ПАКЛИТАКСЕЛ АКТАВИС концентрат 6 мг/мл

ООО Тева Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 6 мг/мл

Концентрат, 6 мг/мл

Упаковка

Флакон 16,67 мл №1x1
Флакон 43,33 мл №1x1
Флакон 5 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1

Флакон 16,67 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ АМАКСА 6 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ-МБ 6 мг/мл

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД(GB)

Концентрат

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ 6 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ПАКЛИТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" 6 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Rp

МИТОТАКС-М 6 мг/мл

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД(GB)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПАКЛИТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/6833/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела
  • Торговое наименование: ПАКЛИТАКСЕЛ АКТАВИС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Таксаны.

Упаковка

Флакон 16,67 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ПАКЛИТАКСЕЛ АКТАВИС концентрат 6 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛИТАКСЕЛ АКТАВИС

(PACLITAXEL ACTAVIS)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, масло касторовое поліетоксильована, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХL01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Паклитаксел является ингибитором образования микротрубочек, который способствует сборке микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их путем предупреждения деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапе митоза. Кроме этого, паклитаксел нарушает порядок размещения микротрубочек или связывает их на протяжении клеточного цикла, формируя из них множественные «звезды» во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетики.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52, 7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11, 6 до 24 л/ч/м2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение трехчасовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м2к 175 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась соответственно на 75% и 81%.

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследованиеin vitroпоказывают, что 89-98% препарата находятся в связанном состоянии. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1, 3% до 12, 6% от введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Основным механизмом метаболизма паклитаксела является метаболизм в печени и выделения с желчью. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасового вливания не исследовался.

Клинические характеристики.

Показания.

· Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы:

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия місцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами, или с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеїну HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

· Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом(у больных СПИДом в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к паклитаксела или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к маслу рициновоїполіетоксильованої).

- Нейтропения (начальное количество нейтрофилов< 1, 5109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1109/л), тромбоцитопения (< 100х109/л).

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе с Паклитакселом Актавис, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможно выпадение осадка, который растворяется после незначительного встряхивания или без него при нагревании до комнатной температуры. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в случае обнаружения нерастворенного осадка такие флаконы подлежат утилизации.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать в соответствии с установленной процедурой утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел Актавис необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0, 9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0, 9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1, 2 мг/мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DЕНР) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не влечет значительного выщелачивания DENR.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СУР2С8 и СУР3А4 цитохрома Р450.

Клинические исследования продемонстрировали, что СУР2С8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел является основным путем метаболизма препарата у человека. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора СУР3А4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Дополнительная информация о потенциальном взаимодействии паклитаксела с субстратами / ингибиторами СУР3А4 ограничена. Необходима осторожность при одновременном применении паклитаксела с лекарственными средствами, которые способны выступать ингибиторами СУР2С8 или СУР3А4 (например кетоконазолом и другими противогрибковыми производными имидазола, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелем, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром) поскольку токсическое влияние паклитаксела может расти из-за повышения его экспозиции. Одновременное применение лекарственного средства с индукторами изоферментов СУР2С8 или СУР3А4 (например рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, эфавирензом, невирапином) не рекомендовано из-за возможности уменьшения эффективности паклитаксела вследствие снижения его экспозиции.

Исследования с участием больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела, с целью предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности, пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел Актавис следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга(главным образом нейтропения) является токсическим, дозолимитирующим эффектом. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не реже двух раз в неделю.

Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥1, 5×109/л (≥1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥100×109/л
(≥75×109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).

Пациентам, у которых во время курса лечения паклитакселом наблюдается тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0, 5×109/л в течение 7 суток и более) или нейтропенічний сепсис, дозу паклитаксела, что применяется в последующих курсах лечения, уменьшают (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III–IV степени.

