Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ОЗУРДЕКС®

(OZURDEX®)

Состав:

действующее вещество: дексаметазон;

1 имплантат содержит 700 мкг дексаметазона;

вспомогательные вещества: кислоты молочной и гликолевой кислоты сополимер 50: 50 (Resomer®RG 502), молочной кислоты и гликолевой кислоты сополимер 50: 50 (Resomer®RG 502H).

Лекарственная форма. Имплантат для интравитреального введения.

Основные физико-химические свойства: устройство для инъекций для одноразового использования, которое месит имплантат в форме стержня, который является невидимым. Имплантат имеет диаметр около 0, 46 мм и длину 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Офтальмологические противовоспалительные средства.

Код ATX S01B А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Известно, что дексаметазон – мощный кортикостероид, который оказывает выраженное противовоспалительное действие и подавляет отек путем уменьшения отложения фибрина, проницаемости капилляров и фагоцитарной инфильтрации в ответ на воспаление. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) – цитокин, который вырабатывается в повышенных концентрациях при урегулировании макулярного отека. Он является мощным стимулятором сосудистой проницаемости. Было продемонстрировано, что кортикостероиды препятствуют экспрессии фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, кортикостероиды предотвращают высвобождение простагландинов, некоторые из которых были идентифицированы как медиаторы кистоидного макулярного отека.

Диабетический макулярный отек

Эффективность имплантата Озурдекс®оценивалась в двух 3-летних многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по одинаковой схеме в параллельных группах, вместе охоплювали1048 пациентов (дослідження206207-010 и 206207-011). Всего 351 пациент был рандомизирован в группу Озурдекс®, 347-в группу дексаметазона с дозировкой 350 мкг и 350 пациентов – в группу плацебо.

Пациенты должны были проходить процедуру повторной имплантации на підставітовщини сетчатки глаза> 175мікрон, что измерялась с помощью оптической когерентной томографии (OCT), или если показатели OCT, по мнению исследователей, подтверждали наличие остаточного отека сетчатки, состоящий из нескольких інтраретинальних кист или нескольких участков с увеличенной толщиной сетчатки в пределах или за пределами центрального подполя. Пациентам делали до 7 с интервалами не чаще чем каждые 6 месяцев.

Применение альтернативной терапии разрешалось по решению исследователя на любом этапе исследования, но это приводило к исключению из исследования.

В общей сложности 36% пациентов, которым вводилсяозурдекс®, прекратили участие в исследовании по любой причине, по сравнению с 57% пациентов из группы плацебо. Соотношение участников, которые прекратили участие в исследовании вследствие побочных реакций, было очень похожим как в группе препаратуОзурдекс®, так и в группе плацебо (13% против 11%). Соотношение участников, которые прекратили участие в исследовании из-за отсутствия эффективности, было меньше в группе®, чем в группе плацебо (7% против 24%).

Первичные и ключевые вторичные конечные точки в исследованиях 206207-010 и 011 приведены в таблице 1. После улучшения зрение у пациентов группы дексаметазона (DEX 700) ухудшилось из-за образования катаракты. Улучшение зрения было повторно оценено после удаления катаракты.

Таблица 1. Эффективность в исследованиях 206207-010 и 206207-011 (ИВС (группа с учетом назначенного лечения))

Конечная точка	Исследование 206207-010	Исследование 206207-011	Суммарные данные исследований 206207-010 и 206207-011
DEX 700, количество участников – 163	Плацебо, количество участников – 165	DEX 700, количество участников – 188	Плацебо, количество участников – 185	DEX 700, количество участников – 351	Плацебо, количество участников – 350
Среднее изменение показателей по шкале BCVA* в течение 3 лет с учетом AUC** (буквы)	4, 1	1, 9	2, 9	2, 0	3, 5	2, 0
P-значение	0, 016	0, 366	0, 023
BCVA ≥ 15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после ввода/последнее посещение (%)	22, 1	13, 3	22, 3	10, 8	22, 2	12, 0
P-значение	0, 038	0, 003	< 0, 001
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после ввода/последнее посещение (буквы)	4, 1	0, 8	1, 3	–0, 0	2, 6	0, 4
P-значение	0, 020	0, 505	0, 054
Среднее изменение толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии(OCT) в центральном подполе протяжении 3 лет с учетом AUC (мкм)	–101, 1	–37, 8	–120, 7	–45, 8	–111, 6	–41, 9
P-значение	< 0, 001	< 0, 001	< 0, 001

* Максимальная острота зрения с коррекцией (BCVA)

** Площадь под кривой (AUC)

Первичные и ключевые вторичные конечные точки по суммарному анализу псевдофакических пациентов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность в псевдофакічних пациентов (объединенные исследования 206207-010 и 206207-011)

Конечная точка	DEX 700, количество участников – 86	Плацебо, количество участников – 101	P-значение
Среднее изменение показателей по шкале BCVA в течение 3 лет с учетом AUC (буквы)	6, 5	1, 7	< 0, 001
BCVA ≥ 15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после ввода/последнее посещение (%)	23, 3	10, 9	0, 024
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после ввода/последнее посещение	6, 1	1, 1	0, 004
Среднее изменение толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии(OCT) в центральном подполе протяжении 3 лет с учетом AUC (мкм)	–131, 8	–50, 8	< 0, 001

Первичные и ключевые вторичные конечные точки по суммарному анализу для пациентов, проходивших предварительное лечение, приведены в таблици3.

