ПАКЛИТАКСЕЛ концентрат 6 мг/мл

РУП Белмедпрепараты

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Паклитаксел

(PACLITAXEL)

Состав:

действующее лицо: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, оліярицинова поліетоксильована.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: маслянистая прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01CD01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или» связок «микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных» звезд " из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52, 7 часа, а средний общий клиренс из организма – от 11, 6 до 24, 0 л/ч·м2. Общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови Смах и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились на 75 % и 81 % соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показникСмаху 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс – 20, 6 л/ч·м2 (диапазон 11-38 л/ч·м2), объем распределения – 291 л/м2 (диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23, 7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселуписляких курсов лечения выявлено не было.

Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1, 3 до 12, 6 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу и 6α-3'-г-дигідроксипаклітакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов определяется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучался.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

– как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

- как адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичное лечение місцевопрогресуючого или метастатического рака молочной железы в качестве монотерапии или в комбинации здоксорубіцином или трастузумабом, в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеїнуHER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапіїдоксорубіцином;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Поширенийнедрібноклітинний рак легких:

– комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

- в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к паклитаксела или к другим компонентам препарата (особенно к масла касторового поліетоксильованої).

- Нейтропения (начальное количество нейтрофилов < 1, 5×109/л в случае саркомы Капоши у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Инфекции, вызванные вирусомHerpessimplex иVaricellazoster.

- Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы.

Особые меры безопасности.

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе со всеми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо быть осторожными. Готовить растворы следует специально подготовленному персоналу в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться соответствующими защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания на кожу место поражения следует промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдались ощущение покалывания, жжения и покраснения.

В случае попадания раствора препарата лаклитакселна слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. После вдыхания препарата наблюдались одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении запечатанных флаконов охлажденными может выпадать осадок, который растворяется при легком взбалтывании или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или наблюдается нерастворимый преципитат, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типуСһемо, потому что они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потере стерильности.

Приготовление раствора для инфузии.

Перед инфузией Паклітакселслід развести, соблюдая правила асептики, 0, 9% раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы у0, 9 % растворе натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1: 1)до концентраціївід 0, 3 до 1, 2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разбавления 0, 9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозиу 0, 9 % растворе хлорида натрия (1: 1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1: 1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25°C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Разведенные растворы не следует хранить в холодильнике, поскольку при этом может образовываться осадок.

После подготовки раствор может быть мутным. Это обусловлено проявлением растворителя в концентрате. Не следует применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной с диаметром пор не более 0,22 мкм.

Редко сообщалось об осадках во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, Паклитаксел следует применить как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Линию для инфузии перед использованием следует тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЕГФ (ди(2-етилгексил)фталату), который может вилуговуватися из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разбавленные растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорида, и применять через линии для инфузий на полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например Іvex-2R®), которые имеют короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привело к значительному выщелачиванию ДЕГФ.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре (примерно 25°с). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Утилизация.

Неиспользованный препарат, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, следует утилизировать согласно национальных/местных установок по утилизации химиотерапевтических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На клиренс паклитаксела не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендовано вводить паклитаксел перед введением цисплатина призастосуваннипаклитаксела как терапии Первой линииприкарциноми яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатина, профиль безопасности паклитаксела согласуется с его профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20 %. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени. Поэтому паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела частично катализируется цитохромом P450, изоэнзимами CYP2C8 и CYP3A4. Клинические исследования продемонстрировали, что опосредованный cyp2c8 метаболизм паклитаксела до 6A-гидроксипаклитаксела представляет собой главный метаболический путь у человека. Не ожидается клинически значимого взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами CYP2C8. Сопутствующее введение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не ингибирует элиминации паклитакселуупациентов; таким образом, два лекарственных средства могут быть введены сопутствующе без коррекции доз. Данные, касающиеся потенциала взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4, ограничены. Таким образом, необходима осторожность при параллельном введении паклитаксела с лекарственными средствами, ингибирующими (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или стимулирующие (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4.

Исследования применения паклитаксела больным саркомой Капоши (СК), которые получали многочисленные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии нельфинавиру и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Особенности применения.

Паклитаксел следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно быть в наличии соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Перед применением паклитаксела больным нужно провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующих лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо часто определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥1, 5×109/л (≥1×109/л для пациентов с саркомой Капоши), а содержания тромбоцитов ≥100×109/л (≥75×109/л для пациентов с саркомой Капоши). В клиническом исследовании саркомы Капоши большинство пациентов получали гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначают соответствующее лечение, а во время последующих введений паклитаксела проводят непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДОМ.

В случае применения паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также Муга-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет вовремя выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши – на 25 %).

У больных на немелкоклеточный рак легких применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности в сравнении с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии как препарата первой линии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии III-IV степени.

При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени возможна более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50, 17 % спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Масло касторовое поліетоксильована.

В состав препарата входит масло касторовое полиетоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных обнаружили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистувальної диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонитнаблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечение паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследование на животных показало, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и уменьшает фертильность.

На сегодня не зарегистрировано сообщений о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитакселе потенциально опасным для плода. Поэтому паклитаксел не следует применять во время беременности за исключением крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется не планировать беременность в ходе лечения паклітакселомі немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Фертильность

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение как минимум 6 месяцев после применения паклитаксела.

Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживание спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паклитаксел содержит спирт, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена у пациентов, которым применяют это лекарственное средство.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по схеме, приведенной в таблице ниже.