Нет никаких доказательств того, что при введении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушением функции печени легкой степени повышается его токсичность. При более длительном введении паклитаксела пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупрессии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать по развитию тяжелой миелосупрессии (см. «Способ применения и дозы»). Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушением функции печени легкой или средней степени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с тяжелым холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Тяжелые нарушения проводимости сердцаотмечались редко при применении паклитаксела в виде монотерапии. При появлении тяжелых нарушений проводимости сердца во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется приглядывать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб и в целом такие состояния не требуют лечения. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения необходимо проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, общий осмотр, ЭКГ и Эхокг исследования и/или MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса). Более подробно см. инструкции трастузумаба или доксорубицина.

Хотяпериферическая нейропатиявозникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу лекарственного средства Паклитаксел Актавис рекомендуется уменьшить на 20% (у больных саркомой Капоши — на 25%). У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, которые получали лечение первой линии, при применении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще по сравнению с отдельным применением паклитаксела и циклофосфаміну, с последующим применением цисплатина.

Следует избегатьвнутриартериальноговведение паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Гормональная контрацепция запрещена в случае опухолей.

Тяжкий мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

Вспомогательные вещества

Паклитаксел содержит Лию рициновуполиетоксилированную, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Надлежащая информация относительно лечения паклитакселом беременных женщин отсутствует. Установлено, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кролях. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод при применении беременными. Поэтому его не следует назначать в период беременности за исключением крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста, которые лечатся паклитакселом, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и / или их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение не менее 6 месяцев после лечения паклитакселом.

Кормление грудью. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Фертильность. Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс.

Пациенты мужского пола должны обратиться за консультацией по криоконсервации спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не зарегистрировано сообщений о том, что паклитаксел влияет на скорость реакции. Однако необходимо учитывать, что Паклитаксел содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

До начала лечения Паклитакселом Актавис всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами
Н2-рецепторов по такой схеме:

Таблица 1.

Препарат

Доза

Время приема

Дексаметазон

20 мг перорально или внутривенно

(8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши)

При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела.

При внутривенном применении: по
30-60 минут до введения паклитаксела.

Дифенгидрамин
(или эквивалентный антигистаминный препарат)

50мг внутривенно

За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Циметидин

или Ранитидин

300 мг внутривенно 50 мг внутривенно

За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤0, 22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

Рекомендована комбинированная схема паклитаксела и цисплатина. Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы ПаклітакселАктавіс:

— паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

— паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, зінтервалом 3 недели в течение 4 курсов лечения после лечения АЦ.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела), паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела – 175 мг/м2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами –
3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения последующих доз трастузумабу, если предыдущее введение трастузумабу переносилось хорошо (подробнее инструкцию трастузумабу).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, затем — применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капошіухворих на СПИД. Рекомендованная доза препарата составляет 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥1, 5×109/л (≥1, 0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов-до уровня ≥100×109/л
(≥75×109 / л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых была отмечена значительная нейтропения (количество нейтрофилов < 0, 5×109/л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, мукозит (III степени тяжести или выше), последующие дозы паклитаксела следует уменьшать
на 25% (до 75 мг/м2).

Коррекция дозы в течение лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и немелкоклеточным раком легких. Повторные введения паклитаксела возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до рівня31, 5×109/л, а тромбоцитов – до уровня 3100×109/л. Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов ниже 0, 5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы и раком яичников). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит (II степени тяжести или выше), последующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для раствора для инфузий Паклитаксел Актавис необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0, 9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0, 9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0, 3-1, 2 мг/мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не влечет значительного выщелачивания DEHP.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре (примерно 25 °с). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Дети.