Таблица3. Эффективность у пациентов, которые проходили предварительное лечение (объединенные исследования 206207-010 и 206207-011)

Конечная точка	DEX 700, количество участников – 247	Плацебо, количество участников – 261	P-значение
Среднее изменение показателей по шкале BCVA в течение 3 лет с учетом AUC (буквы)	3, 2	1, 5	0, 024
BCVA ≥ 15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после ввода/последнее посещение (%)	21, 5	11, 1	0, 002
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после ввода/последнее посещение	2, 7	0, 1	0, 055
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям оптической когерентной томографии (OCT) в Центральном подполе в течение 3 лет с обзора на AUC (мкм)	–126, 1	–39, 0	< 0, 001

Окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки

Эффективность имплантата Озурдекс® оценивали в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых параллельных исследованиях идентичного типа с участием 1267 пациентов, которые были рандомизированы и прошли лечение дексаметазоном в дозе 350 мкг или 700 мкг или плацебо (исследование 206207-008 и 206207-009). Всего было рандомизировано 427 пациентов в группу препарата Озурдекс®, 414 – в группу дексаметазона в дозе 350 мкг и 426 пациентов-в группу плацебо.

Основываясь на результатах Объединенных исследований, лечение имплантатами Озурдекс®выявило статистически значительно большее количество пациентов, определенных как таковые, достигли улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA) ≥ 15 символов от исходных показателей через 90 дней после инъекции одного имплантата, по сравнению с группой плацебо (p < 0, 001).

Процент пациентов, достигших улучшения первичной эффективности ≥ 15 символов максимальной остроты зрения с коррекцией по сравнению с исходными показателями после инъекции одного имплантата, приведен в таблице 4.

Терапевтический эффект отмечался в первой точке наблюдения на 30-й день. Максимальный эффект от лечения наблюдался на 60-й день и разница в количестве пациентов, определенных как таковые, достигли улучшения, была статистически значительной в группе препарата Озурдекс®по сравнению с группой плацебо в течение всего времени до 90-го дня после инъекции. Оставалась тенденция к улучшению максимальной остроты зрения с коррекцией ≥ 15 символов относительно исходных показателей у значительно большего процента респондентов, которых лечили имплантатом Озурдекс®по сравнению с группой плацебо на 180-й день.

Таблица4. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией ≥ 15 символов относительно исходных показателей исследуемого глаза (объединенные результаты ITT группы)

День осмотра

Озурдекс®количество пациентов– 427

Плацебо количество пациентов-426

День 30

День 60

День 90

День 180

21, 3 %a

29, 3 %a

21, 8 %a

21, 5 %

7, 5 %

11, 3 %

13, 1 %

17, 6 %

аКоефіцієнт в группе препарата Озурдекс®значительно выше по сравнению с группой плацебо (p < 0, 001)

Средний показатель изменения максимальной остроты зрения с коррекцией по сравнению с исходными показателями был значительно больше в группе Озурдекс®по сравнению с группой плацебо во время всех наблюдений.

В каждом исследовании фазы III и объединенном анализе время, необходимое для достижения улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией ≥ 15 символов (3 линии) на кумулятивных кривых ответа, значительно отличался в группе препарата Озурдекс®по сравнению с группой плацебо (p < 0, 001); пациенты, которые применяли имплантат Озурдекс®, ранее достигали улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией в 3 линии, чем пациенты группы плацебо.

В числовом соотношении имплантат Озурдекс® был значительно более эффективным, чем плацебо, для предотвращения потери зрения, что продемонстрировано более низким процентом пациентов, которые имели ухудшение зрения ≥ 15 символов в группе препарата Озурдекс®в течение 6-месячного периода оценки.

В каждом исследовании фазы III и Объединенном анализе средний показатель толщины сетчатки глаза был значительно меньше, а среднее снижение от исходных показателей было значительно больше в группе препарата Озурдекс® (-207, 9 микрон) по сравнению с группой плацебо (-95, 0 микрон) на 90-й день (p < 0, 001, объединенные данные).

Лечебный эффект, как подтверждается оценкой максимальной остроты зрения с коррекцией на 90-й день, поддерживался этим анатомическим выявлением. Среднее снижение (-119, 3 микрон) толщины сетчатки глаза до 180-го дня, по сравнению с группой плацебо, не было существенным.

