Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Паклитаксел

(PACLITAXEL)

Состав:

действующее лицо: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, оліярицинова поліетоксильована.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: маслянистая прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01CD01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или» связок «микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных» звезд " из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52, 7 часа, а средний общий клиренс из организма – от 11, 6 до 24, 0 л/ч·м2. Общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови Смах и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились на 75 % и 81 % соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показникСмаху 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс – 20, 6 л/ч·м2 (диапазон 11-38 л/ч·м2), объем распределения – 291 л/м2 (диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23, 7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселуписляких курсов лечения выявлено не было.

Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1, 3 до 12, 6 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу и 6α-3'-г-дигідроксипаклітакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов определяется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучался.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

– как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

- как адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичное лечение місцевопрогресуючого или метастатического рака молочной железы в качестве монотерапии или в комбинации здоксорубіцином или трастузумабом, в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеїнуHER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапіїдоксорубіцином;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Поширенийнедрібноклітинний рак легких:

– комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

- в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к паклитаксела или к другим компонентам препарата (особенно к масла касторового поліетоксильованої).

- Нейтропения (начальное количество нейтрофилов < 1, 5×109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Инфекции, вызванные вирусомHerpessimplex иVaricellazoster.

- Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы.

Особые меры безопасности.

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе со всеми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо быть осторожными. Готовить растворы следует специально подготовленному персоналу в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться соответствующими защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания на кожу место поражения следует промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдались ощущение покалывания, жжения и покраснения.

В случае попадания раствора препарата лаклитакселна слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. После вдыхания препарата наблюдались одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении запечатанных флаконов охлажденными может выпадать осадок, который растворяется при легком взбалтывании или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или наблюдается нерастворимый преципитат, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типуСһемо, потому что они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потере стерильности.

Приготовление раствора для инфузии.

Перед инфузией Паклітакселслід развести, соблюдая правила асептики, 0, 9% раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы у0, 9 % растворе натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1: 1)до концентраціївід 0, 3 до 1, 2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разбавления 0, 9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозиу 0, 9 % растворе хлорида натрия (1: 1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1: 1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25°C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Разведенные растворы не следует хранить в холодильнике, поскольку при этом может образовываться осадок.

После подготовки раствор может быть мутным. Это обусловлено проявлением растворителя в концентрате. Не следует применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной с диаметром пор не более 0,22 мкм.

Редко сообщалось об осадках во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, Паклитаксел следует применить как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Линию для инфузии перед использованием следует тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЕГФ (ди(2-етилгексил)фталату), который может вилуговуватися из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разбавленные растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорида, и применять через линии для инфузий на полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например Іvex-2R®), которые имеют короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привело к значительному выщелачиванию ДЕГФ.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре (примерно 25°с). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Утилизация.

Неиспользованный препарат, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, следует утилизировать согласно национальных/местных установок по утилизации химиотерапевтических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На клиренс паклитаксела не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендовано вводить паклитаксел перед введением цисплатина призастосуваннипаклитаксела как терапии Первой линииприкарциноми яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатина, профиль безопасности паклитаксела согласуется с его профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20 %. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени. Поэтому паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела частично катализируется цитохромом P450, изоэнзимами CYP2C8 и CYP3A4. Клинические исследования продемонстрировали, что опосредованный cyp2c8 метаболизм паклитаксела до 6A-гидроксипаклитаксела представляет собой главный метаболический путь у человека. Не ожидается клинически значимого взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами CYP2C8. Сопутствующее введение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не ингибирует элиминации паклитакселуупациентов; таким образом, два лекарственных средства могут быть введены сопутствующе без коррекции доз. Данные, касающиеся потенциала взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4, ограничены. Таким образом, необходима осторожность при параллельном введении паклитаксела с лекарственными средствами, ингибирующими (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или стимулирующие (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4.

Исследования применения паклитаксела больным саркомой Капоши (СК), которые получали многочисленные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии нельфинавиру и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Особенности применения.

Паклитаксел следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно быть в наличии соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Перед применением паклитаксела больным нужно провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующих лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо часто определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥1, 5×109/л (≥1×109/л для пациентов с саркомой Капоши), а содержания тромбоцитов ≥100×109/л (≥75×109/л для пациентов с саркомой Капоши). В клиническом исследовании саркомы Капоши большинство пациентов получали гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначают соответствующее лечение, а во время последующих введений паклитаксела проводят непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

В случае применения паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также Муга-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши – на 25 %).

У больных на немелкоклеточный рак легких применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности в сравнении с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии как препарата первой линии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии III-IV степени.

При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени возможна более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50, 17 % спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Масло касторовое поліетоксильована.

В состав препарата входит масло касторовое полиетоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистувальної диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонитнаблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечение паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследование на животных показало, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и уменьшает фертильность.

На сегодня не зарегистрировано сообщений о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитакселе потенциально опасным для плода. Поэтому паклитаксел не следует применять во время беременности за исключением крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется не планировать беременность в ходе лечения паклітакселомі немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Фертильность

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение как минимум 6 месяцев после применения паклитаксела.

Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживание спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паклитаксел содержит спирт, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена у пациентов, которым применяют это лекарственное средство.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по схеме, приведенной в таблице ниже.

Препарат	Доза	Время приема паклитаксела
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Паклітакселслід применять через линейный фільтрз микропористой мембраной с размером пор£0, 22 мкм (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Как препарат первой линиидля лечения рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тілавводити путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения -3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тілавводити в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения – 3 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

Как препарат второй линиидля лечения рака яичников. Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Рекомендуется 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами – 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Как препарат первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 поверхности тілавводити путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недели (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2вводити путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами - 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба переносилась хорошо.

Как препарат второй линии для лечения рака молочной железы. Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 поверхности тілавводити путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами -3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легких.

Рекомендованную дозупаклітакселу175 мг/м2 поверхности тілавводити шляхомвнутрішньовенної інфузіїтривалістю 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДОМ.

Рекомендованную дозупаклітакселу 100 мг/м2 поверхности тілавводити шляхомвнутрішньовенної інфузіїтривалістю 3 часа через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1, 5×109/л, а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов ниже 0, 5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши – на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени(см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузии.

Химическая и физическая стабильность раствора после разбавления 0, 9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозиу 0, 9 % растворе хлорида натрия (1: 1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1: 1)была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25°C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Разведенные растворы не следует хранить в холодильнике, поскольку при этом может образовываться осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЕГФ (ди(2-етилгексил)фталату), который может вилуговуватися из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разбавленные растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорида, и применять через линии дляінфузій на полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например Іvex-2R®), которые имеют короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привело к значительному выщелачиванию ДЕГФ.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре (примерно 25 °с). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточный рак легких существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тромбоцитопения; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, которая возникла вследствие предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, которые не имеют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко – непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и билирубина.

Также были сообщения о некроз печени и печеночную энцефалопатию у пациентов, леченных паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

Ниже приведено побочни реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий, и побочни реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговый период применения паклитаксела (обозначены*).

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить на основании доступных данных).

Инфекции и инвазии.

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом.

Часто: простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко*: пневмония, перитонит, сепсис.

Сбоку системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто: нейтропеническая лихорадка.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко*: фебрильная нейтропения.

Очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпи).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мероприятий (в частности, гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко*: анафилактические реакции.

Очень редко*: анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Сбоку обмена веществ, метаболизма.

Очень часто*: анорексия.

Нечастые: потеря или увеличение тела.

Неизвестно*: синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства.

Очень редко*: спутанность сознания.

Сбоку нервной системы.

Очень часто: нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса.

Редко*: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко*: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Сбоку органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко*: поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных.

Неизвестно*: макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Сбоку органов слуха и лабиринта.

Очень редко*: ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Сбоку сердечной системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко*: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Сбоку сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко*: шок.

Неизвестно: флебиты.

Сбоку дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: диспноэ, носовое кровотечение.

Редко*: дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот.

Очень редко*: кашель, легочная гипертензия.

Сбокупищеварительного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия.

Редко*: обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко*: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асциты, эзофагит, запор, гипогидратация.

Сбоку гепатобилиарной системы.

Очень редко*: некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Сбоку кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция.

Часто: транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменения цвета ногтей.

Редко*: зуд, сыпь, эритема, отек.

Очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты отдачи солнечных лучей), фолликулит.

Неизвестно: склеродермия.

Сбоку опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в костях, судорог нижних конечностей, миастения, боль в спине.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Сбоку почек и мочевыделительной системы.

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто: астения, боль, отек, включая периферический отек и отек лица.

Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко*: повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели.

Часто: значительное повышение уровней ферментов печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко*: повышение уровня креатинина крови.

Побочные реакции при комбинированной терапии.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдалась чаще и была более тяжелой при введении 175 мг/м2паклитаксела в течение 3 часов, чем при введении 135 мг/м2 в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

В хворихна раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в сравнении со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатический рак молочной железы была выше, чем при монотерапіїпаклітакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались у 15 % больных метастатический рак молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

Побочные реакции у больных семенной изсаркомой Капоши.

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов в целом подобные у больных саркомой Капоши и пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Нарушения со стороны системы и лимфатической системы.

Угнетение функции костного мозга было главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0, 5×109/л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % больных. Продолжительность нейтропении составляла > 7 суток у 41 % больных и 30-35 суток у 8 % больных. У всех пациентов, которые находились под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥7 суток составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов и во время 1, 3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено 3 случая развития сепсиса (2, 8 %), связанные с лекарственным средством, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×109/л) – в 9 % случаев. Только у 14% больных по меньшей мере 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалась ниже уровня 75×109/л. эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалось у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) – в 10 %. Трансфузия эритроцитарной масибула требуется 21% пациентов.

Гепатобилиарные нарушения.

У28 %пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровней билирубина; в 43 % –щелочной фосфатазы и в 44 %– АСТ (СГОТ – глутамат-оксалоацетат-трансаміназа сыворотки крови). Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл или по 16, 7 мл препарата во флаконе, по1флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РУП «Бєлмедпрепарати».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.