Не рекомендуется применять паклитаксел детям в возрасте до 18 лет из-за нехватки данных по безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Передозировка у детей может быть связана с острой токсичностью этанола.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные данные касаются совокупной базы безопасности 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали в ходе клинических исследований паклитаксел в качестве монотерапии. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные отличия, в конце данного раздела обособленно подразделение, базируется на данных клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточный рак легкого существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Тяжкиереакции гиперчувствительности с возможными летальными исходами (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница) отмечались у двух (< 1%) пациентов. У 34% пациентов (17% во всех курсах) отмечались незначительные реакции гиперчувствительности. Такие незначительные реакции, главным образом приливы и сыпь, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным серьезным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжканейтропенія (< 500 клеток/мм3) наблюдалась
у 28% пациентов, однако не ассоциировалась с фебрильными эпизодами. У 1% пациентов тяжелая нейтропения длилась ≥7 дней. Сообщалось о тромбоцитопении у 11% пациентов.
У 3% больных по крайней мере один раз в течение исследования отмечалось максимальное снижение количества тромбоцитов на уровне < 50х109/л. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, при этом в тяжелой форме (гемоглобин < 5 ммоль/л) – у 6% больных. Частота и степень анемии зависели от исходных показателей гемоглобина.

Нейротоксичность, в основномпериферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в тяжчій форме на фоне трехчасовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м2(в 85% случаев – нейротоксичность, в 15% случаев – тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м2протягом 24 часов (в 25% случаев – периферическая нейропатия, в 3% – тяжелая) в комбинации с цисплатином. Выявлен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Кроме того, было обнаружено, что периферическая нейропатия может сохраняться 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела. Периферическая нейропатия может возникнуть уже после первого курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгиянаблюдались у 60% пациентов, при этом у 13% больных в тяжелой форме.

Реакции в месте инъекции, возникающие при внутривенном введении препарата, могут приводить к возникновению локального отека, боли, эритемы и индурации. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и / или отслаивании кожи, которые иногда были связаны с экстравазацией. Также возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих его введений. До сих пор не существует специфического лечения реакций экстравазации.

В некоторых случаях, развитие реакции в месте инъекции наблюдался или во время длительного вливания препарата или через 7-10 дней.

Были отдельные сообщения о случаях синдромадиссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопециянаблюдалась у > 87% пациентов, получавших паклитаксел, начало ее было внезапным. В большинстве случаев алопеция наблюдалась меньше, чем через месяц после начала лечения паклитакселом. Потеря волос ≥50% может ожидаться у большинства пациентов, у которых отмечается алопеция.

В таблице далее приведен перечень побочных реакций, независимо от их тяжести, связываемых с монотерапией паклитакселом, который вводился путем трехчасовых инфузий пациентам с метастатическим заболеванием (812 пациентов, которых лечили в ходе клинических исследований) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании* применение паклитаксела.

По частоте изложенные далее побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена при имеющихся данных). В пределах каждой категории частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии:

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей), в единичных случаях— с летальным исходом

Нечасто: септический шок

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы:

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения

Редко: фебрильная нейтропения*

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*

Неизвестно: синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции

Расстройства со стороны иммунной системы:

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь)

Нечасто: серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мероприятий (артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия)

Редко: анафилактические реакции*

Очень редко: анафилактический шок*

Метаболические расстройства:

Очень редко: анорексия*

Неизвестно: синдром лизиса опухоли*

Психиатрические расстройства:

Очень редко: спутанность сознания*

Расстройства со стороны нервной системы:

Очень часто: нейротоксические эффекты (преимущественно: периферическая нейропатия, которая может длиться до 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела)

Редко: моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*

Очень редко: большие эпилептические припадки («grand mal»)*, вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, энцефалопатия*, судороги*, головокружение*, атаксия*, головная боль*

Расстройства со стороны органов зрения:

Очень редко: поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных

Неизвестно: макулярный отек*, фотопсия*, плавающие помутнения в стекловидном теле*

Со стороны органов слуха и лабиринта:

Очень редко: потеря слуха*, ототоксические поражения* шум в ушах*, вертиго*

Со стороны сердечной системы:

Часто: брадикардия

Нечасто: инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией

Редко: сердечная недостаточность

Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*

Со стороны сосудистой системы:

Очень часто: артериальная гипотензия

Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит

Очень редко: шок*

Неизвестно: флебит

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка*, плевральный выпот*

Очень редко: кашель*

Со стороны ЖКТ:

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистых оболочек

Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, панкреатит*

Очень редко: мезентериальный тромбоз* псевдомембранозный колит*, нейтропенічний колит* асцит*, эзофагит*, запор*

Со стороны гепатобилиарной системы:

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия * (при обоих побочных реакциях отмечались летальные исходы)

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: алопеция

Часто: транзиторные незначительные изменения в области ногтей и кожи

Редко: зуд*, сыпь, эритема*

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онихолизис (пациенты, лечащиеся паклитакселом, должны защищать руки и ноги от воздействия солнечных лучей)

Неизвестно: склеродермия*, ладонно-подошвенная эритродизестезия*

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

Очень часто: артралгия, миалгия

Неизвестно: системная красная волчанка*

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: реакции в месте инъекций (в том числе локализованный отек, боль, эритема, индурация; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи)

Редко: повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*

Лабораторные показатели:

Часто: значительное повышение уровня АСТ (SGOT), значительное повышение уровня щелочной фосфатазы

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина

Редко: повышение уровня креатинина крови*

* – побочные реакции, о которых сообщали в постмаркетинговом исследовании.

У пациентов с раком молочных желез, получавших паклитаксел в составе адъювантной терапии после схемы АС, отмечалась высокая частота нейросенсорной токсичности, реакций гиперчувствительности, артралгии/миалгии, анемии, инфекций, лихорадки, тошноты/рвоты и диареи, чем у больных, которые лечились только по схеме АС. Однако частота этих побочных реакций соответствовала частоте, наблюдавшейся на фоне монотерапии паклитакселом, согласно приведенному выше.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Ниже приведены данные двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований III фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ підпопуляції паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в сравнении со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатический рак молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% или 1%), инфекции (46% или 27%), озноб(42%или 4%), лихорадка (47% или 23%), кашель (42%или 22%), сыпь (39%или 18%), артралгия (37% или 21%), тахикардия (12%или 4%), диарея (45% или 30%), артериальная гипертензия (11% или 3%), носовые кровотечения (18% или 4%), угри (11%или 3%), простой герпес (12% или 3%), случайные травмы (13% или 3%), бессонница (25% или 13%), ринит (22% или 5%), синусит (21% или 7%), реакции в местах инъекций (7% или 1%). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Нарушение сократительной способности сердца(снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатический рак молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развитиязастойной сердечной недостаточностисоставляла < 1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые ранее получали антрацикліни, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов в сравнении с 0%, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2% пациентов по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным

следствием

. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

У пациентов, которые одновременно проходили лучевую терапию, сообщалось олучевой пневмонит.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сравнимой по данным клинического исследования 107 пациентов с саркомой Капоши.

Расстройства со стороны кроветворной и лимфатической системы. Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0, 5×109/л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41% больных
и 30-35 суток у 8% больных. У всех пациентов, которые находились под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляла 22%.

Нейтропенічна лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, наблюдалась у 14% пациентов, 1, 3% – во время курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды (2, 8%), связанные с применением препарата, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×109/л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в течение периода лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb< 11 г/дл) отмечалась у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb< 8 г/дл) – у 10%. Трансфузий эритроцитарной массы нуждался 21% пациентов.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ (SGOT) отмечалось, соответственно, у 28%, 43% и 44% пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Срок годности. До открытия флакона. 3годы.

После вскрытия флакона перед разведением. Продемонстрирована химическая физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °С. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

После разведения раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения. Хранить флакон в пачке для защиты от света. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка. По 5 мл (30 мг) или по 16, 67 мл (16, 7 мл) (100 мг), или по 25 мл (150 мг), или по 43, 33 мл (260 мг), или по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан Фарма СРЛ.

Актавис Италия С. п. А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

ВИА Пастеур, 10, 20014 Нервиано (Милан), Италия.