Пациенты, которые имели показатель максимальной остроты зрения с коррекцией < 84 или показатель толщины сетчатки глаза > 250 микрон, что измерялся с помощью оптической когерентной томографии, и которые, по мнению исследователей, не подвергались риску в случае использования терапии, могли быть избранными для лечение имплантатом Озурдекс® в открытом исследовании. 98% пациентов, которые лечились в открытой фазе исследования, был введен имплантат Озурдекс® на 5-7 месяце после начала лечения.

Максимальная реакция наблюдалась на 60-й день с начала лечения в открытой фазе исследования. Кумулятивные коэффициенты ответа были выше в течение открытой фазы исследования у тех пациентов, которые получили два последовательных введения имплантата Озурдекс® по сравнению с теми пациентами, которые не получили инъекции имплантата Озурдекс® в начальной фазе.

Процент респондентов на каждом временном промежутке был всегда большим после второго введения по сравнению с первым введением. Тем не менее, задержка введения на 6 месяцев приводит к более низкому проценту респондентов во время всех временных промежутков по сравнению с теми, кто получил вторую инъекцию Озурдекс® в открытой фазе исследования.

Увеит

Клиническую эффективность имплантата Озурдекс®оценивали в разовом многоцентровом слепом рандомизированном исследовании лечение неинфекционного воспаления заднего сегмента глаза у пациентов с увеитом.

Всего 229 пациентов были рандомизированы в группы получения имплантатов дексаметазона в дозе 350 мкг или 700 мкг или плацебо. Из них 77 пациентам введен имплантат Озурдекс®, 76-дексаметазон в дозе 350 мкг и 76 – плацебо. В целом 95% пациентов завершили 26-недельное исследование.

Процент пациентов с помутнением стекловидного тела с показателем 0 исследуемого глаза на 8-й неделе исследования (первичная конечная точка) был в 4 раза больше (46, 8 %)по сравнению с группой плацебо (11, 8 %), p < 0, 001. Статистическое преимущество продолжалась до 26-й недели включительно (p ≤ 0, 014), как указано в таблиці5.

Кривые кумулятивного коэффициента ответа (длительность до установления помутнение стекловидного тела с показателем 0) значительно отличались у пациентов, которые получали лечение имплантатом Озурдекс® по сравнению с группой плацебо (p < 0, 001). Улучшение наступает раньше и замечается большая эффективность лечения.

Уменьшение помутнения стекловидного тела сопровождалось улучшением остроты зрения. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией менее ≥ 15 символов по сравнению с исходными показателями в исследовании глаза на 8-й неделе было в 6 раз больше (42, 9 %)в группе Озурдекс® (42, 9 %) по сравнению с группой плацебо (6, 6 %), p < 0, 001. Статистическая преимущество достигалось на 3-й неделе и продолжалась до 26-й недели включительно (p < 0, 001), как указано в таблице 5.

Процент пациентов, нуждавшихся в альтернативном лечении до 8-й недели был в 3 раза меньше в группе препарата Озурдекс® (7, 8 %), чем в группе плацебо (22, 4 %), p = 0, 012 по сравнению с исходными показателями.

Таблица 5. Соотношение пациентов с показателем 0 из помутніннямсклистоготіла и с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией ≥ 15 символов относительно исходных показателей исследуемого глаза (группа ITT)

Дата осмотра	Помутнение стекловидного тела с показателем 0	Улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов от начального уровня
Дексаметазон 700 Кол-во пациентов– 77	Плацебо Кол-во пациентов– 76	Дексаметазон 700 Кол-во пациентов– 77	Плацебо Кол-во пациентов– 76
Неделя 3	23, 4 %	11, 8 %	32, 5 %a	3, 9 %
Неделя 6	42, 9 %a	9, 2 %	41, 6 %a	7, 9 %
Неделя 8	46, 8 %a	11, 8 %	42, 9 %a	6, 6 %
Неделя 12	45, 5 %a	13, 2 %	41, 6 %a	13, 2 %
Неделя 16	40, 3 %b	21, 1 %	39, 0 %a	13, 2 %
Неделя 20	39, 0 %c	19, 7 %	40, 3 %a	13, 2 %
Неделя 26	31, 2 %d	14, 5 %	37, 7 %a	13, 2 %

ар< 0, 001; bp = 0, 010; cp = 0, 009; dp = 0, 014

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения имплантата Озурдекс® во всех педиатрических подгруппах по окклюзии вены сетчатки, а также относительно диабетического макулярного отека.

Фармакокинетика.

Данные о концентрации в плазме были получены в подгруппе из 21 пациента во время двух 6-месячных исследований эффективности перед применением и на 7-й, 30-й, 60-й и 90-й день послеинъекции интравитреального имплантата для одноразового использования, содержавшего 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 95 % показателей концентрации дексаметазона в плазме после применения 350 мкг и 86 % после применения 700 мкг были ниже нижней границы количественной оценки (0, 05 нг/мл). Максимальная концентрация в плазме 0, 094 нг/мл наблюдалась у одного пациента из группы применения 700 мкг. Оказалось, что концентрация дексаметазона в плазме не зависит от возраста, массы тела или пола пациента.

Данные по концентрации в плазме крови были получены в подгруппе пациентов в двух базовых исследованиях диабетического макулярного отека перед введением дозы и в 1-й, на 7-й и 21-й день, а также через 1, 5 и 3 месяца после інтравітреальної инъекции інтравітреального имплантата для одноразового использования, содержал 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 100% показниківконцентрації дексаметазона в плазме крови после применения 350 мкг и 90% после применения 700 мкг были ниже нижней границы количественной оценки (0, 05 нг/мл). Максимальная концентрация в плазме 0, 102 нг/мл наблюдалась у 1 пациента из группы применения 700 мкг. Оказалось, что концентрации дексаметазона в плазме крови не зависят от возраста, массы тела или пола пациентов.

В 6-месячном исследовании на обезьянах после однократной интравитреальной инъекции имплантата Озурдекс®максимальная концентрация (Смах) дексаметазона в стеклистом теле составляла 100 нг/мл на 42-й день после инъекции и 5, 57 нг/мл – на 91-й день. Дексаметазон определялся в стеклистом теле еще и через 6 месяцев после инъекции. Порядок ранжирования концентрации дексаметазона был таков: сетчатка > радужная оболочка > цилиарное тело > стеклистое тело > водянистая влага > плазма.

В исследовании метаболизмаin vitroпосле 18 часов инкубации С14-дексаметазона с человеческой роговой оболочкой, радужной оболочкой, цилиарным телом, сосудистой оболочкой, сетчаткой, стеклистым телом и тканями склеры метаболитов препарата не наблюдалось. Эти результаты совпадают с результатами исследований метаболизма ткани глаза животных.

Дексаметазон метаболизируется до конечных жиро - и водорастворимых метаболитов, которые выделяются с желчью и мочой.

Матрица Озурдекса®медленно распадается до кислоты молочной и кислоты гликолевой благодаря простому гидролизу, затем – до диоксида углерода и воды.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов:

- с макулярным отеком, который возник вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или окклюзии ветви вены сетчатки;

- с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита;

- с нарушением зрения вследствие диабетического макулярного отека, у которых псевдофакічне глаз или для которых некортикостероїдна терапия неэффективна или неприемлема.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

* Острая или потенциальная окулярная или периокулярная инфекция, включая большинство вирусных заболеваний роговицы и конъюнктивы, в частности активный герпетический эпителиальный кератит (древовидный кератит), вакцинальная болезнь, ветряная оспа, микобактериальные инфекции и грибковые болезни.

· Развитая глаукома (при недостаточной эффективности медикаментозной терапии).

· Афакия с разрывом задней капсулы хрусталика.

* Наличие имплантированных переднекамерных интраокулярных линз, Ирис-клипс интраокулярной линзы, заднекамерной интраокулярной линзы с трансскеллярной фиксацией при одновременном разрыве задней капсулы хрусталика.

Особые меры безопасности.

Любая интравитреальная инъекция (включая инъекции Озурдекс®) может ассоциироваться с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, повышенным внутриглазным давлением и отслойкой сетчатки глаза. Всегда следует использовать надлежащую асептическую методику инъекции. Кроме того, после инъекции пациентов необходимо осматривать с целью обеспечения раннего лечения в случае возникновения инфекции или повышенного внутриглазного давления. Осмотр может включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва сразу после инъекции, измерение артериального давления в течение 30 минут после инъекции и биомикроскопию глаза в промежутке между вторым и седьмым днями после инъекции.

Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном уведомлении при возникновении любых симптомов, которые могут свидетельствовать о эндофтальмит или любые из вышеупомянутых состояний, наприкладбіль в глазу, помутнение зрения.

Все пациенты с разрывом задней капсулы хрусталика глаза, в частности пациенты с хрусталиком в задней камере (например, в результате хирургического лечения катаракты), и/или пациенты, у которых радужная оболочка раскрыта в полость стекловидного тела (например, вследствие іридектомії), в результате витрэктомии или без нее, находящихся в группе риска по миграции имплантата в переднюю камеру глаза. Миграция имплантата в переднюю камеру может привести к отеку роговицы. В случае стойкой тяжелой формы отека роговицы может возникнуть потребность в трансплантации роговицы.

Другим группам пациентов, кроме тех, которым противопоказано применение имплантата Озурдекс® (см. раздел «Противопоказания»), имплантат следует применять с осторожностью и только после взвешенной оценки соотношения риска и пользы. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков миграции имплантата.

Применение кортикостероидов, в том числе препарата Озурдекс®, может привести к развитию катаракты (в том числе задньосубкапсулярної катаракты), повышенного ВГД, стероидной глаукомы и вторичной инфекции глаза.

В течение трехлетних клинических исследований диабетического макулярного отека, 59 % факических пациентов, которым вводился Озурдекс® прошли хирургическое лечение катаракты глаза, которое исследовалось.

После первой инъекции частота заболевания катарактой выше у пациентов с неинфекционным увеитом заднего сегмента глаза по сравнению с пациентами с окклюзией ветви вены сетчатки или центральной вены сетчатки. В клинических исследованиях окклюзии ветви вены сетчатки/центральной вены сетчатки о катаракте сообщалось чаще у пациентов с факічним хрусталиком после второй инъекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Только 1 пациент из 368 нуждался в проведении хирургического лечения катарактиписляпервого введения и 3 пациента из 302 после второго курса лечения. В исследовании неинфекционного увеита 1 пациент из 62 факичных пациентов получил хирургическое лечение катаракты после разового введения.

Доминирование конъюнктивального кровотечения у пациентов с неинфекционным увеитом заднего сегмента выявляется чаще по сравнению с пациентами с окклюзией ветви вены сетчатки или центральной вены сетчатки и диабетическим макулярным отеком. Это может быть связано непосредственно с процедурой интравитреальной инъекции или сопутствующего применения местных и/или системных кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств. Медицинская помощь не требуется, поскольку симптомы проходят самостоятельно.

Как и ожидалось, при введении глазных стероидов и интравитреальных инъекций возможен рост внутриглазного давления (ВГД). Рост ВГД обычно можно контролировать с помощью лекарственных средств для снижения ВГД. У пациентов с увеличением ВОТ ≥ 10 мм рт. ст. от начального уровня наивысшее ВОТ наблюдалось с 45-го по 60-й день после инъекции. Таким образом нужно осуществлять регулярный контроль внутриглазного давления и любое повышение необходимо лечить должным образом сразу же после инъекции.

Повышение внутриглазного давления (ВГД) чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 45 лет с макулярным отеком, который возник вследствие окклюзии вены сетчатки, или с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита.

Предназначен исключительно для одноразового использования.

Каждый аппликатор можно использовать для лечения только одного глаза.

Если защитная пленка пакета из фольги, содержащая аппликатор, повреждена, не следует использовать его. Как только пакет из фольги открыт, аппликатор нужно использовать немедленно.

Любой неиспользованный медицинский препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нарушение зрения

Нарушение зрения может возникать в случае применения системных или местных кортикостероидов. Если у пациента возникли такие симптомы, как ухудшение зрения или другие нарушения зрения, следует провести оценку возможных причин, среди которых могут быть катаракта, глаукома или такие редкие заболевания, как центральная серозная хоріоретинопатія (ЦСХР), которые наблюдались после применения системных или местных кортикостероидов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата не проводили. Но известно, что системная абсорбция минимальна и никаких взаимодействий не предвидится.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность одновременного введения имплантата Озурдекс® в оба глаза не изучались. Поэтому одновременное введение препарата в оба глаза не рекомендуется.

Необходимо с осторожностью применять кортикостероиды больным с глазными вирусными инфекциями в анамнезе (herpessimplex) и не применять их в случае активного простого глазного герпеса. Применение имплантата Озурдекс® для лечения пациентов со вторичным макулярным отеком после окклюзии вены сетчатки со значительной ишемией сетчатки не было изучено, поэтому не рекомендуется применение препарата данной группе пациентов.

В исследованиях III фазы участвовало ограниченное количество пациентов с диабетом И типа, а реакция на применение препарата Озурдекс® у этих пациентов не существенно отличалась от реакции у пациентов с диабетом II типа.

При окклюзии вены сетчатки антикоагулянтную терапию применяли 2% пациентов, которым вводили имплантат Озурдекс®; не было никаких сообщений о геморрагических побочных реакций у данной группы пациентов.

При диабетическом макулярном отеке антикоагулянтную терапию применяли 8% пациентов. Среди пациентов, которые применяли антикоагулянтные лекарственные средства, частота геморрагических побочных реакций была подобной такой группе у пациентов, которым вводили Озурдекс® и группы плацебо (29 % против 32 %). Среди пациентов, которые не применяли антикоагулянтные лекарственные средства, геморрагические побочные реакции наблюдались у 27 % пациентов, которым вводили Озурдекс® по сравнению с 20 % в группе плацебо. Кровоизлияние в склисте тело среди пациентов, которым вводили Озурдекс®, наблюдался чаще среди тех, кто применял антикоагулянти лекарственные средства (11%), по сравнению с теми, кто не применял антикоагулянти лекарственные средства (6%).

Антитромботические лекарственные средства, такие как клопидогрель, применяли на некоторых стадиях во время клинических исследований для лечения более чем 56 % пациентов. Среди пациентов, принимающих сопутствующие препараты вместе с антитромболітиками, геморрагические побочные реакции наблюдались чаще у пациентов, которым вводили Озурдекс® (до 29 %), по сравнению с группой плацебо (до 23 %), независимо от показаний или количества инъекций. Наиболее распространенной геморрагической побочной реакцией, которая наблюдалась, было конъюнктивальное кровотечение (до 24%).

Имплантат Озурдекс® следует применять с осторожностью для лечения пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромботические лекарственные средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных обнаружили тератогенное действие после местного офтальмологического применения.

Нет никаких достоверных данных по применению интравитреальных инъекций дексаметазона беременных женщинам. Длительное систематическое лечение глюкокортикоидами в течение беременности увеличивает риск задержки внутриутробного роста и развития недостаточности надпочечников у новорожденных. Поэтому, хотя и считается, что системное воздействие дексаметазона очень низкое после местного внутриглазного лечения, применение имплантата Озурдекс® не рекомендуется в течение беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Дексаметазон выделяется в грудное молоко. Учитывая методы применения имплантата Озурдекс® и низкую его системную концентрацию, никакого влияния на ребенка не предвидится. Однако применение имплантата Озурдекс® не рекомендуется в период кормления грудью, если только в нем нет необходимости.

Нет данных о влиянии на фертильность женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Озурдекс® может незначительно влиять наскоро реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После процедуры интравитреальной инъекции имплантата Озурдекс®пациенты могут испытывать временное ухудшение зрения (см. раздел «Побочные реакции). В таком случае пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами до нормализации зрительной функции.

Способ применения и дозы.

Озурдекс®должен вводить только квалифицированный врач-офтальмолог, имеющий опыт введения интравитреальных инъекций.

Рекомендуемая доза: один имплантат Озурдекс®вводить интравитреально в пораженный глаз. Не рекомендуется применять одновременно в оба глаза.

Диабетический макулярный отек

Повторные дозы следует применять, когда у пациента наблюдается первичная реакция и, по мнению врача, повторное лечение улучшит состояние без существенного риска для пациента.

При диабетическому макулярному отеку повторную инъекцию можно проводить примерно через 6 месяцев, если у пациента наблюдается ухудшение зрения и/или увеличение толщины сетчатки на фоне рецидива или прогрессирования диабетического макулярного отека.

Нет данных об эффективности и безопасности применения более 7 инъекций при диабетическом макулярном отеке.

Окклюзия вены сетчатки и увеит

Необходимо повторное введение, если у пациента наблюдается реакция на лекарственный препарат при постепенной потере остроты зрения и если, по мнению врача, польза повторной инъекции преобладала бы значительный риск.

Пациентам, зрение которых улучшилось и сохраняется, не следует повторять лечение. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение зрения, которое не замедляется после использования имплантата Озурдекс® не следует применять повторное лечение.

Существует только ограниченная информация относительно повторного применения с интервалами менее 6 месяцев. Относительно информации об опыте повторного безопасного применения более 2 имплантатов при неинфекционном увеите заднего сегмента глаза или при окклюзии вены сетчатки см. раздел «Побочные реакции».

Пациентам следует находиться под наблюдением после инъекции для того, чтобы предоставить своевременное лечение при возникновении инфекции или повышении внутриглазного давления.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): корректировка дозы не требуется для пациентов пожилого возраста.

Применение имплантата Озурдекс® больным с почечной и печеночной недостаточностью не изучали, однако специальные меры для таких пациентов не нужны.

ІмплантатОзурдекс® для интравитреального введения в аппликаторе для одноразового использования предназначен исключительно для интравитреального применения.

Каждый аппликатор можно использовать для лечения только одного глаза.

Процедуру интравитреальной инъекции нужно осуществлять только в асептических условиях, которые включают использование стерильных перчаток, стерильных салфеток и стерильного расширителя для век (или эквивалента).

За три дня до и после проведения процедуры каждый день необходимо применить местное антибактериальное средство широкого спектра действия. Перед инъекцией необходимо провести дезинфекцию кожи вокруг глаз, век и поверхности глаза (так же, как во время проведения клинических исследований имплантата Озурдекс®, применяя, например, капли 5% раствора повидона йода на конъюнктиву) и применять надлежащую местную анестезию. Удалите пакет из фольги с картонной упаковки и проверьте, чтобы он не был поврежден (см. раздел «Упаковка»). Затем в стерильных условиях откройте пакет из фольги и осторожно положите аппликатор на стерильный лоток. Осторожно снимите колпачок с аппликатора.

Использовать аппликатор сразу после вскрытия пакета из фольги.

Держите аппликатор в одной руке и извлеките предохранитель из аппликатора. Не крутите и не сгибайте предохранитель. Приблизив срез иглы аппликатора непосредственно к склере, введите иглу примерно на 1 мм вглубь склеры, затем перенаправьте аппликатор в направлении центра глаза в полость стекловидного тела, пока силиконовый рукав не окажется напротив конъюнктивы. Медленно нажмите кнопку привода до характерного щелчка. Перед удалением аппликатора из глаза убедитесь, что кнопка привода полностью нажата и заблокировала отток жидкости с поверхности аппликатора. Выведите иглу из стекловидного тела в обратном направлении, к тому, который применили для ввода.

Сразу после введения имплантата Озурдекс®примените косвенную офтальмоскопию в секторе инъекции, чтобы подтвердить успешное имплантирование. Визуализация возможна в подавляющем большинстве случаев. В случае когда имплантат невозможно визуализировать, возьмите стерильную ватную палочку и слегка надавите поверх места инъекции, чтобы сделать имплантат видимым.

После интравитреальной инъекции пациентам следует продолжать лечиться антибактериальным средством широкого спектра действия.

Дети

Нет соответствующих данных по применению имплантата Озурдекс®детям с

* диабетическим макулярным отеком;

* макулярным отеком, возникшим вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или окклюзии ветви вены сетчатки.

Безопасность и эффективность применения препарата Озурдекс® при увеите у детей не были определены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Информация о передозировке отсутствует.

В случае передозировки необходимо контролировать и нормализовать внутриглазное давление, если врач считает это необходимым.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, являются такие, которые часто наблюдаются при кортикостероидной терапии или связаны с процедурой инравитреальной инъекции (повышение ВГД, образование катаракты и субконъюнктивальные или интравитреальные кровоизлияния соответственно).

Более редкими но серьезными побочными реакциями были: эндофтальмит, некротический ретинит, отслоение роговицы и слезотечение из роговицы.

Кроме головной боли и мигрени, не было идентифицировано никаких системных побочных реакций при применении препарата Озурдекс®.

Перечень побочных реакций приведен в таблице 6.

Побочные реакции, которые считаются связанными с применением имплантата Озурдекс® на основании результатов клинических исследований фазы III (диабетический макулярный отек, окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки и увеит) и спонтанных отчетов, перечислены в таблице 6 в соответствии с классификацией систем органов MedDRA.

Частота побочных реакций определена следующим образом:

очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000). В пределах групп по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их клинической значимости.

Таблиця6. Побочные реакции

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
Нечасто	Мигрень
Со стороны органов зрения	Очень часто	Повышение внутриглазного давления, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние*
Часто	Офтальмогіпертензія, субкапсулярная катаракта, кровоизлияние в склисте тело** снижение остроты зрения* ухудшение зрения, отслойка стекловидного тела, «плавающие» помутніннясклистого тела помутнение стекловидного тела, блефарит, боль в глазу, фотопсия, конъюнктивальный отек, конъюнктивальная гиперемия*
Нечасто	Некротический ретинит, эндофтальмит, глаукома, отслойка сетчатки разрыв сетчатки, гипотония глаза, воспаление передней камеры глаза, клеточная опалесценция передней камеры глаза, аномальное ощущение в глазу, зуд век, гиперемия склеральна
Общие расстройства и расстройства в месте применения	Нечасто	Дислокация средства* (миграция имплантата) с отеком роговицы или без такового (см. раздел "особые меры безопасности"), осложнение введения средства, приводящее к повреждению ткани глаза * (неправильное размещение имплантата)

* Считается, что эти побочные реакции касаются процедуры интравитреальной инъекции (частота этих побочных реакций пропорциональна количеству введенного препарата).

** Во время проведения в реальных условиях 24-месячного наблюдательного исследования лечения макулярного отека после окклюзии вены сетчатки и неинфекционного увеита заднего сегмента глаза эти побочные реакции регистрировались чаще у пациентов, которые получали > 2 инъекций, по сравнению с пациентами, которые получали ≤2 инъекций; образование катаракты (24, 7% против 17, 7%), развитие катаракты (32, 0% против 13, 1%), кровоизлияние в склисте тело (6, 0% против 2, 0%) и повышение ВГД (24, 0% против 16, 6%).

Диабетический макулярный отек

Клиническая безопасность применения имплантата Озурдекс® пациентам с диабетическим макулярным отеком оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III. Всего в двух исследованиях приняли участие 347 пациентов, которые были отобраны в группу применения имплантата Озурдекс® и 350 пациентов, которым вводили плацебо.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях среди пациентов, которым вводили Озурдекс®, были катаракта и повышенный ВГД (см. ниже).

В течение трехлетнего клинического исследования диабетического макулярного отека на начальном уровне у 87% пациентов с афакией, которым вводили имплантат Озурдекс® наблюдался некоторый степень помутнения хрусталика/ранняя стадия катаракты. Частота возникновения таких симптомов в течение трехлетнего исследования среди всех обследованных пациентов с различными типами катаракты (кортикальная катаракта, диабетическая катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, лентикулярна катаракта, обычная катаракта) составляла 68 % пациентов с афакией, которым вводили Озурдекс®. 59% пациентов с афакией, которым вводили имплантат, нуждались в хирургическом удалении катаракты на время последнего визита 3-летнего исследования, а в большинстве случаев такая операция проводилась на 2-й и 3-й год исследования.

На исходном уровне средние показатели ВГД исследуемого глаза были одинаковыми в обеих исследуемых группах (15, 3 мм рт. ст.). Среднее повышение ВГД от исходного уровня не превышало 3, 2 мм рт. ст. во время всех визитов в группе препарата Озурдекс® с максимальным показателем ВГД, который наблюдался через 1, 5 месяца после инъекции, а снижение ВГД до исходного уровня фиксировалось на 6-й месяц после каждой инъекции. Частота и амплитуда роста ВГД после применения имплантата Озурдекс® не увеличивались при повторном введении.

У 28% пациентов, которым вводили Озурдекс®, наблюдался рост ВГД на ≥ 10 мм рт. ст. от исходного уровня во время одного или более визитов в течение исследования. На исходном уровне исследования 3% пациентов нуждались в применении медикаментозных средств для снижения ВГД. В целом 42% пациентов нуждались в применении медикаментозных средств для снижения ВГД в исследуемом глазу на некоторых этапах 3-летнего исследования, а большинство этих пациентов нуждалось более одного дополнительного препарата. Максимальное количество препаратов для снижения ВГД (33%) применялось в течение первых 12 месяцев, и это количество оставалось на таком же уровне в дальнейшем.

Всего 4 пациента (1%), которым вводили Озурдекс® нуждались в проведении хирургических процедур для снижения ВГД в исследуемом глазе. Один пациент, которому вводили Озурдекс®, нуждался в хирургическом вмешательстве (трабекулэктомии) для снижения ВГД, вызванного применением стероидов; одному пациенту сделали трабекулэктомию из-за блокирования фибринами оттока водянистой влаги в передней камере глаза, что приводило к росту ВГД; одному пациенту сделали иридэктомию через закрытоугольную глаукому, а другому пациенту была проведена иридэктомия через хирургическое вмешательство по поводу катаракты. Ни один пациент не нуждался в удалении имплантата путем витрэктомии для снижения ВГД.

Окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки

Клиническую безопасность имплантата Озурдекс®оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы с участием больных с макулярным отеком, который возник вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или ветви вены сетчатки. В целом для двух исследований фазы III были рандомизированы 427 пациентов, получавших Озурдекс® и 426 пациентов, которым применили плацебо. В общей сложности 401 пациент (94%) из группы препарата Озурдекс® завершил начальный период лечения (включительно до 180-го дня).

В целом 47, 3 % пациентов имели по меньшей мере одну побочную реакцию.

Самые распространенные побочные реакции, о которых сообщали пациенты после применения имплантата Озурдекс®– повышенное внутриглазное давление (24 %) и конъюнктивальный кровоизлияние (14, 7 %).

Характер побочных реакций у пациентов с окклюзией ветви вены сетчатки был подобен тому, который наблюдался среди пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки, хотя в целом количество побочных реакций в подгруппе пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки была выше.

Повышенное внутриглазное давление (ВГД) при применении имплантата Озурдекс® был максимальным на 60-й день и вернулся к исходным показателям на 180-й день. Повышение внутриглазного давления либо не требовало терапевтического вмешательства, либо лечилось временным применением медицинских препаратов, уменьшающих ВОТ. В течение начального периода лечения 0, 7 % (3/421) пациентов, получавших препарат Озурдекс®, нуждались в лазерной терапии или хирургическом вмешательстве для уменьшения повышенного ВГД по сравнению с 0, 2% в группе плацебо (1/423).

Характер побочных реакций после второй инъекции (341 пациент) Озурдекса® был подобен характеру после первой инъекции. У 54% пациентов наблюдалась по меньшей мере одна побочная реакция. Частота случаев повышенного ВГД (24, 9 %) была подобна той, которая наблюдалась после первой инъекции, и вернулась к исходному уровню на 180-й день. Общая частота случаев катаракты была выше через 1 год по сравнению с показателями первых 6 месяцев.

Увеит

Клиническая безопасность применения имплантата Озурдекс® пациентам с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита оценивалась в единичном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании.

Всего 77 пациентов были рандомизированы в группу введения препарата Озурдекс® и 76-ю группу плацебо. 73 пациента (95%), из рандомизированных в группу введения имплантата Озурдекс® завершили 26-недельное исследование.

Самые распространенные побочные реакции после применения имплантата Озурдекс® во время клинических испытаний – конъюнктивальный кровоизлияние (30, 3 %), повышенное внутриглазное давление (25 %) и катаракта (11, 8 %).

Отчеты о подозрительных побочных реакциях

Отчеты о подозрительных побочных реакциях очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса риск / польза препарата. Специалистов просят сообщать о любой подозрительной побочной реакции.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Случаи несовместимости неизвестны.

Упаковка.

1 упаковка содержит:

1 стерильный имплантат в форме стержня, содержащий 700 мкг дексаметазона, расположен в игле (нержавеющая сталь) аппликатора.

Аппликатор состоит из стержня с иглой (нержавеющая сталь), где расположен имплантат с помощью втулки (силикон). Стержень контролируется предохранителем, находящимся на аппликаторе. Игла защищена колпачком, а предохранитель – упором.

Аппликатор, содержащий имплантат, вместе с пакетом-поглотителем влаги, запечатанные в пакет из фольги. Пакет из фольги упакован в картонную коробку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аллерган Фармасьютикалз Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, Ирландия.

Заявитель.

Аллерган Фармасьютикалз Ирландия.

Местонахождение заявителя.

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, Ирландия.