИТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" концентрат 6 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛИТАКСЕЛ " ЭБЕВЕ»
(
PACLITAXEL«EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит паклитаксела 6 мг;

вспомогательные вещества: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластичніта иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Код АТХL01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или» связок «микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных» звезд " из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3-52, 7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11, 6-24, 0 л/ч·м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 мг/м2к 175 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови Смах и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Смаху 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс – 20, 6 л/ч·м2(диапазон 11-38 л/ч·м2), объем распределения – 291 л/м2(диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23, 7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было обнаружено.

Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1, 3 % до 12, 6 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу и 6α-3’-г-дигідроксипаклітакселу. Образование этих гидроксильных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

· Рак яичников(химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

· Рак молочной железы(адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамідами; первичная химиотерапия місцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеїну HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

· Распространенный немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ)(комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

· Саркома Капошиу(терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к паклитаксела или к другим компонентам препарата, особенно к масла касторового поліетоксильованої. Паклитаксел противопоказан в период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов < 1, 5 ×109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1 ×109/л), тромбоцитопения (< 100 ×109/л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу. При работе с Паклитакселом «Эбэвэ», как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузийв асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их промывают большим количеством воды. Сообщалось о одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распыленных растворов паклитаксела.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводитидоцисплатину. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится послецисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется ИЗОФЕРМЕНТАМИ CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. клинические исследования продемонстрировали, что основной метаболической трансформацией человека является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфіброзилу, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, ефавірензу, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1, 5×109/л (≥ 1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердцаво время лечения паклитакселомотмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется приглядывать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и Эхокг-исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклінів (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотяпериферическая нейропатияявляется частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, которые получали отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеется нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел «Эбэвэ» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит Лию рициновуполиетоксилированную, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи розвиткупсевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капошитяжкие воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25 %.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбэвэ» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

До начала лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по такой схеме:

Препарат

Доза

Время приема

Дексаметазон

20 мг перорально или внутривенно

(8-20 мг перорально в случае саркомы Капоши)

При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела.

При внутривенном введении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.

Дифенгидрамин
(или эквивалентный антигистаминный препарат)

50 мг внутривенно

За 30-60 минут
до введения паклитаксела

Циметидин или
ранитидин

300 мг внутривенно
50 мг внутривенно

За 30-60 минут
до введения паклитаксела

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0, 22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозі175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, после чего вводитицисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курса с интервалами между ними 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела –220мг/м2 поверхности тела при введении шляхом3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения следующих доз трастузумаба, если предыдущие дозы хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких (НДКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДОМ. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Дальнейшие дозы паклитаксела следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1, 5×109/л (≥ 1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов-до уровня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых была отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0, 5×109/л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоши).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий следует разводить в асептических условиях 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0, 9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1, 2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбэвэ» 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре не выше 25 °C и 14 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C. Охлажденный средство может выпадать в осадок, но может возобновляться и при нахождении при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не нуждаются в защите от света.

Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий при введении (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе ввода необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не влечет значительного выщелачивания DEHP.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже результаты основаны на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которых лечили монотерапией паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный раздел, который описывает клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, которые получали паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы, или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсического воздействия препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, что требует лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататорів, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (< 1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом являетсяугнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм3) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000 / мм3, по меньшей мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависит от начальных уровней гемоглобина.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме – у 13 % пациентов.

Были отдельные сообщения о случаяхсиндромудисемінованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысениенаблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, испытывающих облысение.

Местные реакции –в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции имели место сразу после длительного вливания или возникали с задержкой на 7-10 дней.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить при имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто –незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мероприятий (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок.

Метаболические расстройства: очень редко – анорексия; неизвестно* – синдромлізису опухоли.

Психические расстройства: очень редко * - состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия# (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия# (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* – моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия# (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

# Может храниться после 6 месяцев отмены паклитаксела.

Со стороны органов зрения: нечасто – сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы, выше рекомендованных; неизвестно* –макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бігемінією, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, надшлуночкова тахикардия; неизвестно* – флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; частовазодилатация (приливы); нечасто –артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; неизвестно* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто-носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцити, нейтропенічний колит, гіпогідратація.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* – некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечастоизменения цвета ногтей; редко* – зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, оніхолізис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* – склеродермия, синдромдолонно-підошовноїеритродизестезії.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия; неизвестно* – системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи, случайная екстравазація может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто-значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой)повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто –дизурия; редко-почечная недостаточность.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел как вспомогательное лечение после АС, по сравнению с пациентками, которые получали только АС, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было отмечено выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропению, которая длилась более 7 дней, было зафиксировано у 41 % больных, и нейтропению, которая длилась в течение 30-35 дней – у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая длилась 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропенічна лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, во время 1, 3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды (2, 8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50000 клеток/мм3) в 9 % случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до < 75000 клеток / мм3, по меньшей мере, один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщалось в < 3% пациентов, которые были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21% пациентов нуждались в трансфузии эритроцитарной массы.

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжкістьнейротоксичних эффектов, переважнопериферичної нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 85 % пациентов, у 15% – тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 25% пациентов, в 3 % – тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных на немелкоклеточный рак легких и у больных раком яичников, которые получали паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатияможет развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности, по сравнению с пациентами, получавшими лишь цисплатином при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин: более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин: 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ підпопуляції паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела, по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% по сравнению с 1 %), инфекции (46% по сравнению с 27 %), озноб (42% по сравнению с 4 %), лихорадка (47% по сравнению с 23 %), кашель (42% по сравнению с 22 %), сыпь (39% по сравнению с 18 %), артралгия (37% по сравнению с 21 %), тахикардия (12% по сравнению с 4 %), диарея (45% по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18% по сравнению с 4 %), угри (11% по сравнению с 3 %), простой герпес (12% по сравнению с 3 %), случайные травмы (13% по сравнению с 3 %), бессонница (25% по сравнению с 13 %), ринит (22% по сравнению с 5 %), синусит (21% по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1 %). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % больных метастатический рак молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития резистентной сердечной недостаточности составила < 1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые ранее получали антрацикліни, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA: 10 %vs 0 %, иногда сердечная недостаточность III-IV функционального класса: 2 %vs 1 %). В единичных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Масло касторовое поліетоксильована, которая входит в состав Паклитаксела «Эбэвэ», может повлечь вилужуваннядиетилгексилфталату (DEHP)из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла касторового. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Флакон из бесцветного стекла, закупоренный пробкой из галобутилового каучука с фторполімерним покрытием и алюминиевым обжимным колпачком; по 5 мл (30 мг) или 16, 7 мл (100 мг) или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг), или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ

Местоположениепроизводителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия